PLoS ONE: Kolorektal Cancer Risk Reduction følgende Macrogol Eksponering: En Kohorte og nested case control undersøgelse i UK

Abstrakt

Baggrund og Formål

Dyreforsøg har vist, macrogol afføringsmidler kan reducere tyktarmskræft (CRC) risiko. Denne undersøgelse havde til formål at undersøge sammenhængen mellem macrogol ordination og CRC risiko.

Metoder

En case-kontrol undersøgelse indlejret i en kohorte af afførende brugere blev udført ved hjælp af data fra den britiske General Practice Research Database . Seks kontroller per case blev identificeret, og at redegøre for leveringstid på CRC, blev yderligere kontrolforanstaltninger sæt valgt på indekset dato tilbagevirkende kraft af 1 til 5 år. Udsættelse for makrogoler og kovariat status før hver af de tilbagevirkende kraft indeks datoer blev etableret. Betinget logistisk regression blev anvendt til at beregne risikoen for CRC efter macrogol ordination justeret for potentielle konfoundere

Resultater

4734 hændelse CRC sager blev identificeret.; 2722, 2195, 1789, 1481 og 1214 havde modtaget en afførende recept før indekset datoer tilbagevirkende kraft af 1 til 5 år. Der blev observeret en antydning af en ikke-signifikant reduktion i CRC risiko forbundet med ‘macrogol efter andre afførende «ordinering når indekset dato blev tilbagedateret af 1 og 2 år, OR

adj = 0,87 (CI

950,74-1,03) og OR

adj = 0,80 (CI

950,65-1,00) sammenlignet med ikke-macrogol afførende eksponering. De odds ratio reduceres yderligere og var signifikant, når tilbagevirkende kraft med 3, 4 og 5 år, OR

adj = 0,68 (CI

950,50-,92), OR

adj = 0,60 (CI

950,40-,90 ) og OR

adj = 0,30 (CI

950,14-,64) hhv. Denne reduktion i risiko blev ikke observeret, men for ‘macrogol kun “og” macrogol før andre afførende «eksponeringskategorier.

Konklusioner

I denne undersøgelse observerede vi en reduceret CRC risiko forbundet med macrogol ordination efter tegner sig for den leveringstid for CRC. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om foreningen er kausal, og om det til dels kan forklares ved selektiv ordination

Henvisning:. Charlton RA, Snowball JM, Bloomfield K, de Vries CS (2013) Kolorektal Cancer Risk Reduction efter macrogol Eksponering: En Kohorte og nested case control undersøgelse i Storbritannien. PLoS ONE 8 (12): e83203. doi: 10,1371 /journal.pone.0083203

Redaktør: Lin Chen, The University of Chicago, USA

Modtaget: August 23, 2013; Accepteret: November 8, 2013; Udgivet: December 20, 2013 |

Copyright: © 2013 Charlton et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Norgine Ltd. undersøgelsen design, analyse og fortolkning blev foretaget uafhængigt af finansieringskilde og forfatterne havde kontraktmæssig frihed til at udgive. En medarbejder i bidragyder (Dr. Chris Hewson) har dog bidrage til den del af manuskriptet, som vi har erkendt introduktion. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, dataindsamling og analyse og beslutning om at offentliggøre

Konkurrerende interesser:. I forhold til at erklære den kommercielle bidragyder af dette arbejde, denne undersøgelse blev kommercielt finansieret af Norgine Ltd. International patentansøgninger der er indleveret i forbindelse med det arbejde, der er skitseret i denne publikation og Dr. Charlton og professor de Vries har fået navnet på disse programmer. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Forfatterne har ingen andre potentielle konkurrerende interesser til at videregive.

Baggrund

Tyktarmskræft er en fælles malignitet og en førende årsag til sygelighed og dødelighed [1]. I 2002 omkring en million personer blev diagnosticeret med sygdommen på verdensplan [2]. En stor procentdel af tarmkræft udvikle sig inden allerede eksisterende adenomatøs polypose eller adenomer, en proces, der er anslået til at tage mellem fem og ti år [1].

