PLoS ONE: klinisk-patologisk Karakteristik af Gynækologisk Cancer forbundet med hypoxi-inducerbare Factor 1α Expression: En metaanalyse Herunder 6612 Subjects

Abstrakt

Baggrund

Gynækologisk kræft er karakteriseret ved tumor hypoxi. Men fortsat uklart., Rolle hypoxi-inducerbare faktor 1α (HIF-1α) i gynækologisk cancer

Metode

Elektroniske databaser, herunder Cochrane Library, PubMed, Web of Knowledge og klinisk forsøg registre var søgte fra starten til oktober 2014 for offentliggjorte, case-kontrol undersøgelser, der vurderer sammenhængen mellem HIF-1α og klinisk-patologiske karakteristika gynækologisk cancer. Vi poolede resultater fra 59 undersøgelser med anvendelse faste eller tilfældige-effects modeller og nuværende resultater som odds ratio (OR) efter retningslinjerne PRISMA.

Resultater

Vores meta-analyse, som omfattede 6.612 kvinder, viste, at ekspressionen af ​​HIF-1α var forbundet med de klinisk-patologiske karakteristika gynækologisk cancer. Udtrykket af HIF-1α i kræft eller borderline væv var signifikant højere end i normalt væv (kræft vs normal: odds ratio (OR) = 9,59, 95% konfidensinterval (CI): 5.97, 15.39, s 0,00001; borderline vs normal: OR = 4,13, 95% (CI): 2,43, 7,02,

s

0,00001; kræft vs borderline: OR = 2,70, 95% (CI): 1,69, 4,31,

s

0,0001). Ekspressionen af ​​HIF-1α i III-IV stadium eller lymfeknudemetastase var signifikant højere end i I-II stadium eller at uden lymfeknudemetastaser, henholdsvis (OR = 2,66, 95% (CI): 1.87,3.79,

s

0,00001, OR = 3,98, 95% (CI): 2.10,12.89,

s

0,0001). HIF-1α var forbundet med histologisk kvalitet af kræft (grad 3 vs. Grad 1: OR = 3,77, 95% (CI): 2.76,5.16,

s

0,00001; Grade 3 vs. Grade 2: OR = 1,62, 95% (CI): 1.20,2.19,

s

= 0,002; Grade 2 vs. Grad 1: OR = 2,34, 95% (CI): 1.82,3.00,

p

0.00001), 5-års sygdomsfri overlevelse (DFS) satser (OR = 2,93, 95% (CI): 1.43,6.01,

s

= 0,001) og 5-års samlet overlevelse (OS ) satser (OR = 5,53, 95% (CI): 2.48,12.31,

s

0,0001)

Konklusion

HIF-1α er forbundet med den maligne. grad, FIGO stadie, histologisk klasse, lymfeknude metastaser, 5-års overlevelsesraten og tilbagefald på gynækologisk cancer. Det kan spille en vigtig rolle i klinisk behandling og prognostisk evaluering

Citation:. Jin Y, Wang H, Ma X, Liang X, Liu X, Wang Y (2015) klinisk-patologisk Karakteristik af Gynækologisk Cancer associeret med Hypoxia- inducerbar Factor 1α Expression: En metaanalyse Inklusive 6.612 emner. PLoS ONE 10 (5): e0127229. doi: 10,1371 /journal.pone.0127229

Academic Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: 8. januar 2015; Accepteret: April 12, 2015; Udgivet: May 19, 2015

Copyright: © 2015 Jin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Solide tumorer vokser fra deres egen kar ud over størrelsen af ​​flere kubiske millimeter, hvilket resulterer i hypoxi. HIF-1 regulerer cellulær ilt homeostase, og spiller en central rolle i hypoxiske betingelser, der opstår under tumorangiogenese, invasion og metastase [1, 2]. HIF-1 er en heterodimer transkriptionsfaktor, der består af a- og p-underenheder. Den β-underenheden udtrykkes konstitutivt, medens ekspressionen af ​​HIF-1α reguleres af oxygenniveauet [3]. Under normoksiske betingelser, ville HIF-1α nedbrydes på grund af målrettet ubiquitinering og nedbrydning af proteasomet. Denne proces medieres af direkte binding af von Hippel-Lindau tumor suppressor protein (pVHL), en bestanddel af E3 ubiquitin-protein-ligase kompleks, med den minimale N-terminale transaktiveringsdomæne (N-TAD) placeret i oxygen-afhængige nedbrydning domæne af HIF-1α. Tværtimod i hypoxiske betingelser, er nedbrydningen af ​​HIF-1α undertrykt og ekspressionen af ​​HIF-1α ville stige. Over-ekspressionen af ​​HIF-1α er blevet rapporteret i mange typer af maligne lidelser, herunder lunge-, prostata-, bryst-, tyktarm og endetarm karcinom, og i både regionale og fjernmetastaser, kan antyde, at HIF-1α spiller en afgørende rolle i tumor progression [ ,,,0],4-6].

