PLoS ONE: XRCC3 Thr241Met er forbundet med svar på platinbaseret kemoterapi, men ikke overlevelse i Advanced Ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Baggrund

En masse studier har undersøgt sammenhængen mellem røntgen reparation cross-komplementerende gruppe 3 (XRCC3) Thr241Met polymorfi og kliniske resultater i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), mens konklusionen er stadig modstridende.

Materialer og metoder

Vi har udført denne meta-analyse for at evaluere den prædiktive værdi af XRCC3 Thr241Met polymorfi på respons og samlet overlevelse af patienter med NSCLC. Puljede odds ratio (OR) og hazard ratio (timer) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at estimere foreningen styrke.

Resultater

I alt 14 støtteberettigede undersøgelser med 2828 patienter blev identificeret i henhold til vores inklusionskriterier. Meta-Analyseresultaterne viste, at bærere af variant 241Met allel væsentligt var forbundet med god respons, sammenlignet med dem, der huser den vilde 241Thr allelen (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% CI: 1,116-1,892, P

heterogenitet = 0,968 og ThrMet + MetMet vs ThrThr, OR = 1,476, 95% CI: 1,087-2,004, P

heterogenitet = 0,696). Denne signifikant association blev observeret i kaukasisk population, men ikke i asiatiske befolkning. På den anden side, var der ingen signifikant sammenhæng af XRCC3 Thr241Met polymorfi med overlevelse (ThrMet + MetMet vs ThrThr, HR = 1,082, 95% CI: 0,929-1,261, P

heterogenitet = 0,564), og der var ingen forskel mellem asiatiske og kaukasiske befolkning.

konklusioner

Disse fund tyder på en prædiktiv rolle XRCC3 Thr241Met polymorfi på respons på platinbaseret kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC. Derudover vi først rapportere, at XRCC3 Thr241Met polymorfi er associeret med respons på platinbaseret kemoterapi og fremhæver den prognostiske værdi af XRCC3 Thr241Met polymorfi

Henvisning:. Qiu M, Xu L, Yang X, Ding X, hu J, Jiang F, et al. (2013) XRCC3 Thr241Met er forbundet med svar på platinbaseret kemoterapi, men ikke overlevelse i Advanced Ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 8 (10): e77005. doi: 10,1371 /journal.pone.0077005

Redaktør: Raffaele A. Calogero, University of Torino, Italien

Modtaget: Juni 30, 2013; Accepteret: August 26, 2013; Udgivet: 8 oktober 2013

Copyright: © 2013 Qiu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81201830), Natural Science Key Research Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2011036) og Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 80% af de primære lungekræft, hvoraf de fleste blev diagnosticeret i fremskredent stadium [1]. Kemoterapi er den vigtigste behandling af valg for avanceret NSCLC [2], [3]. Blandt de forskellige cytotoksiske lægemidler, platin er det mest flittigt brugt kemoterapeutiske middel i lungekræft behandling og platinbaseret dublet kemoterapi er blevet anbefalet af masser af kliniske retningslinjer. Trods forbedringen foretaget kemoterapi i de sidste 2 årtier, den aktuelle svarprocent på platinbaseret regime er omkring 19% hos patienter med fremskreden NSCLC og median overlevelse er kun 7-9 måneder. Hertil kommer, at svar på platinbaseret kemoterapi varierer meget mellem individer [4], [5].

En masse kliniske undersøgelser har antydet, at genetiske faktorer kan påvirke behandlingen effekten af ​​lungekræft og er korreleret med prognose af patienterne [6] – [8]. Blandt disse genetiske faktorer, enkeltdoser-polymorfier (SNP’er) i DNA-reparationsvej blevet hovedsagelig undersøgt. X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 3 (XRCC3) protein, et medlem af den dobbelt-strenget pause (DSB) reparationsvej, spiller en direkte rolle i homolog rekombination, der er vigtig for integriteten af ​​kromosom og reparation af beskadiget DNA. Det er blevet foreslået, at den funktionelle SNP i codon 241 (Thr til Met, rs861539 C T) af XRCC3 er forbundet med risiko for lungekræft [9], [10] og overlevelse af NSCLC [11], [12]. For eksempel i en observationsstudie af 358 NSCLC-patienter, Chen X og kolleger [12] fandt, at bærere af variant 241Met allel blev korreleret med en længere overlevelse hos patienter behandlet med platin-gemcitabin regime. Mens de las Peñas R et al viste, at patienter med MetMet og ThrMet genotyper var forbundet med en længere overlevelse sammenlignet med dem husly ThrThr genotype [11]. Desuden andre undersøgelser fundet nogen sammenslutning af XRCC3 Thr241Met polymorfi med overlevelse [13] – [15]. Således er konklusionen modstridende og der er behov en systematisk gennemgang af offentliggjorte beviser.

