PLoS ONE: Modeling Natural History og påvisning af lungekræft Baseret på Smoking Behavior

Abstrakt

I denne undersøgelse har vi udviklet en metode til modellering af progression og påvisning af lungekræft baseret på rygevaner på en individniveau. Modellen tillader opnåelse karakteristika lungekræft i en population på tidspunktet for diagnosen. Lungekræft data fra Surveillance, Epidemiologi og endelige resultater (SEER) database indsamlet mellem 2004 og 2008 blev brugt til at passe til lungekræft progression og afsløring model. Den fitningsmetode kombineret med en rygning baseret carcinogenese model blev brugt til at forudsige fordelingen af ​​alder, køn, tumorstørrelse, sygdom scenen og rygning status på diagnose og resultaterne blev valideret mod uafhængige data fra SEER database indsamlet fra 1988 til 1999. model præcist forudsagde kønsfordelingen og median alder af LC patienter til diagnosticering, og rimeligt forudsagde fælles tumorstørrelse og sygdom fase fordeling

Henvisning:. Chen X, Foy M, Kimmel M, Gorlova OY (2014) Modeling Natural History og påvisning af lungekræft Baseret på rygeadfærd. PLoS ONE 9 (4): e93430. doi: 10,1371 /journal.pone.0093430

Redaktør: Dominik Wodarz, University of California Irvine, USA

Modtaget: 12. december, 2013; Accepteret: 4 mar 2014; Udgivet: April 4, 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af følgende tilskud: CISNET 5 U01 CA097431 til MK og OG, FAMRI Unge Kliniske Forsker Award og Prevent Cancer Foundation tilskud til OG, National Institutes of Health (NIH) giver R01 CA149462 til OYG, R03CA1338885 og R03128025 til IG, CA55769 til MRS, National Natural Science Foundation of China No. 81.201.166 til XC , forskningsfonden for ph.d.-programmet i Undervisningsministeriets Kina No. 20120101120165 til XC, Zhejiang Key Videnskab og Teknologi Innovation Team 2011R50018 til XC, og CA016672 til MD Anderson. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en af ​​de mest dødelige sygdomme i hele verden, hovedsagelig fordi de fleste patienter til stede med fremskreden-stadie sygdom på diagnosetidspunktet [1], [2]. De fleste patienter har klinisk stadie III eller IV sygdom, når de først varsel symptomer og søge lægehjælp, hvilket resulterer i en dårlig prognose. Alder, køn, rygning status, tumorstørrelse, og sygdom scenen på diagnosetidspunktet er stærkt relateret til prognosen for patienter med lungecancer [3], [4], [5]. I denne artikel, vi bruger matematiske metoder til at udrede de tumorigenese og afsløring processer. Målet med denne model er at spore tidslinjen af ​​en person fra hans /hendes fødsel til tidspunktet for lungekræft initiering, progression, afsløring og død. Således har vi kombineret modeller af carcinogenese (kræft udvikling indtil det første malign celle), tumor progression (vækst og metastase), og påvisning, at konstruere en ramme for modellering lungekræft på et individuelt niveau. Ved anvendelse af denne ramme, kan vi udlede karakteristika, som ikke kan observeres i klinisk praksis, herunder patientens alder, når den primære tumor og nodal og fjerne metastaser dannes. Vi var også i stand til at vurdere karakteristika, der kun delvist kan observeres, såsom tumor vækst, og nøje rekonstruere karakteristika, der kan observeres klinisk, især, tumorstørrelse og sygdomsstadie på tidspunktet for diagnosen. Denne procedure kan være nyttigt for bedre forståelse af dannelsen af ​​den nuværende lungekræft patientpopulation og karakterisering af de fremtidige tendenser lungekræft med ændringer i rygeadfærd og påvisningsmetoder.