I de senere års forskning er blevet udført i det potentiale, kemoforebyggelse af kolorektale adenomer og kolorektal cancer med de mest undersøgte stoffer er ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), herunder aspirin [3], [4]. Oprindeligt undersøgelser fokuseret på risiko individer højt inden du går videre til studier i den almindelige befolkning. Der er nu tegn fra både randomiserede kontrollerede forsøg [5] -. [7] og epidemiologiske undersøgelser [8] tyder på, at NSAID er kemoforebyggende midler, med lang tids udsættelse bliver forbundet med en reduceret risiko for både kolorektale adenomer og kolorektal cancer

polyethylenglycoler (PEG) er inerte polymerer, der har vandabsorberende egenskaber og virker som rene osmotiske midler. Forskning i det sidste årti har vist PEG at være potente inhibitorer af carcinogenese hos mus og rotter [9] – [11]. Den præcise virkningsmekanisme er stadig uklart, selv om det er blevet foreslået, kan det være på grund af undertrykkelse af celleproliferation og induktion af apoptose af (præ) kræftceller, formentlig som følge af PEG evne til at inhibere ekspressionen og funktionen af ​​mucosal epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) [11] – [14]. Generelt på celleniveau, at størstedelen af ​​kemo-forebyggende midler forøger apoptose og /eller inhibere proliferation; begge af disse aktioner er blevet fastlagt for PEG

in vitro

in vivo

[12], [15]. PEG letter disse virkninger via inhibering af EGFR-medieret sneglen ekspression, hvilket fører til en samtidig forøgelse i E-cadherin-niveauer [11], [14]. Denne forøgede ekspression af E-cadherin resulterer i en inhibering af β-catenin-medieret ekspression af cyclin-D1, en vej, der er etableret som central for tidlige hændelser forbundet med colon carcinogenese. En rolle for PEG i induktionen af ​​cellecyklen regulator p21 er også blevet fastslået [16]. Endelig er det blevet antaget, at fordi lipidklumper er blevet vist at spille en rolle i EGFR-signalering, kan det være, at de fysisk-kemiske egenskaber af PEG muliggør en interaktion med og forstyrrelser af disse strukturer. Det vil så føre til forringelse i samlingen og translokation af funktionel EGFR, i sidste ende resulterer i hæmning af downstream signalering [17]. Undersøgelse resultater i mus og rotter har vist, imidlertid, at den undertrykkende effekt af PEG er reversibel og at forebyggelse af kryptfoci stopper, når behandlingen ophører [10].

PEG, der almindeligvis omtales som makrogoler, har mange anvendelser, herunder anvendelse som et osmotisk afføringsmiddel som anvendes til behandling af symptomer på kronisk forstoppelse og som tarm udrensning præparater i højere doser [18]. I betragtning af chemoforebyggelse potentiale påvist i rotter og mus blev det anset værd at undersøge rollen af ​​makrogoler som et kemoforebyggende middel af colorektal cancer hos mennesker. Så vidt vi ved kun én undersøgelse har forsøgt at evaluere den kemoforebyggende potentiale macrogol-afføringsmidler hos mennesker [19]. I denne population baseret tværsnitsundersøgelser undersøgelsens resultater tyder på en beskyttende effekt af en macrogol-4000 baseret afførende blev observeret, men ingen blev overvejet til timingen af ​​macrogol eksponering i forhold til sygdom initiering eller til varigheden eller mængden af ​​macrogol brug [ ,,,0],19]. En randomiseret klinisk forsøg af effekten af ​​makrogoler på kolorektal kræftrisiko er siden blevet iværksat, hvis resultater forventes i slutningen af ​​2014 [20]. Studiet af kolorektal cancer risiko og afførende eksponering kompliceres af den lange tid til udvikling af kolorektal cancer. Derudover en ændring i afføringsvaner er ofte en af ​​de første frembyder symptomer på sygdommen, individer er tilbøjelige til at bruge afføringsmidler på en “efter behov” basis og de kan skifte mellem produkter. Vi har designet en case-kontrol undersøgelse, indlejret i en kohorte af afførende brugere, som havde til formål at vurdere sammenhængen mellem macrogol afførende eksponering og risiko for kolorektal cancer, samtidig tage disse forstyrrende faktorer i betragtning.