Derfor blev nærværende meta-analyse for at vurdere den prædiktive værdi af XRCC3 Thr241 polymorfi ved at analysere forholdet mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og respons på platinbaseret kemoterapi og overlevelse af NSCLC.

Materialer og Metoder

Datakilder og søge strategi

Denne meta-analyse blev udført og rapporteret i overensstemmelse med PRISMA retningslinjer (Tjekliste S1. PRISMA Tjeklister) [16]. En omfattende søgning blev udført i online databaser af PubMed, EMBASE og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) for at identificere potentielt relevante studier. Den søgende strategi bestod af kombinationer af medicinske underpositioner og nøgleord som “lunge neoplasmer” eller “lungekræft” og “røntgen reparation cross-komplementerende gruppe 3” eller “XRCC3” og “polymorfier, enkelt nukleotid” eller “polymorfi” . Andre alternative stavemåder blev også overvejet. Den sidste søgning blev udført i maj 2013. Referencer lister over relaterede oversigtsartikler og originale undersøgelser blev manuelt søgt at identificere undersøgelser glip af databasen søgning.

Undersøgelse identifikation og integration kriterier

Records identificeret fra databaser blev primært screenet af titler og abstracts, og derefter fuldtekstartikler blev hentet til yderligere at vurdere berettigelse. Undersøgelser mødte følgende kriterier blev inkluderet: 1) NSCLC patienter; 2) at undersøge forholdet mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og respons på kemoterapi eller overlevelse; 3) for respons på kemoterapi, blev regime begrænset til platinbaseret kemoterapi; 4) for overlevelse, var der ingen begrænsning på behandlingsmetoder; 5) tilgængelige data for kvantitativ syntese, nemlig genotype fordelingsdata for respons eller hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for at overleve. Konference abstracts blev udelukket, og kun fuldtekst publicerede artikler blev inkluderet. Undersøgelser uden tilgængelige data blev udelukket. Alle søger optegnelser blev screenet ved to forfattere (Qiu og Yang), med uoverensstemmelser løst ved diskussion med anden forfatter (Yin).

Resultater definition

Reaktion på platinbaseret kemoterapi og samlet overlevelse var de primære resultater i denne metaanalyse. Reaktion på kemoterapi blev vurderet med RECIST (respons evalueringskriterier i solide tumorer) kriterier, nemlig, var “god respons” defineret som “komplet respons + partielt respons” og “ringe respons” var “stabil sygdom + progressiv sygdom”. Data for den samlede overlevelse (HR og 95% CIS) blev udvundet fra undersøgelser direkte ifølge undersøgelser egen definition.

Dataudtræk

Data af støtteberettigede undersøgelser blev udvundet af to forfattere (Qiu og Xu ) uafhængigt in duplo med et på forhånd udformet dataindsamling formular. De to forfattere nåede til enighed om hvert enkelt punkt. Følgende data blev indsamlet, navn på første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, behandling (kemoterapi), antal patienter, TNM stadier, alder, procentdel af mandlige, SNPs undersøgt, genotype fordelingsdata blandt respondenter og ikke-respondenter og HR og tilsvarende 95% CIs af OS. For OS, vi samlet HR og cis for hver sammenligning. Etnicitet nedkørsler var simpelthen kategoriseret som asiatisk eller kaukasisk. I tre undersøgelser [11], [12], [17], blev HR og 95% CIs ikke fremlagt men Kaplan-Meier kurver var til rådighed, således blev HRs og 95% CIs estimeret fra Kaplan-Meier kurver ved hjælp af metoden indført ved Tierney [18].