Materialer og metoder

1 . Lungekræftpatienter identificeret i Surveillance, Epidemiologi og endelige resultater (SEER) database

Alder, køn, sygdom fase, og tumorstørrelse for lungekræft patienter, der blev diagnosticeret mellem 1973 og 2008 er tilgængelige i SEER database [ ,,,0],6]. For patienter diagnosticeret 1988-1999, brugte vi oplysninger om tumor størrelse, med iscenesættelse bestemmes i overensstemmelse med SEER omfang sygdom koder, som kategorisere tumorer lokaliseret, regionalt og fjern. For patienter diagnosticeret 2004-2008 blev iscenesættelse system udviklet af amerikanske Blandede kræft anvendes til at opnå tumorstørrelse og tumor node metastase (TNM) sygdom fase oplysninger. Tumor størrelse blev målt som den maksimale diameter, og vi beregnede volumen ifølge en antagelse om, at en tumor vokser som en kugle. Vi re-kategoriseret tumorer i grupper fra 0 til 20 cm (med intervaller på 1 cm) i henhold til deres maksimale diameter.

2. Carcinogenese modellering

For carcinogenese model, vi brugte to-trins klonal ekspansion (TSCE) udviklet af Moolgavkar og Venzon [7] for at beregne patientens alder ved tumor initiering. Denne model fører til en eksplicit formel for fordelingen af ​​den samlede varighed,

T

, af de to første etaper i carcinogenese proces (overgangene fra normal til initieret celle og iværksat til malign celle), der omfatter de tid fra fødslen af ​​en person til indtræden af ​​malignitet [8]. En rygning-baserede modifikation af TSCE modellen vedrørende rygning intensitet målt i pakker om dagen (PPD) til parametrene i TSCE model gennem respons funktioner (med parametrene

ν

0,

α

0,

γ

0,

en

1 og

en

2, som anført i File S1 ) blev valgt. Rygning varighed blev inkorporeret til at producere en mere specifik Survival funktion af den alder, tumor initiering til individuel aldrig, nuværende og tidligere rygere. [9], [10], [11].

rygevaner generator (SHG version 5.2.1) [12] fra Cancer Intervention og Surveillance Modeling Network (CISNET), som producerede rygning varighed og intensitet data for enkeltpersoner, blev inkorporeret i rygning-baserede TSCE model ved hjælp af parametrene i tabel S1. Parametre for mænd og kvinder blev estimeret ved hjælp af data fra Cancer Prevention Study I (CPS-I) og fra Nurses ‘Health Study (NHS), hhv. SHG blev også anvendt til at generere en alder af dødsfald som følge af andre end lungekræft årsager.

3. Tumorvækst og metastase modellering

For tumorvækst og metastase-modeller, antog vi, at faren for tumorprogression er baseret på aktiviteten af ​​tumorcellerne, og tumorceller løsnes fra den primære tumor og overførsel til en anden del af kroppen, hvilket fører til metastaser [13]

3.1. Forudsætninger

De følgende antagelser blev foretaget i modellering tumorvækst og metastase:.

Den primære tumor vokser fra en enkelt celle, med en formodet volumen på 1 × 10

-9 cm

3 [14]. Vækstraten λ, som er relateret til tumoren fordoblingstid ved udtrykket, bestemmes på tidspunktet for tumor initiering og antages at være den samme over tid.

Vækstraten følger en gamma fordeling, med forme og skala parametre θ og K.

Alle metastaser er afledt af den primære tumor, hvilket betyder celler løsnes fra den primære tumor til den kurs ξ og overføres og opbevares i hastighed μ ved en ny metastase site [ ,,,0],13]. Vi mener ikke, sekundær metastase fra eksisterende metastaser.

Aktiviteten af ​​tumor celle er relateret til hvor hurtigt svulsten vokser og hvor let cellerne løsnes. Konkret hurtigere den primære tumor vokser, jo lettere er det for cellerne at frigøre. Vi definerer tumorcellen aktivitets- α, hvortil vækstraten λ er proportional, λ = ε1 × α (hvor ε1 er en konstant). Cellen-detachement sats, β, er også proportional med a, β = ε2 × α (hvor ε2 er en anden konstant). Således, hvor er en parameter, der repræsenterer forholdet mellem β og λ. Hvis tumor med volumen S vokser eksponentielt, det samlede antal løsrevne celler før tid

τ

0 er; vi antager, hvis fortolkning er, at cellerne altid løsnes fra den primære tumor, men ikke alle tumorceller vil løsne sig.

De løsrevne celler vil blive overført, og deponeret i nye lokaliteter. Den samlede sats for overførsel og deposition er μ. μ kunne være en konstant parameter eller en funktionel parameter bestemmes af en biologisk proces, såsom hastigheden for syntese af proteiner, der hjælper overføre tumorcellerne over blod karvæggen [13].

