PLoS ONE: Forhøjet Ekspression af miR-210 forudsiger Dårlig Overlevelse af Kræftpatienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

miRNA er vigtige regulatorer af forskellige biologiske processer, herunder tumorigenese. MIR-210 er en potentiel prognostisk faktor for overlevelse i patienter med cancer ifølge tidligere kliniske undersøgelser. Vi gennemførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at opsummere betydningen af øget miR-210-ekspression i prognosen for angivne kræftformer.

Metodologi /vigtigste resultater

Den nuværende systematisk gennemgang og meta-analyse af 16 undersøgelser omfattede 1809 patienter med 7 forskellige typer af kræft fra 7 lande, og havde til formål at undersøge sammenhængen mellem miR-210 udtryk og overlevelsen af kræftpatienter. Over-ekspressionen af miR-210 kan forudsige dårlig samlet overlevelse (OS, HR = 1,33, 95% CI: 0,85-2,09,

= 0,210), men effekten var ikke signifikant. Mens den prædiktive effekt på sygdomsfri overlevelse (DFS, HR = 1,89, 95% CI: 1,30-2,74,

= 0,001), progressionsfri overlevelse (PFS, HR = 1,20, 95% CI: 1,05-1,38,

= 0,007) og tilbagefald overlevelse (RFS, HR = 4,42, 95% CI: 2,14-9,15,

= 0,000) for patienter med brystkræft, primære hoved og hals pladecellekræft (HNSCC), nyrekræft, bløddelssarkom, pædiatrisk osteosarkom, blærekræft eller glioblastom var sikker. Undergruppe analyse viste den begrænsede prædiktive effekt af over-udtrykte miR-210 om brystkræft OS (HR = 1,63, 95% CI: 0,47-5,67,

= 0,443), brystkræft DFS (HR = 2,03, 95% CI: 0,90-4,57,

= 0,088), sarkom OS (HR = 1,24, 95% CI: 0,20-7,89,

= 0,818) og nyrekræft OS (HR = 1,16, 95% CI: 0,27-4,94,

= 0,842)

konklusioner /betydning

Denne systematisk gennemgang og meta-analyse viser, at miR-210 har. en prædiktiv effekt på overlevelsen af patienter med undersøgte typer kræft, som indekseret af sygdomsfri overlevelse, progressionsfri overlevelse og tilbagefald overlevelse. Mens den prædiktive effekt på den samlede overlevelse, brystkræft samlet overlevelse, brystkræft sygdomsfri overlevelse, sarkom samlet overlevelse og nyrekræft samlet overlevelse var ikke statistisk signifikant

Henvisning:. Wang J, Zhao J, Shi M, Ding Y, Sun H, Yuan F, et al. (2014) Forhøjet ekspression af miR-210 forudsiger Dårlig Overlevelse af Kræftpatienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e89223. doi: 10,1371 /journal.pone.0089223

Redaktør: Irina V. Lebedeva, Columbia University, USA

Modtaget: 14 oktober, 2013; Accepteret: 17 Januar 2014; Publiceret: 20 feb 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Major Military Medical S T Projekt PLA for “tolvte femårsplan” (AWS11C004) og Key Program af “tolvte femårsplan” for Medicinsk Videnskab Udvikling af PLA (BWS11R02). Den bidragyder har ingen ordentlig hjemmeside til at offentliggøre. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er er en klasse af små ikke-kodende RNA’er ca. 21 nukleotider i længden, som regulerer omkring 30% af humane gener på post-transkription niveau og efterfølgende påvirker de biologiske processer i celler. De er blevet identificeret til at undertrykke oversættelserne og /eller fremme nedbrydning af deres mål mRNA’er ved specifikt at binde til den 3 ‘utranslaterede regioner af [1] mRNA’er. Masser af værker har bekræftet den betydelige rolle, miRNA i reguleringen af celledeling, differentiering, apoptose, stofskifte, udvikling og immunitet siden deres første opdagelse i 1993 [2].