Etik redegørelse

Almen praksis Forskningsdatabase (GPRD) har en enkelt multi-center Etik godkendelse til alle observationsstudier bruger GPRD data.

Metoder

Studie design

undersøgelsen anvendte data fra General Practice Research Database (GPRD) og var en kohorte studie af afførende brugere med en case-kontrol undersøgelse indlejret i denne kohorte at reducere risikoen for confounding ved indikation. Undersøgelsen periode løb fra 1. januar 2000 til 18. februar 2009.

Datakilde

GPRD er en database med anonymiserede longitudinale data indsamlet fra UK almen praksis og består hovedsagelig af kodede data indtastet af praktiserende (GPS) som en del af den kliniske behandling af patienter. Det er almindeligt anvendt til epidemiologi og lægemiddelsikkerhed forskning [21]. Når en patient besøger hans eller hendes læge, dato og type høring registreres sammen med eventuelle symptomer og kliniske diagnoser, detaljerede recept data og nogle af resultaterne af kliniske undersøgelser og tests. Optagelsen af ​​data fra hver GP praksis er underlagt kvalitetskontrol kontrol og databasen udbyder, medicin og Healthcare produkter Regulatory Agency (MHRA), tildeler hver praktiserer en “up-to-standard« (UTS) dato, som er den dato, hvor database udbyder overvejet praksis at have startet bidrage data, der er af en standard er egnet med henblik på forskning. På tidspunktet for undersøgelsen den GPRD indeholdt mere end 57 mio persons års data og var aktivt indsamle data om cirka 4 millioner patienter (ca. 7% af den britiske befolkning) registreret på omkring 500 GP praksis i Det Forenede Kongerige [22].

studiepopulation

den afførende bruger kohorte bestod af alle GPRD patienter permanent registreret hos eller overføres ud af, en GP praksis at levere data, som MHRA anses for at være UTS med henblik på forskning, og som havde modtaget mindst en afførende recept i tidsperioden deres data blev betragtet som UTS. Afførende produkter var dem, der klassificeres under kapitel 1.6.1-1.6.5 af British National Formulary. Disse omfattede alle stimulans, osmotiske og bulk laksantia, fækale blødgørere og tarm udrensning præparater. Alle undersøgelsens deltagere skulle have mindst seks måneders UTS-data før ind i studiet mellem 1. januar 2000 og 18. februar 2009.

Identifikation af patienter med colorectal cancer

Kolorektal cancer (CRC) blev defineret i henhold til International Classification of Diseases 9

th edition og omfattede ICD-9 153-154,1 (inklusive). De algoritmer, der anvendes til at identificere indfaldende tilfælde af CRC er blevet beskrevet andetsteds [23]. For at opsummere, blev individer identificeret som nyligt diagnosticeret med CRC, hvis de havde en af ​​følgende:

en CRC diagnosekode plus yderligere dokumentation såsom medicinsk koder vedrørende kolorektal kirurgi, kolostomiposer, kræftbehandling review, kemo – eller strålebehandling, palliativ pleje eller en terminal sygdom

en neoplasme af usikker adfærd “kode af enten tyktarmen eller endetarmen plus dokumentation at bekræfte, at det var ondartet som kræft morfologi koder;

en generel kræft kode plus dokumentation, at det var kræft i tyktarmen eller endetarmen, såsom koder vedrørende kolorektal kirurgi.

Disse sager med CRC sekundært til andre kræft blev udelukket. . Alle CRC sager blev identificeret maskeret til status eksponering

CRC-indekset dato blev taget som det tidligste af:

datoen for første CRC diagnose

datoen for enhver CRC kirurgi eller kolostomi taske optegnelser, eller

datoen for eventuelle diagnostiske procedure eller kræft morfologi poster i de 6 måneder før kræft eller neoplasme af usikker adfærd rekord.