Metastaser er defineret som enten nodal eller fjernt. Vi antager en anden sats μ (μ

n og μ

m) for hver type metastase, μ

n for nodal og μ

m for fjernmetastaser. Vi antager også, at løsrevne celler kan flytte til lymfeknudeplaceringer mindst lige så let som til fjerne steder (u-

n≥μ

m).

fare funktion for metastaser (nodal eller fjernt) er relateret til antallet af tumorceller, som har løsnet sig fra den primære tumor og med succes er blevet overført og opbevares i nodal eller fjerntliggende steder. Antages eksponentiel vækst, faren funktioner for nodal og fjernmetastaser er, og hhv. De fordelingsfunktion (c.d.f.) er defineret nedenfor:

med halen funktioner (eller overlevelse funktioner),. Hvis vi antager ingen celler løsnes fra den primære tumor, og.

Mariæ μ

n≥μ

m betyder, at, hvor F

n (e) og F

m (e) tilsvarende fordelingsfunktion ovenfor definerede. Primære tumor størrelser på tidspunktet for indledningen til nodal og fjernmetastaser henholdsvis betegnes og.

Vi antager, at cellens aktivitet ændringer efter løsrivelse fra tumoren, overførsel og aflejring på den metastatiske stedet. Cell på nodal og fjerne metastatiske steder vokser tre (3X) eller fire (4λ) gange hurtigere end den primære tumor [13], [15], [16], tilsvarende.

Den primære tumor størrelse beregnes ved hjælp af tumorvækst model ved at give den voksende tid

t

, med en konstant vækstrate λ. Således har vi omskrive til og hvor og er funktionerne sandsynlighedsfordelinger (p.d.f.) af tid at nodal og fjernmetastaser skete i en gruppe af patienter med den samme tumor vækst λ. Så, hvor og er det p.d.f. tid, nodal og fjerne metastaser hos patienter med tumorvæksthastighed har en Gamma fordeling, og er den Gamma fordelingsfunktion med parametre og. Så, hvor er p.d.f. af tid for patienter, der kun havde nodal metastaser (uden fjernmetastaser) i hele perioden.

4. Kræft afsløring modellering

For at modellere kræft afsløring, indførte vi en konkurrerende proces med at opdage sygdommen gennem den primære tumor eller nodal eller fjernmetastaser, tilpasse rammen er udviklet af Kimmel og Flehinger. [17]

4.1. Forudsætninger

De følgende antagelser blev foretaget i detektering modellering kræft:.

påvisning af kræft er baseret på detektion anvendte metode. Faren ved detektering har en lineær sammenhæng med tumorstørrelse. Det afhænger også af grundene (fx symptomer eller resultaterne af en screeningstest), der fik patienten til at søge lægehjælp. For detaljer, se ligningerne (*) til, og videre.

påvisning af kræft betragtes som en konkurrerende proces til påvisning af primær tumor eller nodal eller fjernmetastaser. De specifikke, tilstand-afhængige hazard funktioner til påvisning gennem den primære tumor og nodal og fjerne metastaser er angivet som, og henholdsvis (*). Derefter c.d.f. af påvisning af primære tumorer og nodal og fjerne metastaser er angivet som D

p (s), D

n (e), og D

m (s), (**) med hale funktioner, ,, henholdsvis (for detaljer se ligningerne (**)).

Vi definerer også primær tumor størrelse afhængige hazard funktioner til detektering (uanset tilstanden af ​​afsløring, enten gennem den primære tumor, nodal metastaser, eller fjerne metastaser), z

00 (s), z

10 (s), z

01 (s), og z

11 (s), hvor z

00 (s) er faren funktionen til registrering, på størrelse s, en cancer med ingen påviselige metastaser; z

10 (s) er faren for at opdage, gennem hvilket som helst middel, en kræft med den primære tumor størrelse s og med påviselige nodal men ikke fjernmetastaser; ligeledes, z

01 (s) er faren funktionen til registrering, på størrelse s, en cancer med påviselige fjernt, men ikke nodal metastaser; og z

11 (s) er faren funktionen til registrering, på størrelse s, en cancer med påviselige nodal og fjernmetastaser. Forbundet med disse hazard funktioner er den c.d.f. Z

nm (r), før de når størrelse S, med haler, hvor n, m = 0,1.