I 2002 et forskningsprojekt afbildet en nedsat udtryk for miRNA-15a og miRNA-16-1 i B-celle kronisk lymfatisk leukæmi, som var det første bevis for en sammenhæng mellem miRNA og kræft [3]. Efter dette, forskellige grupper beskrev udtrykket profiler af miRNA i forskellige typer af kræft [4]. Nu er det bredt accepteret, at miRNA fungerer som kræft undertrykkere eller onkogener.

MIR-210 er et velkendt hypoxi-inducerbare miRNA, der er udtrykt i en lang række celler. Det er en nøglefaktor involverer i celleproliferation, mitokondriel respiration, DNA-reparation, vaskulær biologi og angiogenese [5]. Siden 2007 [6], [7], et væld af værker har vist prognosen effekt af miR-210 på forskellige kræftformer, såsom brystkræft [8], epitelial ovariecancer [9], diffust storcellet B-celle lymfom [10 ], lungekræft [11], pancreas adenocarcinomer [12], nyre kræft [13], og så videre. De fleste af de undersøgelser afslørede en forhøjet udtryk for miR-210 i cancer væv sammenlignet med normale væv, og som er relateret til en dårlig overlevelse udfald [8], [11], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [20], [21]. Men var der stadig rapporter, der viser de ubetydelige eller modsatte resultater [8], [9], [10], [14], [22], [23], [24]. Derfor er det væsentligt nødvendigt at foretage en systematisk gennemgang og meta-analyse til at opsummere de offentliggjorte globale resultater, og få en bedre forståelse for betydningen af miR-210-ekspression i prognosen for kræftpatienter.

I den aktuelle undersøgelse blev globale relaterede litteratur indsamlet til at foretage en systematisk gennemgang og meta-analyse, og risikoen for øget miR-210 udtryk for overlevelsen af kræftpatienter blev vurderet med succes.

Materialer og metoder

blev gennemført Denne metaanalyse helt efter retningslinjerne i Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) 2009 Tjekliste (https://www.prisma-statement.org/statement.htm) og meta-analyse af observationsstudier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) [25]. Checkliste PRISMA 2009 og MOOSE Tjekliste for vores undersøgelse er vist i supplerende materialer (Tjekliste S1 og Tjekliste S2)

Identifikation af støtteberettigede Studies

Vi systematisk og omhyggeligt søgte online Pubmed (http.: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) og Embase (https://www.embase.com/home) fra 1993 til december 4th, 2013 til at indsamle relaterede litteratur, der bruger “miR-210 og kræft”, “miR-210 og karcinom”, “miR-210 og tumor”, “miR-210 og neoplasme” som søgeord hhv. Vi sætter uden avanceret begrænsninger, når du søger begge databaser. Alle de søger resultater blev kontrolleret ved at gå gennem titler og abstracts. De gentagelser blev fjernet direkte. Records var støtteberettigede, hvis de opfyldte følgende kriterier: (i) de studerede patienter med enhver form for carcinoma; (Ii) de målte udtryk for miR-210 i kræftvæv eller serum; og (iii) de undersøgte forholdet mellem miR-210 ekspressionsniveauet og overlevelse resultat

Artikler blev udelukket efter følgende kriterier:. (i) anmeldelser, kommentarer, konference abstracts, bogstaver eller laboratorieundersøgelser, (ii ) med kun et udtryk for et sæt af andre end en adskilt én miRNA, (iii) manglende centrale oplysninger eller ikke kan estimere HR af de viste data.

i tilfælde af flere rapporter om samme forsøg, valgte vi den ene med flere oplysninger om meta-analyse. Henvisninger til de udvalgte rapporter blev også undersøgt for eventuelle støtteberettigede undersøgelser. Som på artikler uden væsentlige data, vi sendt anmodning til forfatterne via e-mail, og kun kvalificeret den ene med nok leverede data.