Gynækologiske maligniteter, herunder kræft i endometriet, livmoderhals, æggestok, vulva og vagina, tegner sig for 11,7% af alle nye kræfttilfælde hos kvinder. The American Cancer Society anslår, at 94,990 kvinder vil være blevet diagnosticeret med, og 28,790 kvinder vil være døde af, kræft i kvindelige kønsorganer i 2014 i [7] USA. Således er det vigtigt at forstå mekanismerne i carcinogenese og progression i gynækologisk cancer. HIF-1α er en vigtig cellulær overlevelse proteinet under hypoxi, og er associeret med tumorudvikling og metastase i forskellige faste tumorer. I gynækologiske maligniteter, Birner

et al

. [8] foreslået, at HIF-1α var en formidler af præmaligne progression. Acs

et al

. [9] og Birner

et al

. [10] fandt en konsistent korrelation mellem tumor fase og HIF-1α ekspression. Desuden Seeber

et al

. [11], Bachtiary

et al

. [12] og Shimogai

et al

. [13] foreslået HIF-1α som indikator for dårlig prognose og respons på behandling. Men resultaterne af undersøgelser af HIF-1α i gynækologisk kræft er ikke altid konsekvent. Vi udførte den første meta-analyse for at vurdere den potentielle sammenhæng mellem HIF-1α og klinisk-patologiske parametre for gynækologisk kræft. Kræft i vulva og vagina er relativt sjældne. Ingen undersøgelse af HIF-1α og klinisk-patologiske kendetegn ved disse maligne sygdomme er blevet offentliggjort. Kræft i endometriet, livmoderhalsen og æggestok blev inkluderet som undergrupper i den endelige analyse.

Materialer og metoder

Søg strategi

Vi har udført de litteratursøgning og meta-analyse efter Foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) retningslinjer (S1 PRISMA Tjekliste). De elektroniske databaser, herunder Cochrane Library, PubMed, Web of Knowledge og klinisk forsøg registre, blev brugt til systematisk litteratursøgning. Berettigelse var begrænset til undersøgelser offentliggjort fra starten til oktober i 2014 med abstrakt eller fuld tekst tilgængelig. Intet sprog restriktioner blev foretaget. Vi ansat “hypoxia- inducerbare faktor”, “HIF-1α”, eller “HIF-1”, sammenkædet med “gynækologisk”, “endometrie”, “livmoderhalskræft”, “æggestokkene”, “vulva”, “vagina” og “tumor “,” kræft “,” carcinoma “, eller” malignitet “som søgeord. En omfattende søgning af referencelister i alle oversigtsartikler og oprindelige undersøgelser hentes af denne metode blev udført for at identificere yderligere rapporter.

Kriterier for inklusion og eksklusion

Inklusionskriterierne for primære undersøgelser som følger : (1) primær gynækologisk kræft bør patologisk bevist; og (2) HIF-1α ekspression bør detekteres med immunhistokemi (IHC); og (3) sammenhængen mellem clinicopathologic variable og HIF-1α udtryk skal beskrives; eller (4) indeholder oplysninger om overlevelse data og (5) laboratorium metodologi IHC: (5.1) farvning af protein bør beskrives (nukleare, cytoplasma); og (5.2) bevarelse vævsprøve (fiksering i formalin, alkohol eller paraffin); og (5.3) beskrivelse af åbenbaring testproceduren af ​​de biologiske faktorer med det første antistof type, klon identifikation, andet antistof type, reaktions- egenskaber, farve metode og epitop demaskering metode; og (5.4) beskrivelse af den negative og positive kontrol; og (5.5) definition af niveauet for positivitet af testen; eller (5.6) patologen evaluere IHC resultatet var dobbeltblindet (eller tilfældig) til patient clinicopathologic data og resultat. Når undersøgelser var retrospektiv, patologen blændende var enkel-blind