De observerbare variabler i studiet af størrelse-afhængige metastaser er størrelserne S for den primære tumor ved detektering og indikatorerne N og M, hvor N, M = 1/0 hvis nodal eller fjernmetastaser er til stede /fraværende.

forholdet mellem antagelser (2) og (3) til påvisning model er vist i de følgende funktioner.

For at give de eksplicitte udtryk for, de detaljerede udtryk for og er påkrævet. Ifølge antagelser metastaser model, ved vi, at:

Hvor 0 S

0≤S, er størrelsen af ​​den primære tumor, der var ikke overholdes, og Δ betragtes som den antagelse, at. repræsenterede sandsynligheden for en primær tumor med (1) eller uden (0) nodal (N) eller fjernt (M) metastaser.

Den fælles tæthed /sandsynlighedsfunktioner af stokastisk variabel S, N og M er præsenteret nedenfor .

Hvor er sandsynlighedsfordelinger for detektion.

tumor størrelse afhængig sandsynlighed for, at nodal og fjernmetastaser er til stede på diagnose, og henholdsvis hvor

Stedfortræder med ,, og vi får:

5. Estimation

Metoder leveret af Kimmel og Flehinger [17] kan anvendes til at estimere, og ikke-parametrisk. Vi kan også vurdere ,,,, og parametrisk når parametriske tumor vækst og afsløring modeller bestemmes. Nedenfor giver vi et eksempel.

Hvis man antager, at en tumor vokser eksponentielt med en vækstrate λ, og modellen er beskrevet ovenfor metastaser, vi har

Hvis man antager, at faren ved tumor afsløring afhænger lineært af størrelsen af ​​tumoren, der angiver effektiviteten af ​​påvisning ved tumorstørrelsen α og fase-afhængige offset parametre som w

0, w

1 og w

2, opnår vi

Tilsvarende (**)

(**)

(**) er cdf af detektering ved størrelse eller eller af den primære tumor og nodal og fjerne metastaser. Den primære tumor størrelse, når de nodale og fjerne metastaser opstår benævnes,. Vi kan så omskrive, da

hvor er fordelt med c.d.f. Henholdsvis og.

5.1. Simulation-baserede estimering.

tumorvækst og metastase model indeholder ni parametre (ξ,,,, α, W

0, W

1, W

2). Den fælles Likelihoodfunktionen er vanskeligt at maksimere direkte. Men det tumor-vækst, metastase, og sporingsmodeller kan estimeres, separat, når flere datapunkter for tumorstørrelse og sygdomsstadie er tilgængelige. En anden metode er at udlede den mindste kvadraters funktion:, hvor er den simulerede fælles distribution af tumorstørrelse og scene og er den observerede fælles distribution, baseret på disse parametre, og anvende Nelder-Mead metoden [18], [19], [20] for at opnå de bedst egnede parametre i modellen. Vi brugte den anden tilgang, fordi vi ikke havde de mange målinger tumor størrelse for den enkelte at vurdere modellerne separat.

er den mindst firkantet funktion, hvor

i

er den fase status defineres som lokalt (

i

= 0, ingen nodal eller fjernmetastaser N0M0), nodal (

jeg

= 1, nodal metastaser, men ingen fjernmetastaser, N1M0), eller fjern (

i

= 2, M1),

j

er antallet af tumorstørrelse gruppe; er den simulerede procentdel af lungekræft med tumor i størrelse vifte af

j

gruppe og

jeg

etape blandt alle opdaget lungekræft; er den observerede procentdel af lungekræft med tumor i størrelsesområdet j gruppe og I Fase blandt alle detekterede lungekræft. Detaljeret simulation procedure var i File S1.

Vi skønnede de ni parametre (

ξ

,,,, η,

W

0,

W

1,

W

2) ved hjælp af TNM mellemstationer data i SEER database 2004-2008 til model montering. Da SHG bruger 2000 som en cut-off point for den vitale status observation blev de fælles fordelinger af tumorstørrelse og sygdom etape fra 1995 til 1999 valgt som output af simuleringen. Resultaterne blev valideret mod uafhængige data fra SEER database indsamlet fra 1988 til 1999. I disse år blev valgt som nærmest muligt at 2004-2008 perioder.