Statistisk analyse

Pooled odds ratio (OR) og tilsvarende 95% CIs blev beregnet til at estimere foreningen styrke XRCC3 Thr241Met polymorfier med respons på platinbaseret kemoterapi . De 95% CIs blev anvendt til statistisk signifikans test og en 95% CI uden en foreslået signifikant forskel. For svar, blev i alt 5 genetiske sammenligning modeller beregnet (A: allel sammenligning, Met vs. Thr; B: heterozygot sammenligning ThrMet vs. ThrThr; C: homozygot sammenligning MetMet vs. ThrThr; D: dominerende model, ThrMet + MetMet vs ThrThr; E: recessive model, MetMet vs. ThrThr + ThrMet, a, variant-alleler en, vilde allel, den 241Met blev betragtet som varianten allel). Genotypen fordelingen data direkte anvendt til at estimere de samlede yderste periferi og 95% kreditinstitutter. For OS, blev HRs og cis hentet fra hver undersøgelse beregnet til at estimere de samlede timer og 95% kreditinstitutter. Også de 95% initiativerne samlet, HRs blev brugt til statistisk test. Puljede HRs for homozygot sammenligning heterozygot sammenligning og dominerende model blev beregnet

Mellem undersøgelser heterogenitet blev målt ved chi-square baserede Q test, og p. 0,10 indikeret eksistensen af ​​betydelige heterogenitet [19]. Den faste effekter model og tilfældige effekter model blev brugt til at samle data fra støtteberettigede studier. Den faste effekter model blev anvendt i fravær af signifikant heterogenitet; ellers blev den tilfældige effekter anvendte model. Undergruppe-analyser efter etniske grupper. Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test blev udført for at opdage publikationsbias, og en p 0,05 blev betragtet som signifikant [20]

Alle statistiske analyser blev udført med STATA software (version 11.0, StataCorp, College Station. , Texas USA). Alle p-værdier er to-side

Resultater

Efter primær screening, blev 774 potentielt relevante fuldtekstartikler identificeret, hvoraf 14 studier mødte inklusionskriterierne [11] – [15]. [17], [21] – [28]. Udvælgelsen undersøgelse er vist i figur 1. Som følge heraf blev i alt 2828 patienter med NSCLC inkluderet i denne meta-analyse. De fleste af patienterne var på fremskredent stadium (IIIB-IV). De behandlingsmetoder indgår platinbaseret kemoterapi, kirurgi og strålebehandling + kemoterapi. Især i undersøgelsen rapporteret af Liao WY [23], en lille del af patienterne fik bevacizumab (13 af 62). Baseline karakteristika for støtteberettigede undersøgelser er vist i tabel 1.

XRCC3 Thr241Met polymorfi og respons til platinbaseret kemoterapi

Otte undersøgelser [12], [14], [17], [22] – [25], [28] af 1289 patienter var berettiget til analyse, herunder 5 asiatiske studier og 2 kaukasiske undersøgelser. Dublet regimer blev anvendt i de fleste undersøgelser. Cisplatin og carboplatin var de mest almindelige platin agenter. Som vist i tabel 2, sammenlignet med den 241Thr allel, blev XRCC3 241Met allel signifikant associeret med god respons på platinbaseret kemoterapi i den samlede analyse. Denne signifikant association blev observeret i allel sammenligning (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% CI: 1,116-1,892, p = 0,968 for heterogenitet, figur 2), homozygot sammenligning heterozygot sammenligning og dominerende model (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476, 95% CI: 1,087-2,004, p = 0,696 for heterogenitet). I undergruppe analyse af etnicitet, blev XRCC3 241Met allel signifikant korreleret med god respons i kaukasisk population (Met vs. Thr, OR = 1,421, 95% CI: 1,028-1,964, p = 0,868 for heterogenitet), men foreningen blev ikke observeret i asiatiske befolkning. Ingen beviser for offentliggørelse partiskhed blev fundet (p = 1 for Begg test og p = 0,934 for Egger test i dominerende model, hvor alle 8 studier blev inkluderet, figur S1).