Eksklusionskriterier for primære studier var som følger:. (1) gennemgang, abstrakte, Case Report, dyre- eller celle undersøgelser; eller (2) ikke er muligt at udtrække de nøjagtige data (sammenhængen mellem clinicopathologic variable og HIF-1α udtryk); eller (3) patienter fik kemoterapi, strålebehandling, målrettet terapi før operation; og (4) laboratorium metodologi IHC: (4.1) undersøgelsens design blev ikke defineret; eller (4.2) var uklar, og ingen detaljeret beskrivelse af standard laboratoriemetoder, der om IHC; eller (4.3) patologen blænding var ublindet.

procedure og Anmeldelse dataudtræk

Titler og abstracts blev undersøgt for at vurdere inklusions- og undersøgt uafhængigt for berettigelse af to korrekturlæsere (Y. Jin og H . Wang). Uoverensstemmelser blev løst ved at konsultere en tredje korrekturlæser (Y. Wang). Undersøgelsen egenskaber blev registreret som følger: (1) den første forfatter, nationalitet inkluderede patienter, artiklen publikation år; (2) antallet af patienter, kræfttilfælde, grænsetilfælde og kontroller til positiv HIF-1α udtryk (HIF-1α udtryk score ≥ +), som blev målt ved semi-kvantitativ vurdering af procentdelen af ​​tumorceller, der udtrykker HIF-1α, intensitet af cellefarvning og omfanget af farvning; (3) antallet af testcases (FIGO III-IV stadie, lymfeknuder metastaser) og kontrol tilfælde (FIGO I-II, ingen lymfeknuder metastase) for positiv HIF-1α udtryk; (4) antallet af testcases (grad 3 eller Grad 2) og kontrol tilfælde (Grade 1); (5) hazard ratio for 5-års sygdomsfri overlevelse (DFS) og OS.

Kvalitet vurderinger

Newcastle-Ottawa Scale (NOS) blev anvendt til at vurdere metodiske kvalitet af den medfølgende case-control studier. En undersøgelse kan tildeles 1 point for hver nummereret element i ni af NOS. Undersøgelser med snesevis af 0-4 betragtes som lav kvalitet, mens 5-9 så høj kvalitet.

Statistisk analyse

Vi estimeret odds ratio (OR) for clinicopathologic variabler (FIGO III-IV vs FIGO I-II lymfeknuder metastaser vs. ingen lymfeknuder metastase, grad 3 eller grad 2 vs. Grade 1), 5-års DFS og 5-års samlet overlevelse (OS). Statistisk heterogenitet antagelse blandt undersøgelser blev kontrolleret ved hjælp af X

2-baserede Q-test. Når

jeg

2 var mindre end 50%, blev samlet odds ratio, relativ risiko og 95% konfidensintervaller (CIS) beregnes ved hjælp af Mantel-Haenszel metoden med fixed effect modeller. Ud fra følgende betragtninger blev fundet signifikant heterogenitet blandt studierne (

jeg

2 50%), blev en tilfældig-effekt model vedtaget. Om nødvendigt blev en følsom analyse også udført for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af den endelige effekt. Alle p-værdier var tosidet. En

s

-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af RevMan 5.0 software (The Cochrane Collaboration, Oxford, Storbritannien).

Resultater

Beskrivelse og kvalitet vurderinger af inkluderede studier

bibliografiske søgning gav i alt 698 studier og fuld tekst eller abstrakt blev opnået for 91 studier. Tredive-to af disse undersøgelser ikke opfylder inklusionskriterierne: fire nævnte undersøgelser en dublet datasæt, gjorde treogtyve undersøgelser ikke præsentere nøjagtige data til at udvinde, og fem var dyreforsøg. Endelig blev halvtreds-ni uafhængige undersøgelser [2, 8-65] indgå i den endelige bedømmelse. Processerne undersøgelse selektion blev sammenfattet i flowdiagrammet (Fig 1). De vigtigste karakteristika ved de støtteberettigede undersøgelser blev vist i tabel 1, og vurderingerne af de inkluderede studier kvalitet blev sammenfattet i S1 tabel.

Sixty uafhængige undersøgelser blev inkluderet i den endelige revision.

