PLoS ONE: Polymorphisms af østrogen Metabolisme gener og prostatakræft risiko i to populationer af afrikansk Ancestry

Abstrakt

Baggrund

Østrogener menes at spille en afgørende rolle i prostata carcinogenese. Det er blevet foreslået, at polymorfier af gener, der koder for enzymer involveret i østrogen metabolisme er risikofaktorer for prostatakræft. Imidlertid har nogle undersøgelser blevet udført på populationer af afrikansk afstamning, som er kendt for at have en høj risiko for prostatakræft.

Målsætning

Vi undersøgte, om funktionelle polymorfier af

CYP17

,

CYP19

,

CYP1B1

,

COMT

UGT1A1

påvirkede risikoen for prostatakræft i to forskellige populationer af afrikansk afstamning.

Metoder

I Guadeloupe (fransk Vestindien), vi sammenlignet 498 prostatakræft patienter og 565 kontrolpersoner. I Kinshasa (Demokratiske Republik Congo), blev 162 prostatakræft patienter sammenlignet med 144 kontroller. Gene polymorfier blev bestemt ved snapshot teknik eller kort tandem repeat PCR-analyse. Logistisk regression blev anvendt til at estimere justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI).

Resultater

AA-genotypen og A allel af rs4680 (

COMT

) syntes at være omvendt forbundet med risiko for prostatakræft i justerede modeller for både afro-caribiske og indfødte afrikanske mænd. For A-allelen, blev en signifikant omvendt sammenhæng observeret blandt sager med lav kvalitet Gleason scores og lokaliseret klinisk fase, i begge populationer.

Konklusioner

Disse foreløbige resultater understøtter den hypotese, at polymorfier af gener, der koder enzymer involveret i østrogen metabolisme kan modulere risikoen for prostatakræft i populationer af afrikansk afstamning

Henvisning:. Brureau L, Moningo D, Emeville E, Ferdinand S, Punga A, Lufuma S, et al. (2016) Polymorfier af østrogen Metabolisme gener og prostatakræft risiko i to populationer af afrikansk afstamning. PLoS ONE 11 (4): e0153609. doi: 10,1371 /journal.pone.0153609

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: 14. august 2015; Accepteret: 31 Marts 2016; Udgivet: 13 April, 2016

Copyright: © 2016 Brureau et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Sundhedsdirektoratet fransk (LM) (ingen tilskud nummer), og Ligue contre le cancer (EE) (en ph.d.-stipendium) . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den førende non-kutant kræft hos mænd fra udviklede lande, og den anden mest almindelige sådan kræft hos mænd verden over [1]. Det påvirker uforholdsmæssigt individer af afrikansk herkomst, uanset deres bopælsland, og er mindre udbredt i kaukasiske og asiatiske befolkninger [2]. Årsagerne til disse etniske forskelle i forekomsten er stort set ukendt, men sandsynligvis involverer komplekse samspil mellem hormonelle, miljø- og genetiske faktorer [2, 3].

Der er tegn på, at steroid hormon vej og gener i forbindelse med metabolismen af ​​androgener og østrogener er involveret i prostata carcinogenese [4]. Prostata er en androgen-afhængige organer, så mange undersøgelser første omgang fokuseret på påvirkning af androgener. Imidlertid har opmærksomheden i stigende grad fokuseret på rollen af ​​østrogen i prostatakræft, i løbet af de seneste år. Det er nu mistanke om, at udsættelse for endogene eller miljømæssige østrogener kan bidrage til prostatakirtlen carcinogenese og at faldet i androgen /østrogen ratio med aldring kan spille en rolle i denne proces [5]. Østrogener, selvom deres receptorer eller catechol metabolitter, er blevet identificeret som potentielle carcinogener [6, 7]. Baseret på disse observationer, har funktionelle polymorfier af gener relateret til østrogener metabolisme veje blevet foreslået som kandidater til foreningens undersøgelser risiko prostatakræft [8]. Forskellige undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem polymorfier af gener der koder for enzymer involveret i østrogen metabolisme og risikoen for prostatacancer [9]. Men de fleste sådanne undersøgelser fokuseret på kaukasisk eller asiatiske befolkninger; meget få har undersøgt populationer af afrikansk afstamning, der er anerkendt for at have en højere risiko for sygdommen

I denne undersøgelse fokuserede vi på flere fælles funktionelle polymorfier af centrale gener, der koder enzymer involveret i østrogen metabolisme, biosyntese og katabolisme.:

CYP17

,

CYP19

,

CYP1B1

,

COMT

, og

UGT1A1

.