Identifikation af kontroller

for hvert CRC tilfælde, seks kontroller blev tilfældigt identificeret fra samme afførende kohorte population matchet på fødselsår, køn og dato for første afførende recept ± 6 måneder. Det blev overvejet under studiet designfasen til tarmkræft screeningsprogrammet i England, som blev afprøvet fra 2000-2002 og rulles ud på et regionalt grundlag fra 2006. Det blev konkluderet, at matching af praksis kun ville være nødvendigt, hvis afførende ordinering mønstre afveg mellem GP praksis, der var og ikke var deltager i screeningsprogrammet, og dette blev anset for at være usandsynligt. Kontroller blev forpligtet til at være sygdomsfri (dvs. ikke er blevet diagnosticeret med CRC), og før datoen for sagen indekset. Kontroller blev forpligtet til at have ≥ 6. måneders UTS data før datoen for sagen indekset.

Klassifikation af afførende eksponering

status Afførende eksponering af undersøgelsens deltagere blev klassificeret i fire kategorier, som vist i figur 1. Op til det punkt nogen modtaget deres første macrogol recept på GPRD deres personen tid var klassificeret som “ikke-macrogol anvendelse«. Fra det punkt, at modtage en recept på en macrogol deres person, tid blev klassificeret som enten “macrogol kun bruge ‘,’ macrogol bruge før andre” eller “macrogol brug efter andre ‘efter behov. Dette blev gjort, fordi: a) laksantia andet end makrogoler ikke var tænkt til at forårsage en stigning eller et fald i CRC risiko; b) det var uklart, om en dosis af macrogol kunne have en indvirkning på CRC risiko, om der var en tærskel effekt (et antal doser minimum var nødvendigt for at opnå en reduktion i CRC risiko), eller om der var en dosis- eller varighedsvægtede respons association, og c) om, hvis der var en reduktion i CRC risiko forårsaget af macrogol udnyttelse, var det på grund af en reduktion i tumor initiering eller en reduktion i tumor progression. En yderligere eksponeringskategori “eventuelle macrogol ‘blev også oprettet. I løbet af det meste af studietiden, den »ikke-macrogol kun” og “macrogol efter andre” kategorier ville have afspejlet almindelig praksis i overensstemmelse med ordinering retningslinjer, mens ‘macrogol kun “og” macrogol før andre “ville have været usædvanligt . Mod de sidste år af studiet, men macrogoler blev mere almindeligt at blive ordineret som afførende af første valg. Alle klassificering afførende eksponering blev udført maskeret til CRC status. For en stikprøve af patienter, gratis SMS-kommentarer er optaget i tillæg til en medicinsk kode på det tidspunkt en person skiftede afførende type blev anmodet om og revideret for at give indsigt i årsagerne til, at individer skiftede produkter.

Power overvejelser

undersøgelsen blev tændt i case-kontrol design. Prøve størrelse beregninger blev udført ved hjælp af Stata og var baseret på en alfa på 0,05 og 80% effekt. Baseret på den antagelse macrogoler havde 10% af den andel afførende marked og med udvalg af 6 kontroller per case, for at demonstrere en reduktion på 20% i CRC risiko cirka 2.472 nydiagnosticerede tilfælde var nødvendigt; at demonstrere en 25% reduktion i risiko 1.532 sager blev påkrævet. Hvis makrogoler havde 20% af markedet så disse numre blev 1358 og 837 hhv.

tilbagevirkende kraft af kolorektal cancer indeks dato

I betragtning af den lange leveringstid på CRC, eksponering på indekset dato er irrelevant ved vurderingen kausalitet. I stedet oprettelse eksponering på tidspunktet for tumor initiering eller tumor progression er mere relevant. Med det i tankerne, vi valgte yderligere nye sæt af kontroller på indekset dato minus 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 og 60 måneder. For hver analyse, analyser af eksponering og risikofaktorer blev udført baseret på den tilbagevirkende kraft indeks dato betyder, at eventuelle ændringer i eksponering status eller risikofaktorer i perioden mellem den tilbagevirkende kraft indeks dato og den oprindelige indeks dato blev ignoreret på det grundlag, at disse var irrelevant, fordi kræften var allerede til stede, men endnu ikke var blevet diagnosticeret. Det blev antaget, at hvis macrogol afføringsmidler gjorde mindske CRC risiko så enhver sammenslutning fundet skulle blive stærkere eller forblive stabil med tilbagevirkende kraft af indekset dato. Denne metode er blevet brugt før til at identificere en forøget risiko for endometrisk cancer associeret med tibolon [24], senere bekræftet [25], og en lignende fremgangsmåde til tilbagevirkende kraft er blevet anvendt i en diabetes undersøgelse for at evaluere en associering mellem metformin og forekomsten af prostatakræft [26].