Oplysninger af de støtteberettigede rapporter, såsom titler, abstracts og fulde ordlyd var uafhængigt og omhyggeligt identificeret af tre korrekturlæsere (Wang, Shi og Ding). Zhao og Sun kontrolleret disse udtrukne artikler for anden gang. Disse korrekturlæsere (Wang, Shi, Ding, Zhao og Sun) diskuterede at løse eventuelle uoverensstemmelser eller høres med højtstående korrekturlæsere (Zou og renminbi).

kvalitetsvurdering

Alle de inkluderede studier blev evalueret i henhold til den kritiske gennemgang checkliste over den hollandske Cochrane Center foreslået af MOOSE [25]. De vigtigste punkter var som følgende: (i) tilstrækkelige oplysninger om studiepopulation, (ii) tilstrækkelige oplysninger af karcinom, (iii) klar beskrivelse af studiedesign, (iv) klar beskrivelse af resultatet vurdering, (v) nok beskrivelse af miR -210 måling, (vi) klar beskrivelse af cut-off af miR-210 og (vii) tilstrækkelig lang opfølgning. Vi udelukkede studierne uden at nævne alle disse syv punkter.

Data Extraction og Omstilling

Data blev udtrukket uafhængigt i standardiserede data-indsamling former. De udtrukne data indeholdt følgende oplysninger: (i) oplysninger publikation: første forfatters efternavn og udgivelsesår; (Ii) patienters karakteristika: prøve størrelse, sygdom, stadium af sygdommen, histologisk type og opfølgning; (Iii) MIR-210 måling og cut-off værdi; og (iv) HR af forhøjet miR-210 for samlet overlevelse (OS), gentagelse overlevelse (RFS), fremskridt overlevelse (PFS), sygdomsfri overlevelse (DFS), såvel som deres konfidensintervaller 95% ( CI) og

værdier. Hvis det er tilgængeligt, HRS med deres 95% CIs og

værdier blev indsamlet fra den oprindelige artikel eller de tilsvarende e-mails. Hvis ikke, vi beregnede HRs og deres 95% CIs ved hjælp af data fra observerede dødsfald /kræft tilbagefald, data fra prøver i hver gruppe eller de data, som forfatterne. Hvis der kun Kaplan-Meier kurver var til rådighed, udvundet vi data fra de grafiske overlevelse plots og anslået HRS. Alle beregninger er nævnt ovenfor var baseret på de metoder, som Parmar, MK et al [26] og Tierney, JF et al [27].

Statistisk analyse

Testen af heterogenitet af kombineret HRs blev udført under anvendelse Cochran Q test og Higgins I anden-statistik. En

værdi 0,05 og /eller jeg

2 50% blev anset for statistisk signifikant. En tilfældig effekt model (Der Simonian og Laird metoden) blev anvendt, hvis der blev observeret heterogenitet, mens en fast effekt model blev anvendt i fravær af mellem-studie heterogenitet (

≥0.05, jeg

2≤ 50%). De faktorer bidrog til heterogeniteter blev analyseret af undergruppe analyse, meta regression eller følsom analyse. Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af tragt plot med Egger partiskhed indikator test [28]. Alle analyser blev udført ved hjælp af ‘STATA: Dataanalyse og statistiske software “. V11

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Vi indsamlede 449 poster fra Pubmed og 1253 fra Embase i den primære søgning, og udelukkede 1283 dubletter fra de første 1702 poster. Efter screening af titler, abstracts, offentliggørelse typer og fulde tekst resten 419 poster blev 17 registreringer kvalificeret til denne undersøgelse. Derefter blev referencerne for disse kvalificerede poster manuelt kontrolleret og en yderligere rekord [29] blev fundet og inkluderet. To artikler viser kun den konklusion uden væsentlige data blev udelukket. Endelig fik vi 16 poster for systematisk gennemgang og meta-analyse [8], [14], [17], [19], [20], [22], [23], [24], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Fig. 1 viste flowdiagram af kandidat studie udvalg i vores undersøgelse.