CYP17

genet koder cytochrom P450c17, som katalyserer omdannelsen af ​​17-hydroxypregnenolon og 17-hydroxyprogesteron til dehydroepiandrosteron og androstendion, hhv. En polymorfisme (rs743572) i 5′-utranslaterede promotorregion forårsager udskiftning af en thymidin (T) med en cytosin (C) ved nucleotid 34. C variant allel (også kendt som A2) er forbundet med højere niveauer af enzymatisk aktivitet , og således med højere cirkulerende niveauer af estradiol end vildtype-T-allel (også kendt som A1) [10].

CYP19

genet koder aromatase, et enzym, der omdanner androstendion og testosteron til østron og østradiol, hhv. En mikrosatellit polymorfisme (rs60271534) bestående af tandem (TTTA) n gentagelser i intron 4 er blevet beskrevet. Foreninger mellem antallet af gentagelser og niveauet af cirkulerende østrogener er blevet rapporteret [11].

CYP1B1

genet koder cytochrom P4501B1, et enzym hovedsagelig katalysere tilføjelsen af ​​en 4-hydroxylgruppen til østron og østradiol. En cytosin (C) til guanin (G) substitution (rs1056836) i exon 3 resulterer i udskiftning af en valinrest med en leucinrest i codon 434. valin variantprotein har vist sig at være forbundet med højere niveauer af katalytisk aktivitet end vildtype-leucin variant [12].

COMT

genet koder catechol-O-methyl-transferase, der omdanner catechol østrogener til inaktive metabolitter. En guanin (G) til alanin (A) substitution (rs4680) i exon 7 resultat i udskiftning af en valinrest med en methioninrest i codon 158, idet denne ændring er forbundet med en tre- til fire gange formindskelse i aktivitet relateret til en nedsat termolabilitet af proteinet [13]. Endvidere er det blevet vist, at A-allelen (Met158) blev mere stærkt udtrykt i human lymfoblast linjer og hjerne end G-allelen [14]. UGT1A1 katalyserer glukuronidering af østrogen metabolitter, lette deres udskillelse. En funktionel mikrosatellit polymorfisme (rs8175347) bestående af dinucleotid (TA)

n gentagelser placeret i TATA-boksen i genet er blevet identificeret. Større antal gentagelser er forbundet med lavere niveauer af transskription, og dermed, lavere glukuronidering aktivitet [15, 16].

Vi undersøgte sammenhængen mellem de fem gen-polymorfier beskrevet ovenfor og risikoen for prostatakræft i to forskellige populationer af afrikansk oprindelse: en afro-caribiske population fra Guadeloupe (fransk Vestindien) og en indfødt afrikanske befolkning fra Kinshasa (Demokratiske Republik Congo)

Materialer og Metoder

befolkningsgrupper Study.

Denne undersøgelse blev foretaget på to steder, en i Caribien (Guadeloupe) og den anden i Centralafrika (Kinshasa, den Demokratiske Republik Congo). Guadeloupe er en caribiske øgruppe bestående af fem øer, der dækker 1628 kvadratkilometer, med omkring 404.000 indbyggere. Det er et fransk oversøisk

departement

og er dermed en del af Den Europæiske Union, med et bruttonationalprodukt per indbygger på omkring US $ 21000 i 2012 [17]. Verdens alder-standardiserede forekomst af prostatakræft i Guadeloupe blev anslået til 186 per 100.000 mænd i 2006 [18], en incidens ligner dem rapporteret for afrikansk-amerikanske mænd i USA og afro-caribiske eller afrikanske mænd i Det Forenede Kongerige [ ,,,0],19, 20]. De fleste af indbyggerne (90%) af Guadeloupe er efterkommere af slaver fra Vest- og Centralafrika. Kinshasa er hovedstaden i Den Demokratiske Republik Congo. Det har en befolkning på over 12 millioner. Bruttonationalproduktet per indbygger blev anslået til US $ 391 i 2012 [21]. I mangel af en cancer register for Kinshasa, Den Internationale Agentur for Kræftforskning anslået forekomsten af ​​prostatakræft i Den Demokratiske Republik Congo på omkring 31 tilfælde per 100.000 mænd [22].