Identifikation af data om potentielle risikofaktorer for kolorektal cancer

der blev indsamlet, hvor det er muligt, for begge tilfælde og styringer til kovariater der er blevet rapporteret eller foreslået til at være enten en risikofaktor for, eller har en beskyttende virkning mod, CRC; dette omfattede rygning status, alkoholindtagelse status, body mass-indekset, socioøkonomisk status, inflammatorisk tarmsygdom, historie af tidligere cancer (ekskl CRC og basalcellekræft), diabetes, kolecystektomi, recepter for nogen af ​​følgende: aspirin, ikke- steroide anti-inflammatoriske lægemidler, 5-aminosalicylsyre, statiner, opioider, hormonsubstitutionsbehandling, kalciumtilskud, dantron indeholder afføringsmidler. Rygning, alkohol, BMI og socioøkonomiske status data var baseret på en patients status på indekset tidspunkt og for de tilbagevirkende kraft analyse sæt på den tilbagevirkende kraft indeks dato. Socioøkonomisk status var baseret på et indeks med mange problemer (IMD) score kvintil på en patient niveau. CRC risiko er relateret til kost og information om kost er ikke optaget i GPRD. Men oplysninger om socioøkonomisk status og BMI blev inkluderet som proxy foranstaltninger.

polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies

Da kolorektale polypper er ofte forløbere for CRC, registrering af kolorektale polypper på GPRD blev udforsket med det formål, at hvis der var tilstrækkelige data, ville der iværksættes undersøgelser for at fastslå, om der var nogen dokumentation for at bekræfte eller afkræfte resultaterne af CRC case-kontrol undersøgelse. Det blev imidlertid anerkendt fra starten, at det store flertal af polypper er udiagnosticeret og det var plausibelt, at en eksisterende forening ikke kunne identificeres på GPRD som resultat. For at løse potentialet i confounding ved indikation, vi også vurderet registrering af og foreningen med tre eller flere colonoscopies eller sigmoidoscopies.

statistiske analyser

Overlevelse analyser bruger Cox proportionel risiko modellering med tidsafhængig kovariater blev udført for kohorte undersøgelse til evaluering overlevelsesrater for kolorektal cancer diagnose, korrigeret for alder (som en kontinuerlig variabel) og køn. Overlevelse analyser blev også udført for at vurdere alle dødelighed blandt macrogol-brugere sammenlignet med de foreskrevne andre afføringsmidler. Undersøgelse deltagere blev klassificeret som at have været andre end makrogoler som deres første afførende ordineret afføringsmidler, macrogoler som deres første afførende eller macrogoler efter første eksponering for andre afføringsmidler. Når undersøgelsens deltagere havde indgået en macrogol eksponeringskategori, så er det her blev tildelt deres person, tid, da andre afføringsmidler ikke blev anset for at være forbundet med en ændret risiko for CRC. Men inden de kommer ind macrogol eksponeringskategori det var muligt for undersøgelsens deltagere til at bidrage personen tid til ‘kun andre afføringsmidler’ kategori eksponering.