Den vigtigste information af de 16 artikler blev opsummeret i tabel 1. Alle de 16 artikler var retrospektive i design. De indsamlede 1809 patienter var fra Det Forenede Kongerige, Tyskland, Australien, Grækenland, Japan, Kina og USA. Patienterne blev diagnosticeret med en række forskellige cancere, herunder brystcancer, primær hoved og hals pladecellecarcinom (HNSCC), nyrecancer, bløddelssarkom, pædiatrisk osteosarcom, blærecancer og glioblastoma. Af alle undersøgelserne blev 7 fokuseret på brystkræft (n = 955) [8], [17], [19], [29], [32], [33], [36], 3 om nyrekræft (n = 182) [22], [31], [35] og 2 på sarkom (n = 546) [23], [34]. Fjorten af de 16 undersøgelser vurderede MIR-210-ekspression ved kvantitativ PCR, et meget anvendt fremgangsmåde til miRNA kvantificering. Alle undersøgelser målt miR-210-ekspression i indsamlede tumorprøver undtagen én forskning i serum [33]. Selv de fleste forsker foretrukne middel /medier som cut-off-værdier, var der stadig poster ved hjælp tercentiles [19], [23], kvartil [8], [14], [33] eller maksimale normale væv udtryk værdi [31] i stedet. Opfølgningen tid varierede fra 20 måneder til 180 måneder, og nåede mere end 100 måneder i 11 undersøgelser. Alle HRs og deres 95% CIs i de indsamlede artikler blev vist i tabel 2. Vi opsummeret omhyggeligt alle de tilgængelige assay detaljer i tabel 3. For det første, bortset fra 2 undersøgelser, der er nævnt noget om deres interne referencer, 7 forsker anvendt en molekylær som deres interne referencer, 3 forsker brugt 2 og 4 research brugt 3. for det andet, 6 undersøgelser var mangel på information udtryk analysemetode, 7 research brugte ΔΔCt, en brugt Cp-værdi, en brugt Cq værdi, og en brugt ΔΔCq værdi. For det tredje udtrykkene for MIR-210 var helt forskellige fra hinanden. To undersøgelser har ikke leverer ekspressionsniveauerne af miR-210, en forskning kun opført

P Drømmeholdet værdi, 7 forsker brugte fold ændringer som ekspressionsniveauet af miR-210, og resten 6 undersøgelser viste miR- 210 udtryk niveau normaliseret til deres interne referencer. Med hensyn til vurdering af risikoen metoder, 2 undersøgelser brugte univariat regression, 10 undersøgelser brugte Kaplan-Meier kurver og resten 4 brugte Multiple Cox proportional harzard model. Vejviser

Meta-analyseresultater

for undersøgelser evaluerer OS af patienter, en samlet HR og dens 95% CI blev beregnet med en tilfældig model på grund af den høje heterogenitet mellem studier (

= 0,000, jeg

2 = 74,0%). Resultatet viste, at højere udtryk for miR-210 kan forudsige dårlig OS og den poolede HR var 1,33 (95% CI: 0,85-2,09) (. Figur 2a), dog har den virkning, ikke nå op på statistisk signifikans (

= 0,210). Da undersøgelserne test DFS var ikke af indlysende heterogenitet (

= 0,144, jeg

2 = 39,3%), brugte vi en fast model til at samle HRs, og den poolede HR 1,89 (95% CI :. 1,30-2,74) (fig 2b) viste, at overekspression af miR-210 signifikant forudsagt dårlig DFS (

= 0,001). For artikler, rapportering PFS (n = 3) og RFS (n = 2) som deres resultatet vurderinger, resultaterne af heterogenitet tests var

= 0,382, og jeg

2 = 0,0%, og

= 0,992, og jeg

2 = 0,0% hhv. Derfor blev en fast model, der anvendes til at beregne den poolede HR, og den poolede HR for PFS var 1,20 (95% CI: 1,05-1,38,

= 0,007) (figur 2b.) Og 4,42 for RFS ( 95% CI:.. 2,14-9,15,

= 0,000) (fig 2b), hvilket indikerer, at et højt niveau af mIR-210-ekspression var relateret til dårlig PFS, og endnu værre til RFS

(A) Samlet overlevelse test. De overlevelsesdata fra 14 poster blev samlet til at beregne den samlede overlevelse. Den tilfældige effekter analyse model viste den poolede HR for samlet overlevelse er 1,33 med 95% CI 0,85-2,09, og

værdi 0.210. (B) Overlevelsesdata blev præsenteret som sygdomsfri overlevelse, tilbagefald overlevelse og progressionsfri overlevelse. Rettelsen effekt analyse model blev brugt til at beregne de samlede timer, og resultaterne var HR = 1,89 (95% CI: 1,30-2,74,