HIF-1α udtryk og patologiske variabler

Alle 59 undersøgelser, herunder 6612 patienter udforskede sammenhængen mellem HIF-1α udtryk og klinisk-patologiske variabler af gynækologisk cancer. Vi udførte samlet analyser med tilgængelige data om sammenhængen mellem HIF-1α udtryk og patologisk type, FIGO stadie, histologisk type, og lymfeknude metastaser. Tabel 2 opsummeres evalueringerne af association mellem HIF-1α udtryk og klinisk-patologiske variabler af gynækologisk kræft

Den anslåede samlet eller for alle studier viste en signifikant øget risiko for malign progression (kræft vs borderline:. OR , 2,70; 95% CI, 1,69-4,31, kræft vs normal: OR, 9,59; 95% CI, 5,97-15,39, borderline vs normal: OR, 4,13; 95% CI, 2,43-7,02, fig 2-4, alle

s

0,05), højere FIGO stadie (III-IV vs I-II: OR, 2,66; 95% CI, 1,87-3,79, figur 5,

s

0,05), højere lønklasse type (grad 3 vs. grad 1: OR, 3,77; 95% CI, 2,76-5,16, grad 3 vs. grad 2: OR, 1,62; 95% CI, 1,20-2,19, Grade 2 vs. Grade 1: OR, 2,34; 95% CI, 1,82-3,00, figurerne 6-8, alle

s

0,05) og lymfeknude metastaser (ja vs. nej: OR, 3,98; 95% CI, 2,10 -12,89, figur 9,

s

0,05) hos patienter med positiv HIF-1α udtryk. At udforske potentielle heterogenitet, gennemførte vi undergruppeanalyser overvejer tumor typer af gynækologiske cancer, herunder endometrie, livmoderhalskræft og kræft i æggestokkene. Næsten alle undergruppe analyser fastholdt den positive association undtagen analysen af ​​endometrie (grænsetilfælde vs normal: OR, 3,48; 95% CI, 0,75-16,15, fig 4,

s

= 0,11, Grad 3 vs. Grade 2 : OR, 1,15; 95% CI, 0,65-2,01, fig 7,

s

= 0,63) og livmoderhalskræft (grad 3 vs. Grade 2:. OR, 1,62; 95% CI, 0,91-2,90, fig 3,

s

= 0,10). Vejviser Vejviser

HIF-1α udtryk og 5 årig DFS sats, 5-års OS rate

den anslåede samlet ELLER i 14 undersøgelser af prognostiske værdi af HIF-1α udtryk viste positivt udtryk for HIF-1α var forbundet med lavere 5-års DFS og OS sats ( 5 år vs. ≥5 år, figur 10 og 11,

s

0,05), OR (95% CI) var 2,93 (1.43,6.01), 5,53 (2.48,12.31) , henholdsvis. At udforske potentielle heterogenitet, gennemførte vi undergruppe analyser. Men undergruppen af ​​endometrie (DFS: OR, 1,56; 95% CI, 0,36-6,83, figur 10,

s

= 0,55, OS: OR, 3,67; 95% CI, 0,52-25,63, fig 11 ,

s

= 0,19) og ovariecancer (DFS: OR, 2,42; 95% CI, 0,80-7,36, fig 11,

s

= 0,12) ikke fastholde den positive association

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført for at undersøge indflydelsen af ​​en individuel undersøgelse af de poolede resultater ved at gentage metaanalysen mens udelade nogle tydeligvis forskellige undersøgelser på det tidspunkt . Statistisk lignende resultater blev opnået ved denne procedure, hvilket indikerer stabilitet af denne kød- analyse (data ikke vist).

Discussion

HIF-1α er en central transkriptionsfaktor der regulerer cellulær reaktion på hypoksi . Det er overudtrykt i mange typer af maligniteter som reaktion på lav oxygenkoncentration [66], og spiller en central rolle i hypoxiske betingelser, der opstår under tumorangiogenese, invasion og metastase [67, 68]. I gynækologisk cancer, har HIF-1α blevet foreslået som en negativ prognostisk faktor, men modstridende resultater findes [69]. Således blev poolet analyse udført med tilgængelige data om sammenhængen mellem HIF-1α udtryk og klinisk-patologiske variabler.

Vi viste, at ekspressionen af ​​HIF-1α i normale væv var lavere end i grænsetilfælde eller kræftvæv i gynækologisk kræft, hvilket er i overensstemmelse med tidligere resultater fra forskellige undersøgelser [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70]. HIF-1α kan være en formidler af præmaligne progression i gynækologisk cancer. Denne positive association bibeholdes i de fleste subgruppeanalyser undtagen i “borderline vs. normal” for endometriecancer. Denne inkonsistens kan skyldes en relativt lille antal inkluderede studier (kun tre studier var i undergruppen analyse).