For at simulere LC befolkning, vi først brugt rygevaner generator ( SHG) til at generere den underliggende befolkning. Vi antog, at antallet af personer før år 1890 var nul og ved årets af 1890 var der 2877000 nyfødte (antallet af levendefødte i hvert år blev vist i figur S1). Vi forudsat fødselsåret (sige 1890) og køn (halvt og halvt) til SHG som input og gentog SHG for 287700 gange. Så fik vi disse personers grundlæggende oplysninger, herunder dødsår (konverteret fra en alder af død, A

d, der genereres af SHG) og deres rygevaner oplysninger. Vi anvendte derefter vores simulering strategi (beskrevet i File S1 på afsnit 2.1 simulation proces) for at få LC kandidater og de oplysninger, deres tumor progression. Til næste år (sige 1891), har vi tilføjet nyfødte til den underliggende befolkning og fjernede de personer, der var døde i det foregående år (sige 1890) fra befolkningen, når hun eller han var LCS eller “normale” personer. Således havde vi underliggende befolkning, som ville være nærmer den virkelige USA populationen (figur S2), og LC kandidat befolkning, der blev betragtet som en uforstyrret (eksisterende før detektion) LC befolkning. Antages det, at der ikke LC dødsfald indtruffet før afsløring, vil den årlige LC befolkning opnås ved at anvende påvisning model til den uforstyrrede LC befolkning.

Resultater

Figur 1 viser sandsynlighederne for nodal metastaser og fjernmetastaser ved den tid fra tumor debut. De estimerede parametre ξ,,,

k

i tabel 1, som giver skøn over modellens parametre, blev brugt til at tegne, og. Disse sandsynlighedsfordelinger viste, at sandsynligheden for nodal og fjernmetastaser begyndte at hurtig stigning til 2,5 år (ca. 900 dage) og 3 år (omkring 1100 dage) fra tidspunktet for tumor indtræden hhv. Den nåede det højeste på 6,4 år (ca. 2350 dage) og 6,8 år (omkring 2500 dage) fra tidspunktet for tumor debut.

= 8,05 × 10

-9, = 2,78 × 10

-9, K = 3,80 og = 1,15.

1. Model Montering

Figur 2 sammenligner kendetegn af befolkningen for årene 1995-1999, der genereres af den model til Seeren data (2004-2008). For tumorer mindre end 10 cm i diameter, er andelen af ​​N0M0-stadie sygdom (ingen nodal eller fjernmetastaser) gengiver nærmere seeren data (2004-2008). Andelene af NxM0- og M1-stadie sygdommen er ikke gengivet så præcist som andelene af N0M0-stadie sygdom, især når tumorer er større end 5 cm i diameter. For tumorer mindre end 1 cm, modellen forudsagde, at omkring 50% og 35% vil blive iscenesat som N0M0 og M1, henholdsvis, mens de faktiske procenter var 42% og 42%.

(a) scenen fordeling betinget tumorstørrelse og (b) tumor størrelsesfordeling; (C) Sammenligning af den prædiktive model 1988-1999 og SEER 1988-1999, hvor data er opsummeret som distributionsleddet betinget af tumorstørrelse.

2. Forudsigelse Klinisk Observerbare Kendetegn

monteret model blev også valideret ved at forudsige karakteristika lungekræft patientpopulation i USA mellem 1988 og 1999. Modellen forudsiger både kønsfordelingen blandt LC patienter og median alder, der er helt tæt de 1988-1999 SEER data (tabel 2).

Sammenligning af modellen forudsigelse og dataene blev en mindre andel af patienter diagnosticeret med lokaliseret sygdom, end det blev forudsagt (figur 2c). En af grundene kan være forskellige mellemstationer anvendte definitioner. De forudsagte tumor størrelsesfordelinger var tættere på 2004-2008 SEER end de 1988-1999 SEER data (Figur 3 (a-c)).

3. Forudsigelse Klinisk observerbare karakteristika

Tabel 3 opsummerer forudsagte men ikke direkte klinisk observerbare karakteristika ved de fundne tumorer. Den gennemsnitlige tid fra tumoren indtræden (når den første malign celle vises) til nodal og fjerne metastaser (når de er lige dannet og endnu ikke observeret) og diagnose er omkring 4,77, 5,05, og 6,27 år hhv. Den gennemsnitlige størrelse af de primære tumorer, når nodal og fjernmetastaser formular var 0,09 cm

3 og 0,24 cm

3. Den mediane alder på tidspunktet for tumor debut er 63 og den gennemsnitlige vækstrate svarer til tumor-volumen fordoblingstid på ca. 60 dage.