Betingede logistiske regressions analyser blev udført for at vurdere enhver sammenslutning mellem macrogol eksponering og CRC risiko i nested case-control undersøgelse. Alle kovariater signifikante på niveauet for

s

0,20 i de univariate analyser blev anset for optagelse i multivariate modeller. Kovariater forblev i multivariat model hvis

s

≤0.05 eller hvis de ændrede skøn risiko med mere end 10%. Testene blev udført for interaktioner mellem variabler og stabiliteten af ​​modellerne blev vurderet ved hjælp af post-estimering diagnostiske statistik for betingede logistiske regressionsmodeller. Tre følsomhedsanalyser udført i case-kontrol undersøgelse med udelukkelser som følger:

enkeltpersoner 60 år at reducere eksponeringen misklassifikation fra over-the-counter (OTC) afførende brug som over 60 s er berettiget til gratis recepter i Storbritannien;

CRC tilfælde med et indeks dato før 2003 så tidligt macrogol brugere kan variere med hensyn til deres CRC risiko fra dem at tage det i de senere år, hvor det var blevet en mere første linje behandling;

kroniske brugere af opioider som ætiologien af ​​forstoppelse i opioidbrugere vil afvige fra ikke-opioidbrugere.

det samlede antal macrogol, lactulose og andre afførende recepter udstedt blev bestemt for hver undersøgelse deltager, så vi kan vurdere enhver dosis og respons. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata 11.0 [27].

Resultater

Kohorte studie

Vi identificerede 872,959 patienter på GPRD som havde modtaget i alt næsten 10 millioner afførende recepter. I alt 721,513 macrogol afførende recepter blev identificeret for 155,609 personer, hvoraf 1297 (0,2%) var forskrifter for tarm udrensning præparater. Figur 2 viser antallet af alle afførende recepter og macrogol afførende recepter på GPRD af kalenderåret og væksten i GPRD befolkning.

De, der startede på en anden afførende end makrogoler og derefter skiftede til PEG var mindre tilbøjelige til at udvikle CRC end dem, der ikke modtager nogen macrogoler på alle: justeret Hazard ratio (HR) 0,67 (CI

95 0,62 til 0,73). I modsætning hertil dem der startede på en macrogol som deres første afførende havde en højere risiko for at udvikle CRC: justeret HR 2,15 (CI

95 1,94-2,36) (Tabel S2). Som forventet, macrogol brugere, som var blevet ordineret færre end 21 breve (sandsynligvis forbundet med macrogol brug lige før diagnostiske procedurer) var mere tilbøjelige til at modtage en diagnose end dem med mere macrogol eksponering; HR 10.10 (CI

95 9,20-11,10). Styrken af ​​foreningen reduceres med stigende eksponering; HR 7,19 (CI

95 6,75-7,66) for 21-59 poser og ændret til en beskyttende forening, HR 0,23 (CI

95 0,17-0,31), i de foreskrevne 60 breve. Evaluering af død af alle årsager i kohorteundersøgelse fundet overlevelse var bedre blandt de afførende brugere udsættes for makrogoler hvis de var indledes med andre afføringsmidler; justeret HR 0,85 (CI

95 0,84-0,86), men værre blandt macrogol-brugere, hvis første registrerede afførende var en macrogol, sammenlignet med brug af andre afføringsmidler kun (justeret HR 1,19; CI

95 1,17-1,21)

Case-control undersøgelse

Vi identificerede 4,734 støtteberettiget hændelse tilfælde af CRC og 28,404 matchede kontroller. Af disse 49,3% var mænd og 50,7% var kvinder. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 73,0 år (Standard afvigelse (SD) = 10,9) og 74,9 år (SD = 12,2) for mænd og kvinder henholdsvis. Tabel 1 viser patientkarakteristika af sager og kontroller baseret på oplysninger om indekset dato og de ikke-justerede odds ratioer for hver af de kovariater i form af CRC risiko. Ingen sager blev forældreløse i nogen af ​​sættene.