= 0,001) for DFS, HR = 4,42 (95% CI: 2,14-9,15,

= 0,000) for RFS, og HR = 1,20 (95% CI:. 1,05-1,38,

= 0,007) for PFS

Vi foretog også undergruppe analyse i brystkræft, nyrekræft og sarkom. For det første HRs til OS (n = 5) og DFS (n = 4) i artikler, der involverer brystkræft blev samlet. Som en oplagt heterogenitet (

= 0,000, og jeg

2 = 82,3%) eksisterede i disse undersøgelser af OS, blev en tilfældig model, der anvendes til at samle HRs. Den kombinerede HR, 1,63 (95% CI: 0,47-5,67,

= 0,443) (. Fig S1) indikerede, at over-udtrykte miR-210 ikke præcist ville forudsige dårlig OS til patienter med brystkræft. Vi brugte en tilfældig model til at beregne den samlede HR for DFS, da der var heterogenitet (

= 0,061, og jeg

2 = 59,3%). Den samlede HR 2,03 (95% CI: 0,90-4,57,

= 0,088) (. Fig S2) viste miR-210 var en potentiel indikator for dårlig DFS i brystkræft. I de 3 artikler om nyrekræft bruger OS til at vurdere resultatet, heterogenitet var signifikant (

= 0,016, og jeg

2 = 76,0%) beregning, og den tilfældige model producerede den kombinerede HR som 1,16 ( 95% CI: 0,27-4,94,

= 0,842) fig. S1), hvilket indebærer sammenhængen mellem overudtrykt miR-210 og dårlig OS ikke var signifikant i nyrekræft. Høj heterogenitet (

= 0,005, og jeg

2 = 87,3%) blev bekræftet i 2 rapporter ved hjælp OS som sarkom resultat vurdering værdi, og den kombinerede HR nåede 1,24 (95% CI: 0,20-7,89,

= 0,818) (fig. S2) ved at beregne med en tilfældig model. Derfor kan over-udtrykte miR-210 ikke ligefrem forudsige dårligt resultat af sarkom patienter.

Heterogenitet Analyse Resultater

Indlysende heterogenitet af emner blev fundet i 5 af de 8 analysegrupper (OS til alt,

0,05, jeg

2 = 72,0%, OS for brystkræft,

= 0,000, og jeg

2 = 82,3%, OS til nyrekræft ,

= 0,016, og jeg

2 = 76,0%, DFS for brystkræft,

= 0,061, og jeg

2 = 59,3%, og OS til sarkom, P = 0,005, og jeg

2 = 87,3%). De mest mulige kilder til heterogenitet blev også analyseret ved forskellige metoder. På den ene side, da heterogenitet OS analysegruppe (14 studier) var tydeligt (

0,05 og jeg

2 = 72,0%), vi delte de 14 undersøgelser 3 kræft typespecifikke analysegrupper (5 undersøgelser af brystkræft, 3 studier for nyrekræft og 2 undersøgelser af sarkom). Den heterogenitet var stadig tydeligt i 3sub-grupperne, så kræft type kunne ikke alene forklare den heterogenitet i OS analysegruppe. På den anden side, vi foretaget en meta regression til at evaluere de potentielle faktorer, der er ansvarlige for den indlysende heterogenitet. Som et resultat, offentliggørelse år (

= 0,075), cut-off værdier (

= 0,228), patienter oprindelse (

= 0,252), risiko evalueringsmetode (

= 0,275), opfølgning tid (

= 0,280), kræft type (

= 0,453), stikprøvestørrelse (

= 0,944) bidrog til heterogenitet til en eller anden grad. For de grupper med under 10 studier (meta regression er ikke passende at søge kilderne til heterogenitet), udførte vi følsomhedsanalyse. I OS analysegruppen for brystkræft, heterogenitet var signifikant (

= 0,000, og jeg

2 = 82,3%). Når Camps ‘undersøgelse blev fjernet fra analysen, heterogenitet blev ubetydelig (

= 0,228, og jeg

2 = 30,7%). Derfor fik vi en konklusion, at Camps ‘undersøgelse var ansvarlig for heterogenitet. I yderligere 2 analysegrupper, Camps ‘, Wotschofsky undersøgelse var ansvarlige for heterogenitet DFS analysegruppe for brystkræft og OS analysegruppe for nyrekræft henholdsvis.