Tabel S2 viser fordelingen af ​​fordoblingstid af tumor størrelse og scene. I klinisk praksis en primær tumor med fjerne metastaser er mere sandsynligt at finde med en mindre størrelse end en primær med ingen eller kun nodal metastaser. Dette fører til en observation, at en primær tumor med fjerne metastaser vokser langsommere og forbliver mindre. Denne tabel viser også, at hurtigere voksende tumorer tendens til at blive detekteret ved større størrelser.

Diskussion

De parametre estimerede fra fælles distribution af tumor størrelse og fase i SEER database 2004-2008 ( tabel 1) blev anvendt til at generere en lungekræft patientpopulation fra 1988 til 1999 og valideret ved sammenligning af resultaterne til de data fra databasen SEER fra 1988 til 1999. modellen præcist forudsiger kønsfordelingen og den mediane alder af patienter med lungecancer og tilnærmer det fælles tumorstørrelse og sygdomsstadie distribution. Den nøjagtige forudsigelse af kønsfordelingen og alder ved diagnose for 1988-1999 er i høj grad på grund af nøjagtigheden af ​​rygning-baserede TSCE model og SHG. Fordi rygning adfærd har ændret sig betydeligt i de seneste årtier, produktionen er følsom over året på påvisning, hvorfor vi ikke er i stand til at rekonstruere køn og alder ved diagnose i seeren data 2004-2008 så præcist. Denne model overvurderer andelen af ​​patienter med tumorer større end 10 cm i diameter og undervurderer andelen af ​​patienter med tumorer mellem 4 og 9 cm. Disse uoverensstemmelser er mere oplagt for fordelingerne af den primære tumor størrelse på trin NxM0 og M1 end på N0M0. Grunden kan være, at detektionsintervallet er fastsat til 1 år i vores model, hvorimod patienter kan besøge en læge oftere, når symptomer. For tumorer mindre end 1 cm, modellen undervurderet andelen af ​​patienter med spredte metastaser.

Vi også anvendt fitningsmetode at forudsige sygdomskarakteristika, der er vanskelige eller umulige at observere i klinisk praksis. Ifølge estimater af k og θ i tabel 1, den gennemsnitlige tumor vækst, er ca. 4,4, hvilket svarer til et tumor-volumen fordoblingstid på ca. 55 til 65 dage under den eksponentielle tumorvækst model. Denne vækst er højere end hvad der er blevet rapporteret fra screening undersøgelser [21], [22], [23], og dermed er forskellen ikke helt uventet [24]. Desuden indføres en tidsafhængig eller størrelse-afhængig vækst til tumorvækst model kan forbedre pasform af modellen til data.

De farer til påvisning når nodal eller fjernmetastaser er til stede, er meget større end farerne for detektering, når kun den primære tumor er til stede (W

1, W

2 W

0), hvilket afspejler virkeligheden i afsløring sygdom i klinisk praksis. Den gennemsnitlige varighed fra tumor debut til påvisning var omkring 6 år i vores model, som er i overensstemmelse med andre sygdomme progression modeller [25]. Blandt de påviste tumorer, den gennemsnitlige primære tumorstørrelse på tidspunktet for metastase (nodal eller fjernt) var mindre end 1 cm i diameter, som er betydeligt mindre end den, der følger af andre forudsigelser stammer fra screening data [17], [26], [27], [28]. Antagelser om afsløring anvendt i modellerne førte til denne forskel. I vores model, er chancerne for at detektere lungecancer stigning efter nodal og fjerne metastaser forekommer, og den konkurrencemæssige påvisning model giver mulighed for påvisning af metastaseret tumor. Denne afsløring model kræver ikke nogen af ​​de to ekstreme antagelser, der anvendes i de tidligere undersøgelser [8], [9], [17]: (1) at sandsynligheden for at detektere cancer er uændret, når metastaser er til stede, eller (2) cancere detekteres øjeblikkeligt, når metastatisk spredning forekommer. For at reducere kompleksiteten af ​​sygdommen fase progression model, vi ikke overveje muligheden for en sekundær spredning af sygdommen fra nodal metastaser. Dette kan være årsagen til, at modellen ikke så præcist gengive andelen af ​​nodal og fjernmetastaser som det gjorde andelen af ​​lokaliserede tumorer for tumor er større end 5 cm.