Af de 4.734 CRC tilfælde, 1592 (33,6%) havde fået deres første recept på et afføringsmiddel i de 6 måneder op til CRC-indekset dato og de blev derfor udelukket fra analyserne på tilbagevirkende kraft indeks datoer. Tabel S1 viser antallet af CRC tilfælde berettiget til optagelse i hver af de tilbagevirkende kraft analyse sæt. Tabel 2 viser patientkarakteristika for cases og kontroller kombineret, forskellige niveauer af afførende eksponering, baseret på status 3 år før indekset dato. Befolkning egenskaber baseret på indekset dato kan findes i online supplement, tabel S3. Yderligere tilbagevirkende kraft af indekset dato fra 3 til 5 år har ikke medført væsentlige ændringer i befolkningskarakteristika selv om antallet af støtteberettigede sager fortsatte med at reducere.

tabel 3 og figur 3 viser CRC risikoestimater forbindelse med de forskellige kategorier afførende eksponering for hver af de tilbagevirkende kraft analyse sæt. Risikoen for CRC for de personer i “macrogol efter andre” kategori reduceret med tilbagevirkende kraft af indekset dato selv om antallet af eksponerede CRC tilfælde i længst tilbagedateret analyse sæt var små. Der blev observeret en antydning af en ikke-signifikant reduktion i CRC risiko forbundet med ‘macrogol efter andre afførende «ordinering når indekset dato blev tilbagedateret af 1 og 2 år, justeret OR = 0,87 (CI

95 0,74-1,03) og justeret OR = 0,80 (CI

95 0,65-1,00) sammenlignet med ikke-macrogol afførende eksponering. De odds ratio yderligere reduceret og var signifikant, når tilbagevirkende kraft med 3, 4 og 5 år, justeret OR = 0,68 (CI

95 0,50-0,92), justeret OR = 0,60 (CI

95 0,40-0,90) og justeret OR = 0,30 (CI

95 0,14-0,64) hhv. Denne reduktion i risiko blev ikke observeret, men for personer i den “macrogol kun” og “macrogol før andre afførende« eksponeringskategorier. Følsomhedsanalyser begrænser til personer over 60 år, CRC sager fra 2003 og med undtagelse af kroniske opioidbrugere ikke væsentligt ændre punktestimater (data ikke vist). I de tilbagevirkende kraft analyser i modsætning til analyserne på indeksdatoen, fandt vi en øget CRC risiko hos dem med BMI 30 (data ikke vist). Manuel gennemgang af en stikprøve af fri tekst kommentarer foreslog, at skifte mellem forskellige afførende produkter var ned til personlige præferencer og individers tilfredshed med behandlingen; det ikke fremhæve bekymringer omkring confounding ved indikation.

Dosis respons undersøgelse

Tabel 4 viser resultaterne af dosis respons analyser. CRC risiko blev reduceret i de tilbagevirkende kraft tilfælde kontrol apparater i forbindelse med macrogol og lactulose brug sammenlignet med eksponering for andre afføringsmidler. Der var ikke tilstrækkelig magt til at gennemføre undergruppe analyser af de forskellige kategorier macrogol eksponering.

polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies

Oplysninger om kolorektale polypper, colonoscopies og sigmoidoscopies blev ikke optaget til en niveau af fuldstændighed, som gjorde det muligt at bekræfte eller afkræfte enhver årsagssammenhæng mellem macrogol afførende eksponering og CRC risiko (data ikke vist).

diskussion

Denne case-kontrol undersøgelse, indlejret i en kohorte af afførende brugere, viser nogle tegn på en reduktion i kolorektal cancer risiko forbundet med macrogol afføringsmidler i mennesker. For personer i den “macrogol efter andre afførende ‘eksponeringskategori var der tegn på en reduktion i risiko. Dette blev ikke observeret for dem i den “macrogol kun” eller “macrogol før andre afførende ‘eksponering grupper, hvor de punktestimater svingede omkring en og konfidensintervaller de 95% var stor. Undersøgelsen blev hypotese drevet. Tilbagevirkende kraft indekset dato vil have fjernet nogle, men ikke alle tilfælde, hvor udiagnosticeret CRC forud afførende eksponering; i betragtning af den lange leveringstid på CRC, kan fem års tilbagevirkende kraft ikke være lang nok til de tilfælde diagnosticeret på et fremskredent stadium