I Guadeloupe, vi gennemførte et populationsbaseret case-kontrol studie med 498 på hinanden følgende hændelse tilfælde af histologisk bekræftet prostatakræft, og 565 kontroller uden prostatacancer fra 2005 til 2007. udvælgelsen af ​​sager og kontrol er beskrevet andetsteds [23]. Kort fortalt blev sager rekrutteret fra offentlige og private urologi klinikker i en rekruttering område, der dækker hele område Guadeloupe Øhav. Kontroller blev rekrutteret fra mænd, der deltager i et frit systematisk sundhed screeningsprogram åbent til den almindelige befolkning: hvert år en tilfældig population stikprøve, der er valgt i overensstemmelse med køn og aldersfordelingen af ​​den almindelige befolkning, blev inviteret til at deltage. Sammenhængende mænd i alderen 45 år og derover deltage screeningsprogrammet blev inviteret til at deltage, med valg i henhold til den omtrentlige alder fordeling af prostatakræft forekomst i Guadeloupe. Inklusionskriterierne for begge sager og kontroller var nuværende bopæl i Guadeloupe, begge forældre er født på en caribiske ø med en befolkning af overvejende afrikansk afstamning. kriterier Yderligere integration for kontroller var normale fund upon digital rektal undersøgelse og total plasma PSA-koncentration ikke højere end den 75. percentil for den tilsvarende aldersgruppe af afrikansk-amerikanske mænd uden kliniske tegn på prostatakræft [24].

i Kinshasa, gennemførte vi et hospital-baseret case-kontrol undersøgelse på University Clinic of Kinshasa. Vi inkluderede 162 på hinanden følgende hændelse tilfælde af histologisk bekræftet prostatakræft og 144 kontroller uden prostatacancer fra 2011 til 2013. Kontrol forsøgspersoner blev rekrutteret fortløbende mænd deltager til screening prostatacancer eller benign prostatahyperplasi. For patienter, der deltager i screening prostatacancer, vi beholdt kriterierne ovenfor (digital undersøgelse og PSA koncentrationer) for Guadeloupean kontrolpopulation. Alle emner med benign prostatahyperplasi undergik en histologisk evaluering af prostatavæv efter transuretral resektion af prostata; et fravær af malignitet blev bekræftet i alle tilfælde. Inklusionskriterierne for både patienter og kontroller var fødsel i et syd for Sahara afrikanske land, med begge forældre også er født i syd for Sahara afrikanske lande.

I begge populationer, cases og kontroller blev udelukket, hvis de præsenterede tidligere eller nuværende cancer (med undtagelse af prostatacancer, for tilfælde), tidligere eller nuværende behandling med 5-alfa-reduktase-inhibitorer eller helst lægemiddel vides at påvirke hypothalamus-hypofyse-gonade-adrenal akse. Alle emner blev interviewet personligt, at få oplysninger om deres alder, deres egen og deres forældres steder fødsel, uddannelse, vægt og højde, til beregning af body mass index (BMI, kg /m

2), rygning , alkoholforbrug, familie historie af prostatakræft, og diabetes. Undersøgelser blev godkendt af Guadeloupean etiske komité for undersøgelser, der involverer mennesker og den etiske komité ved University Clinic of Kinshasa. Hver deltager forudsat skriftligt informeret samtykke.

Genotypning analyse

I Guadeloupe, deltagerne forudsat blod i konventionelle EDTA-rør. I Kinshasa, deltagerne forudsat spytprøver ved hjælp af Oragene

® OG-300 kit (DNA Genotek), og derefter overført til Guadeloupe, hvor alle følgende analyse blev gjort. Genomisk DNA blev ekstraheret fra perifere blodleukocytter ved standardprocedurer eller fra spyt ifølge fabrikanten procedure. DNA blev kvantificeret med en NanoVue Plus

™ (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala, Sverige). Single-nukleotid polymorfier af

CYP17

,

CYP1B1

og

COMT

gener blev screenet ved multiplex PCR-amplifikationer efterfulgt af snapshot enkelt nukleotid primerforlængelse. Kort beskrevet PCR blev udført som følger: indledende denaturering i 5 minutter ved 95 ° C, efterfulgt af 35 cykler ved 95 ° C i 1 min, 62 ° C i 45 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder. PCR-produkter blev underkastet elektroforese i en 2% agarosegel og oprenset med exonuklease I og reje-alkalisk phosphatase (USB Corporation, High Wycombe, UK) behandling til fjernelse inkorporerede deoxynukleotider og primere fra det amplificerede DNA. For primerforlængelse med target komplementær fluorescerende dideoxyribonucleotides (ddNTP’er), blev SNAPSHOT reaktioner udført ved hjælp af snapshot

® Multiplex Kit (Applied Biosystems, Warrington, UK). De mærkede forlængelsesprodukter blev analyseret ved kapillar elektroforese. Antallet af

UGT1A1

CYP19

tandemgentagelse sekvenser blev bestemt ved duplex PCR på et Perkin-Elmer 2700 thermocycler (Perkin-Elmer Corporation, Norwalk, USA). PCR-amplifikation blev udført som følger: 95 ° C i 5 minutter, efterfulgt af 35 cykler ved 95 ° C i 30 sekunder, 55 ° C i 40 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder. PCR-produkter blev derefter underkastet elektroforese i en 2% agarosegel og analyseret med et ABI 3130 DNA sequencer (Applied Biosystems, Foster City, USA). Genotypebestemmelse blev udført blind for case-control status af emnet. For kvalitetskontrol, blev en delprøve på 10% af de fag genotypebestemmes to gange.