Offentliggørelse Bias

Endelig publikationen skævhed af inkluderede studier blev vurderet ved tragt plots og Egger tests. Som vist i fig. 3, tragten parceller var næsten symmetrisk. I OS, DFS og PFS meta-analyse,

værdier af Egger regression opfanger var 0,973, 0,578 og 0,378 henholdsvis. Derfor var der ingen tegn på signifikant publikationsbias i vores meta-analyse.

Diskussion

MIR-210 er et grundigt undersøgt hypoxi-relaterede miRNA mens hypoxi er en vigtig patofysiologisk proces i fast cancer. Undersøgelser viste, at ekspressionen af MIR-210 var forhøjet i en række faste tumorer, herunder brystcancer, ikke-småcellet lungecancer, hoved- og halscancer, pancreascancer, orale tumorer, hepatocellulær cancer (HCC), adrenokortikalt carcinoma (ACC ), coloncancer, ovariecancer, glioblastom, malignt melanom og nyrecellecancer. Imidlertid blev nedregulering af MIR-210 i human esophageal pladecellecarcinom (ESCC) væv og de afledte cellelinier også rapporteret [37], [38], [39], [40].

transkriptionelt reguleret af hypoxi-induceret faktor (HIF), mIR-210 styrer den cellulære respons på hypoxi [5] og på en måde, hjælper celler tilpasse sig hypoxi. Hypoxi-drevet MIR-210 direkte målretter E2F3 at inhibere celleproliferation i forskellige cellelinjer, herunder keratinocytter, ovariecancerceller og humane embryonale nyreceller [9], [41], [42]. E2F3 kunne fremme celleproliferation ved at tillade cellecyklusprogression fra G1 til S-fasen og initiering af DNA-replikation [43], [44], [45]. Undersøgelser i cancer væv og celler [41], [42] har vist MIR-210 kunne inhibere celleproliferation via en fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR) -lignende 1 (FGFRL1) afhængig mekanisme siden FGFRL1 fremmer celleproliferation ved at lette cellecyklusprogression. Homeoboxen A1 (HOXA1) er også et mål for miR-210, og overekspression af HOXA1 ikke kun inducerede aktivering af p44 /42 MAP kinase at støtte celledeling, men også vendt hæmmende effekt af miR-210 på cellevækst. Så kunne MIR-210 inhiberer celleproliferation via målretning HOXA1 [46], [47]. overudtrykt imidlertid MIR-210 kunne inhibere celledød, fremme celleoverlevelse ved at undertrykke BCL2 /adenovirus E1 B 19 kDa-protein-interagerende protein 3 (BNIP3) i neurale progenitorceller (NPC) [48]. Forhøjet MIR-210-ekspression kunne også øge overlevelsesprocenten sammen med Akt og ERK aktivitet i humane mesenkymale stamceller (hMSC’er) med hypoxi [49]. Desuden er MIR-210 fundet at være en af komponenterne, der er ansvarlige for radioresistance i humane lunge cancercellelinier H1975 [50]. Hvad Vi bør også bemærket, er, at, ved at målrette MNT, en MYC-antagonist, MIR-210 fremmer cellecyklusprogression i transformerede celler såsom colon cancerceller og livmoderhalskræft celler [51]. Denne modsigelse foreslår en celle kontekst-orienterede effekt af miR-210, og understøttes af vores data, da de HRs varieret med forskellige typer kræft.