I betragtning af resultaterne fra undersøgelser udført på mus og rotter [9] – [11]. og at vi inden for denne undersøgelse var i stand til at bekræfte den kendte reduktion i CRC risiko forbundet med NSAID, er det biologisk plausibelt, at denne undersøgelse kan have demonstreret en sand reduktion i CRC risiko forbundet med udsættelse for PEG-baserede macrogol afføringsmidler. De tre afførende eksponeringskategorier indeholder macrogoler har dog opføre sig anderledes med kun den “macrogol efter andre afførende ‘kategori viser nogen tegn på en reduktion i CRC risiko. Dette kunne til dels forklares med små forskelle i befolkningskarakteristika mellem de forskellige afførende grupper. I tilføjelse individer i kategorien ‘macrogol kun “var mere tilbøjelige til at have ordineret en recept for en macrogol og de var mindre tilbøjelige til at have været ordineret mere end tre macrogol recepter end dem i” macrogol efter anden kategori «. Hvis nogen effekt er reversibel i mennesker, er som vist i en undersøgelse i rotter [10], så dem, der havde kan forventes en længere eksponering til at have en lavere risiko. Manuel gennemgang af en stikprøve af patienternes elektroniske patientjournaler viste, at patienter i ‘kategori macrogol før andre afførende “syntes at have CRC symptomer (ændring i afføringsmønster, mavesmerter) i nogen tid, før at blive undersøgt og diagnosticeret, så tilbagevirkende kraft af 5 år for disse personer kan ikke være lang nok. I betragtning af den lange leveringstid på CRC, kan den øgede CRC risiko observeret for grupperne eksponering indeholder macrogoler på indekset dato ikke anses for at være kausal og er mere tilbøjelige til at afspejle personer, der præsenterer sig med forstoppelse som et symptom på deres CRC eller at afspejle GPS ordinering tarm udrensning præparater som forberedelse til colonoscopies. Vi har været i stand til at identificere, hvordan almindeligt i Storbritannien er sådanne tarm udrensning præparater opnået fra praktiserende læger i modsætning til på hospitalet. Desuden havde vi ingen data angående scenen eller stedet for CRC, forlader os i stand til at vurdere eventuelle forskelle i risiko mellem venstre-sidet CRC (identificerbare med en fleksibel rektoskopi) og højre-sidet CRC (til diagnosticering af hvilken fuld koloskopi med macrogol tarm udrensning forberedelse ville have været påkrævet).

Undersøgelse styrker og begrænsninger

Identifikation af kolorektal cancer.

at kræve 6 måneders data, før indekset dato burde have hjulpet at identificere og udelukke udbredte tilfælde [28]. En række verifikation undersøgelser har vist registrering af CRC på GPRD at være pålidelige [23], [29] – [32]. Sammenligning af CRC indvirkningen på GPRD som rapporteret af de nationale kræftregistre har fundet alder ved diagnose at være meget ens, men CRC incidensrater på GPRD var lidt lavere end rapporteret af de nationale kræftregistre [23]. Det er derfor muligt, at vi kan have forpasset et mindre antal CRC sager og som et resultat uidentificerede sager kunne have været valgt i princippet som en matchet kontrol. I betragtning af den relativt lave forekomst af CRC og den omstændighed, at kontroller blev tilfældigt udvalgt fra hele afførende bruger kohorte, er sandsynligheden for at vælge en uidentificeret CRC tilfælde som en kontrol for at være meget lav. Alle sager blev identificeret maskeret til afførende eksponering type til at eliminere enhver potentiel observatør bias.

Afførende eksponering.

Så vidt vi ved kun én undersøgelse [33], også ved hjælp af data fra GPRD har rapporteret på bestandsdemografi af afførende brugere og afførende udnyttelse mønstre i det Forenede Kongerige; befolkningen demografi af afførende brugere registreret i GPRD i vores undersøgelse var i overensstemmelse med den undersøgelse, som Shafe

et al.

[33], og med hvad der er blevet rapporteret for personer med forstoppelse i Nordamerika [34]. Ved hjælp af data fra GPRD det ikke var muligt at fange brug af afføringsmidler købte OTC og derfor nogle misklassifikation af eksponering og forsinket indtræden i kohorten vil have fundet sted.