OR = 1,453, 95% CI : 1,116-1,892, p = 0,968 for heterogenitet

XRCC3 Thr241Met polymorfi og samlet overlevelse

for samlet overlevelse, vi ikke begrænse behandlingsmetoder.. Således 10 undersøgelser [11] – [15], [17], [21], [23], [26], [27] med 2196 patienter var berettiget til at vurdere forholdet mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og overlevelse af NSCLC modtager kirurgi , platinbaseret kemoterapi og strålebehandling + chmotherapy. I samlet analyse, som vist i tabel 3, blev 3 sammenligning modeller udføres og ikke signifikant sammenhæng af Thr241Met polymorfi med overlevelse blev observeret i nogen af ​​de 3 sammenligninger (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, HR = 1,082, 95% CI: 0.929- 1,261, p = 0,564 for heterogenitet, figur 3; ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,220, 95% CI: 0,957-1,555, p = 0,056 for heterogenitet, figur S2). Men i heterozygote sammenligning når pooling af faste effekter model, den ThrMet genotypen var forbundet med signifikant dårlig overlevelse (ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,357, 95% CI: 1,211-1,521, figur S3). Stratificeret analyse af etnicitet viste ingen association hverken i asiatiske eller i kaukasisk population. Vi analyseret yderligere rolle XRCC3 Thr241Met polymorfi i forskellig behandling. Undergruppe analyse viste, at Thr241Met polymorfisme ikke var korreleret med overlevelsen i NSCLC-patienter, der fik kirurgi, kemoterapi eller radioterapi + kemoterapi. Ligeledes blev der ikke fundet bevis for offentliggørelse bias (p = 0,806 for Begg test og p = 0,722 for Egger test i dominerende model)

HR = 1,082, 95% CI:. 0,929-1,261, p = 0,564 for heterogenitet.

diskussion

i denne meta-analyse, vi fremlagt beviser, at i patienter med fremskreden NSCLC, kunne varianten XRCC3 241Met allel forudsige god respons på platin- kemoterapi, især i kaukasisk befolkning; mens der ikke var nogen signifikant sammenhæng med XRCC3 Thr241Met polymorfi med overlevelse. Derudover blev det rapporteret for første gang, at XRCC3 Thr241Met polymorfi er associeret med respons på platinbaseret kemoterapi.

Det er veldokumenteret, at nedsat DNA-reparation kapacitet forårsaget af funktionelle SNP’er DNA reparation gener er associeret med overlevelse af platinbaseret kemoterapi [6], [29], [30]. Det blev konstateret, at niveauet af cisplatin DNA addukter var højere hos patienter med længere overlevelse [31]. Molekylære epidemiologiske undersøgelser fandt også, at blandt NSCLC patienter behandlet med cisplatin kemoterapi, personer med nedsat DNA-reparation kapacitet havde en længere overlevelse [32]. Den XRCC3 gen er kritisk DSB-reparation og tidligere undersøgelser har vist, at XRCC3 Met241Met genotypen er forbundet med højere niveau af voluminøse DNA addukter uanset rygning status [33]. Således kan XRCC3 Thr241Met polymorfi være en potentiel biomarkør at forudsige kliniske resultater af NSCLC patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi og en masse kliniske undersøgelser er blevet udført for at vurdere den prædiktive værdi af XRCC3 Thr241Met polymorfi [11], [12], [23], [25].

sammenhængen mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og respons på platinbaseret kemoterapi er blevet grundigt undersøgt [13], [17], [18], men ikke signifikant sammenhæng er blevet rapporteret til dato. vores meta-analyseresultater foreslog dog, at bærere af variant 241Met allel væsentligt var forbundet med god respons sammenlignet med dem, der huser den vilde 241Thr allelen (Met vs. Thr, OR = 1,453, 95% CI: 1,116-1,892 og ThrMet + MetMet vs ThrThr, OR = 1,476, 95% CI: 1,087-2,004). Grunden ikke signifikant sammenhæng blev fundet i tidligere undersøgelser kan ligge i, at prøvens størrelse i disse undersøgelser var lille og kunne ikke give nok statistisk styrke. Betragtninger, kan vores metaanalyse tilbyde nok statistisk styrke ved at inkludere 1289 deltagere og udnytte faste effekter model [34] (fordi ingen signifikant heterogenitet blev observeret). Derudover puljede yderste periferi var stadig signifikant, når estimeres ved tilfældig-effekter model (Met vs. Thr, OR = 1,454, 95% CI: 1,117-1,893 og ThrMet + MetMet vs ThrThr, OR = 1,468, 95% CI: 1.074- 2.006), hvilket tyder på stabiliteten af ​​vores resultater. Derudover undergruppe analyse viste, at foreningen var betydelige i kaukasisk population, men ikke i asiatiske befolkning, der foreslog de etniske forskelle. Imidlertid blev den betydelige sammenslutning baseret på et lille antal undersøgelser og kan let blive påvirket af bias og andre faktorer, såsom kemoterapi, alder og køn. Yderligere undersøgelser er berettiget til at validere dette fund.