MIR-210 trykker mitokondrie stofskifte ved at målrette jern-svovl klynge samling homolog 1 /2 (ISCU 1/2), der katalyserer samlingen af [4Fe-4S] og [2Fe-2S] Fe-S klynger til støtte mitokondriske funktioner [52], [53]. Desuden, cytochromoxidase samling protein-10 (COX-10) og succinatdehydrogenase underenhed D (SDHD) er alle mål af MIR-210 [53], [54]. Så MIR-210 kan være en potent inhibitor i mitokondriel respiration ved at målrette TCA cyklus og elektrontransportkæden aktivitet, og dette ned-tuning af glucose oxidation kan nedsætte skade af hypoxi, en tilstand inducere angiogenese ved faste tumorer. På den anden side, overudtrykt MIR-210 bidrager til angiogenese efter cerebral iskæmi ved at aktivere Notch signalvejen [55], mens MIR-210 inhibitor ophæver og 210 mimic rekapitulerer pro-angiogene virkninger ved VEGF behandling i post-ekspansion CD34 + -celler [56].

MIR-210 blev for nylig rapporteret til stall DNA reparation ved direkte binding til 3’UTR af RAD52 [57], et protein, der løser DNA dobbelt-strenget pause, reparationer enkeltstrengede DNA huller og letter RAD51-medieret strenginvasion under homolog rekombination [58], [59]. På den anden side, miR-210 fremmer angiogenese ved inhibering ephrin A3 (EFNA3) [60], [61], eller direkte målretning på protein-tyrosin phosphatase 1B (PTP1B) [61], [62]. Bianchi et al. rapporterede et DNA-bindende lægemiddel, mithramycin, fremmer erythroid differentiering, inducerede ekspression af MIR-210 i erythroide progenitorceller [63]. En anden rapport [64] viste miR-210 fremmer knogle protein (BMP) -induceret osteoblast differentiering via målrettet ACVR1B. Desuden MIR-210 understøtter stamcelle overlevelse under hypoxi betingelse blev påvist [65].

Hidtil lab eksperimentelle resultater viser, at MIR-210 kan være afgørende for cancerceller for overlevelse. I denne metaanalyse, fik vi 8 poolede HRs fra 1697 patienter med 7 forskellige kræftformer rapporteret af 15 forskere fra 7 lande. Det konkluderes derfor, at overekspression af MIR-210 forudsige ringe overlevelse af patienter med kræft. Vores analyse resultat var i overensstemmelse med en tidligere metaanalyse [66] om MIR-210 ekspressionsniveauet og brystkræft patientoverlevelse. I den foregående analyse, en samlet HR af OS fra kun 4 poster var 3,39 (95% CI: 2,04-5,63,

0,05) for brystkræft, men forfatteren fejlagtigt tildelt HR for RFS til HR til OS i Toyama forskning [19].

Selvom den prædiktive effekt af miR-210 statistisk blev bevist, det bør nøje forstået af følgende grunde. Først, selvom den kombinerede HR til OS var 1,62, i betragtning af dets p-værdi 0,05, den prædiktive effekt var ikke meget stærk. Mens timers DFS, PFS, RFS, DFS for brystkræft og OS til sarkom varierede fra 1,20 til 4,42 med alle P-værdier 0,015, men antallet af undersøgelser til beregning HRs var alle ≤5. For det andet, vi kun medtaget artikler på engelsk, strengt, kan dette resultere i miss af støtteberettigede undersøgelser offentliggjort i andre sprog. Det tredje adskillige HRs blev beregnet på grundlag af de data udtrukket fra overlevelse kurve, og det kan bringe fejl selvom lille. For det fjerde, vi samlet HRs fra forskellige artikler med forskellige afskæringsværdier grund metoder begrænsninger. Vi kunne ikke oprette en baseline refererer til miR-210 høj ekspression enten. Oplysningerne om de inkluderede studier viste, at heterogenitet kunne tilskrives forskelle i publikationen år, de typer og stadier af de kræftformer, prøvestørrelserne, cut-off værdier af miR-210, varigheden af opfølgning og deres vurdering af risikoen metoder. Vi har udført undergruppe analyse, meta regression og følsom analyse for at finde ud af de mulige kilder til heterogenitet. Så disse faktorer og undersøgelser bør lægges større vægt på hvornår blev taget vedrørende konklusioner under overvejelse. Fordi forskelle kan have en residual confounding virkning i de relative undersøgelser, vi har forsøgt at minimere effekten ved at anvende en tilfældig effekt model. Selv nogen signifikant publikationsbias blev påvist i metaanalysen, den optegnelser størrelse var ikke stor nok til at sikre den konklusion. To undersøgelser [8], [33] om brystkræft indsamlet deres prøver fra patienter efter en periode med behandling, 3 research på HNSCC, brystkræft, blærekræft [14], [17], [24] understregede, at deres prøver fik fra ubehandlede patienter, mens resten 11 undersøgelser [19], [20], [22], [23], [29], [30], [31], [32], [34], [35], [ ,,,0],36] ikke ligefrem nævne dette spørgsmål. Teoretisk kan behandlinger påvirke ekspressionen af miR-210 i prøver kræft, men ingen af de undersøgelser, der er nævnt behandlingseffekten på HRs eller miR-210 udtryk, og ingen konklusion kunne drages efter gældende data.