Vores ramme kombinerer en carcinogenese model med en model af den naturlige historie af tumorvækst og progression, og en afsløring model, at forudsige træk ved en lungecancer patientpopulation. Denne modulære opbygning tillader afprøvning af forskellige påvisningsmetoder strategier. En begrænsning ved denne model er, at vi ikke var i stand til at konstruere den samlede sandsynlighed funktion for modellen i den analytiske form og estimering procedure Nelder-Mead anvendes til at optimere mindste kvadraters fit er tidskrævende. En anden begrænsning er, at disse rammer høj grad afhænger af rygning information genereret af SHG, som skal opdateres, før den kan bruges til præcist at forudsige egenskaberne for fremtidige lungecancer patientpopulationer. Vi har ikke foretaget simulering af histologi, hvilket er en anden begrænsning. Desuden har modellen ikke, at forskellen mellem de lungekræft risici i CPSI /NHS og SEER, mens den tidligere vurdering af parametre i carcinogenese model blev anvendt direkte. Vi kan ikke kalibrere carcinogenese model, da ingen rygning oplysninger blev indspillet i SEER.

Konklusion

Vi foreslog en model til forudsigelse af naturlige sygdomsprogression og påvisning af lungekræft, der bygger på følgende biologisk og klinisk rimelige antagelser: faren funktion for tumorprogression er baseret på aktiviteten af ​​tumorceller, og som løsnes fra den primære tumor og overførsel til en anden del af kroppen, hvilket fører til metastaser [13]. Således er metastaser proces relateret til størrelsen af ​​den primære tumor, og tumoren vækstrate (som er også relateret til aktiviteten af ​​tumorcellerne). Påvisning af lungecancer hos patienter forekommer som et resultat af konkurrerende detektion af den primære tumor eller nodal eller fjernt metastase. Vi anvendte en TSCE model kombineret med rygevaner generator til at reproducere befolkningen med begyndende tumorer ifølge den årlige levende fødsler nummer i USA (figur S1). Vi anvendte end vores modeller af tumoren naturlig progression og dens opdagelse at genskabe lungekræft patientpopulationen på tidspunktet for diagnosen. Lungekræft data fra SEER database indsamlet mellem 2004 og 2008 blev brugt til at passe til lungekræft progression og afsløring model. Den fitningsmetode kombineret med en carcinogenese model blev brugt til at rekonstruere fordelingen af ​​alder, køn, tumorstørrelse, og sygdom scenen på diagnose, og resultaterne viste, at modellen forudsiges nøjagtigt køn og median alder, og rimeligt forudsagde tumor størrelse og sygdom fase fordeling mod uafhængige data fra SEER database indsamlet fra 1988 til 1999. Denne model rammer giver en platform til at estimere resultatet af en strategi for sekundær forebyggelse af lungekræft, før det anvendes i klinikken.

Støtte Information

Figur S1.

Årlig levende fødsel nummer i USA anvendes i simuleringen. For år, hvor manglede antallet af levendefødte (mellem 1890 og 1908) brugte vi det gennemsnitlige antal levendefødte mellem 1909 og 1928 (2.877.000)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093430.s001

(TIF)

Figur S2. Sammenligning af USA befolkning mellem simulerede data og Census Bureau data

; den simulerede befolkning afviger fra virkeligheden befolkning efter år 1984, da SHG ikke kunne generere nye babyer efter 1984. Men vi forventer kun mindre, hvis nogen effekt af at på LC befolkning, som lungekræft er meget sjælden hos unge individer.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093430.s002

(TIF)

tabel S1. Salg parametre for respons funktioner, der anvendes i TSCE modellen [10]

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093430.s003

(DOCX)

tabel S2.

Fordobling tid etapevis og tumorstørrelse for den simulerede LC befolkning

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093430.s004

(DOCX)

File S1.

Støtte tekst

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093430.s005

(DOCX)

Tak

Vi takker Institut for videnskabelige publikationer på MD Anderson for redaktionelle assistance.