Clinicopathologicfeatures herunder patologisk type, tumor stadie, og lymfeknude metastaser er de store fakta i forbindelse med kræft-relaterede prognose. I vores meta-analyse blev højere HIF-1α ekspression fundet at være associeret med øget risiko for lymfeknudemetastase, højere FIGO stadium højere histologisk kvalitet og lavere 5-års OS og DFS sats. Disse resultater viste, at HIF-1α kunne anses for et kendetegn for tumorudvikling, og prognostisk faktor for gynækologisk cancer. At afsløre de mekanismer, flere inkluderede studier af denne meta-analyse rapporteret, at HIF-1α er relateret til mange kritiske aspekter af gynækologisk cancer biologi. HIF-1α syntese kunne forøges ved flere vækstfaktorer, cytokiner og andre signalmolekyler ansvarlig for at stimulere phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) eller mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) veje [38]. De regulerede markører for HIF-1α, såsom glucose transporter type 1 (GLUT1), carbonanhydrase 9 (CA9) og c-Met, har vist sig at være stærkt forbundet med dårlig prognose i forskellige cancere [38]. HIF-1α regulerer også mange kræft signalveje, herunder PI3K /AKT /mTOR, Notch, og Myc, at mægle tumor spredning, invasion og migration [2, 8, 9, 16, 27, 30, 52, 57, 70].

Men den association mellem HIF-1α og clinicopathologic funktioner ikke observeret i undergruppe analyser af “Grade 3 vs. Grade 2” i endometrie og livmoderhalskræft. Når stratificeret efter kræft type, resultater af overlevelsesanalyse var ikke statistisk signifikante i “endometrie og kræft i æggestokkene” undergruppe. Vi foreslog, at ud over heterogenitet inkluderede studier, kan andre faktorer relateret til clinicopathologic funktioner i gynækologisk cancer bidrage til denne inkonsistens. For eksempel, type I endometriecancer er ofte karakteriseret ved mutationer i tumor suppressor PTEN, medens type II endometriecancer indeholder generelt mutationen af ​​en anden tumor suppressor p53 [71-74]. I livmoderhalskræft, overekspression af human papillomavirus (HPV) og tabet af p53 fremme tumorinvasion og metastase [75]. omfattede således yderligere undersøgelser både HIF-1α og andre faktorer er berettiget til at validere vores resultater, og at udrede mekanismen for carcinogenese og progression i gynækologisk cancer.

Nogle begrænsninger bør anerkendes. Først immunhistokemi var en semikvantitativ metode, og dette kan påvirke præcisionen af ​​resultatet. I denne meta-analyse blev der ikke undergruppe overlevelse analyse udført for forskellige histologiske undertyper. Forskelle i primære antistoffer, immunhistokemi farvningsprotokoller, evaluering standarder og afskæringsværdier for høj HIF-1α udtryk kunne bidrage til heterogenitet. Men denne metaanalyse samlet række undersøgelser og havde højere statistisk styrke til at gøre op for denne ulempe til en vis grad. Yderligere multicenter undersøgelser ved hjælp af standardiserede og kvantitative metoder opfordres. For det andet, denne meta-analyse omfattede undersøgelser offentliggjort i mellem 2001 og 2014. I løbet af disse 13 år, forbedrede kirurgiske teknikker og bedre perioperative pleje blev udviklet på mere specialiserede centre. Den tidsvarierende terapeutisk regimen ville være den største kilde til heterogenitet i cancer-relaterede prognose. For eksempel i overlevelse analyse af “endometrie og kræft i æggestokkene” undergruppe, rapporterede tre undersøgelser postoperativ adjuverende kemoterapi, fjorten studier rapporterede postoperativ adjuverende strålebehandling, mens andre ikke give nogen oplysninger om postoperativ adjuverende behandling. Således bør resultaterne af prognosen analyser fortolkes med forsigtighed. For det tredje, mere end halvdelen af ​​inkluderede studier i denne metaanalyse er fra Asien. På grund af denne population bias, måske vores resultater ikke fuldt ud afsløre associering af HIF-1α og klinisk-patologiske karakteristika patienter over hele verden. Derfor bør patienter fra en række lande blive undersøgt for at forbedre pålideligheden af ​​vores analyse i den nærmeste fremtid.

Konklusioner

På trods af de begrænsninger af denne meta-analyse, vi bekræftet, at HIF- 1α fremstår som en vigtig faktor i carcinogenese af gynækologisk cancer. HIF-1α er forbundet med malignantdegree, FIGO stadie, histologisk klasse, lymfeknude metastaser, 5-års overlevelse sats og gentagelse sats på gynækologisk cancer. Vi forventer, at HIF-1α kan tjene som et pålideligt værktøj til tidlig og præcis forudsigelse af kræft og kan være en potentiel terapeutisk mål for gynækologisk kræft.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0127229.s001

(DOC)

S1 Table. vurderinger af inkluderede studier Kvalitet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0127229.s002

(DOC)