Til dato miRNA er blevet bredt betragtet som onkogen /kræft suppressor, ikke desto mindre, flere bekymringer bør fremhæves. (I) onkogenese var en kompliceret proces i vores kroppe, der involverer en lang række molekylære veje, og overvejer dette, kan et sæt af miRNA mere præcist repræsenterer kræft prognose. (Ii) Manglende systemisk standard af miRNA eller en standard reference miRNA gjorde det vanskeligt at udforske deres kliniske anvendelse. For eksempel i de inkluderede undersøgelser blev forskellige afskæringsværdier bruges til at stratificere miR-210 ekspressionsniveauerne. Det er uklart, om den enkelte kræftform ejer sin specifikke cut-off værdi af individuelle miRNA, eller deler samme afskæringsværdi med andre. (Iii) Selv om flere undersøgelser havde rapporteret de potentielle roller miRNA i kemo /strålebehandling [67], [68], [69], effektivitet og gennemførlighed af miRNA behandlingsformer såsom blande udtryk for en specifik miRNA eller et sæt af dem, og vurdere den bivirkning, mangler stadig at blive undersøgt. (Iv) De fleste af de inkluderede undersøgelser påvist miRNA ekspression i cancer vævsprøver, og som helt sikkert matches nuværende kliniske idé af gyldne standard for deterministisk diagnose. En samtidig påvisning af miRNA i serum kan give mere information om vært respons og prognosen selvom kræft vævsprøver repræsenterer tilstanden af kræft væv mere hensigtsmæssigt end serumprøver gør.

Konklusion

Dette meta- analyse opsummeres de globale undersøgelser om forholdet af afvigende miR-210 udtryk og kræftpatient overlevelse, og præciserede, at overekspression af miR-210 i flere kræftformer ikke forudsige dårlige overlevelse af patienter. I betragtning af den begrænsning af den aktuelle analyse, bør det være forsigtige for at værdsætte den konklusion, og der er behov for yderligere kliniske undersøgelser for at vidne associationen mellem miR-210 og kræft prognose samt effektiviteten af behandlinger.

Støtte Information

Figur S1.

undergruppe analyse: Forrest plots af undersøgelser til vurdering hazard ratio af høj miR-210 udtryk i forhold til lav udtryk i undergruppe analyse. Den tilfældige effekt modellen anvendes til at samle HRs. Med hensyn til den samlede overlevelse for brystkræft, HR = 1,63 (95% CI: 0,47-5,67,

= 0,443), samlet overlevelse for nyrekræft, HR = 1,16 (95% CI: 0,27-4,94,

= 0,842)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s001

(TIF)

Figur S2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s002

(TIF)

Tjekliste S1.

Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s003

(DOC)

Tjekliste S2.

Meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089223.s004

(DOC)

Kronisk sygdom

PLoS ONE: Forhøjet Ekspression af miR-210 forudsiger Dårlig Overlevelse af Kræftpatienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Be the first to comment

Leave a Reply Annuller svar