For samlet overlevelse, vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og overlevelse af NSCLC patienter i den samlede analyse (ThrMet + MetMet vs ThrThr, OR = 1,074, 95% CI: 0,904-1,277). I undergrupperne af platinbaseret kemoterapi og strålebehandling + kemoterapi, var der ingen signifikant sammenhæng enten. Især i den heterozygote sammenligning, observerede vi en signifikant sammenslutning af ThrMet genotype med dårlig overlevelse med tilfældige effekter model, men ikke med faste effekter model. Det er blevet påvist, at sammenlignet med tilfældige effekter model, faste effekter model øger statistisk magt metaanalyser [34]. Derfor vi formode, at det kan valideres i fremtiden efter flere undersøgelser er offentliggjort.

Udgivet beviser viste, at XRCC3 Thr241Met polymorfi kan forudsige overlevelse NSCLC patienter i kemoterapi-afhængig måde [11], [ ,,,0],12]. I et observationsstudie af 135 NSCLC-patienter behandlet med cisplatin + gemcitabin, de las Peñas og kolleger [11] fundet patienter med MetMet genotypen (16 måneder) var forbundet med signifikant længere overlevelse sammenlignet dem med ThrMet (10 måneder) eller ThrThr (14 måneder) genotype. Denne forening blev bekræftet af Chen X et al [12]. Derudover fandt Chen X, der i sub-population af NSCLC patienter, der modtager ikke-gemcitabin regimer, overlevelsen hos patienter med genotype XRCC3 ThrThr var signifikant længere end dem med ThrMet eller MetMet. Ovennævnte beviser indikerede, XRCC3 Thr241Met polymorfisme kan spille en rolle i farmakologi gemcitabin. Begrænset af antallet af undersøgelser, stratificeret analyse af kemoterapi regimenter var umuligt.

På trods af bestræbelserne på at udføre en omfattende metaanalyse, begrænsninger af vores metaanalyse bør bemærkes. Til analyse af den samlede overlevelse, vi omfattede patienter med kirurgi eller strålebehandling i tillæg til platinbaseret kemoterapi, som kan indføre heterogenitet blandt undersøgelser. Som vist i tabel 3, heterogenitet var acceptabel i de fleste sammenligninger og betydelig heterogenitet blev kun fundet i homozygot sammenligning. For det andet, begrænset af antallet af støtteberettigede undersøgelser, og ingen adgang til individuelle data, vi ikke udføre stratificeret analyse af kemoterapi. For det tredje, sikkerhed er et stort problem af forvaltningen af ​​platinbaseret kemoterapi; Men vi ikke vurdere den prædiktive værdi af XRCC3 Thr241Met polymorfi på toksicitet profiler. Desuden har få studier undersøgt sammenhængen mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og toksicitet, og der er behov for yderligere undersøgelser.

Til resumé, resultater fra vores meta-analyse viser, at XRCC3 Thr241Met polymorfi kan forudsige god respons på platin- kemoterapi hos patienter med fremskreden NSCLC, især i kaukasisk befolkning; mens der ikke er nogen signifikant sammenhæng med XRCC3 Thr241Met polymorfi med overlevelse NSCLC. Velkonstruerede studier med stor stikprøvestørrelse er berettiget til at validere vores resultater og evaluere den prædiktive værdi af XRCC3 Thr241Met polymorfi på toksicitet.

Støtte Information

Figur S1.

Tragt plot af sammenligningen af ​​ThrMet + MetMet vs. ThrThr for respons på platinbaseret kemoterapi. Den hver cirkel repræsenterer en inkluderet undersøgelse og dens vægt. p = 1 for Begg test og p = 0,934 for Egger test

doi:. 10,1371 /journal.pone.0077005.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plot af sammenligningen af ​​ThrMet vs. ThrThr for samlet overlevelse estimeret ved tilfældige effekter model. HR = 1,220, 95% CI:. 0,957-1,555, p = 0,056 for heterogenitet

doi: 10,1371 /journal.pone.0077005.s002

(TIF)

Figur S3.

Forest plot af sammenligningen af ​​ThrMet vs. ThrThr for samlet overlevelse estimeret ved faste effekter model. HR = 1,357, 95% CI:. 1,211-1,521, p = 0,056 for heterogenitet

doi: 10,1371 /journal.pone.0077005.s003

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjeklister

doi:. 10,1371 /journal.pone.0077005.s004

(DOC)