Statistisk analyse

Vi kontrollerede sammenhængen i alle de undersøgte i vores analyse af bi-allel polymorfi for konsistens genotyper med Hardy-Weinberg ligevægt i kontrolpopulationen. Standard chi square tests blev anvendt til at sammenligne genotype og allelfrekvenserne mellem case og kontrolgrupper. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhængen mellem gen-polymorfier og prostatakræft blev estimeret ved ubetinget logistisk regression. Vi brugte univariat logistisk regressionsanalyse til at vurdere potentielle forstyrrende faktorer (alder, forældres fødested, uddannelse, BMI, talje-til-hofte-ratio, rygevaner, alkoholforbrug, type 2-diabetes, familiær disposition for prostatakræft, PSA-screening historie). Konfoundere blev udvalgt på baggrund af ændringen-i-estimat kriterium, hvis de indgår i modellen ændret den estimerede ukorrigerede eller ved 10% [25]. Alder og uddannelse (som surrogat for socioøkonomisk status) blev systematisk medtaget i den justerede model. Log linearitet blev ikke nået til alder, så denne variabel blev kategoriseret som kvartiler, i henhold til aldersfordelingen af ​​kontrollen. Manglende data for kovariater blev håndteret ved hjælp af en dummy variabel.

For allel analyser,

CYP17

,

CYP1B1

, og

COMT

blev kodet som tællinger af risiko alleler (vægt = 0; var = 1) og

CYP19

UGT1A1

blev klassificeret i overensstemmelse med antallet af gentagelser (≤7 = 0; 7 = 1) og (≤ 6 = 0; 6 = 1) som tidligere rapporteret, henholdsvis [16, 26]. For genotype analyser,

CYP17

,

CYP1B1

, og

COMT

blev kodet (vægt /vægt = 0; vægt /var = 1 og var /var = 2) og

CYP19

UGT1A1-

s blev klassificeret i overensstemmelse med antallet af gentagelser (≤7 /≤7 = 0; ≤7 / 7 = 1; 7 / 7 = 2) og (≤6 /≤6 = 0; ≤6 / 6 = 1; 6 / . 6 = 2), henholdsvis

Tests for trend i risiko blev udført ved at indtaste kategorisk variabel i modellen som ordenstal variabler. Polytomous logistiske regressioner blev brugt til at estimere risikoen samtidig i kontrol og ikke-bestilt undergrupper af sager, som en funktion af kvalitet (lav kvalitet: Gleason score 7 eller 3 + 4; høj kvalitet: Gleason score 4 + 3 eller 7 ) eller klinisk stadie på diagnosetidspunktet (tumor, noder, metastaser, lokaliseret stadium: t1c eller T2 og n0 og M0; fremskredent stadium: T3 eller T4, eller N + eller M +). Disse analyser blev begrænset til alleler, for at mindske prøveudtagning udsving på grund af tilstedeværelsen af ​​små antal tilfælde i strata. Statistiske analyser blev udført med SAS-software-version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Alle tests blev to-tailed, og

P

værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante.

Resultater

De generelle egenskaber undersøgelsens deltagere er sammenfattet i tabel 1. Den mest bemærkelsesværdige forskelle mellem de to populationer undersøgt var det højere uddannelsesniveau (i både kontrol og sager), og jo højere Gleason score og klinisk fase (tilfælde) i congolesisk end i Guadeloupean fag. Vi bemærkede også, at der var en forskel i andelen af ​​personer med en familie historie af prostatakræft mellem tilfælde og kontroller for Guadeloupean, men ikke for den congolesiske befolkning.

De fordelinger af genotyper og alleler for

CYP17

,

CYP19

,

CYP1B1

,

COMT

UGT1A1

polymorfier i kontroller og prostatakræft patienter vist i tabel 2. Hver af de tre enkelt-nucleotid polymorfismer var i Hardy-Weinberg ligevægt i kontroller fra begge populationer (data ikke vist). Detaljerede genotype og allel fordelinger for

CYP19

UGT1A1

i tilfælde og kontroller præsenteres i S1 og S2 Borde hhv.

En sammenligning af frekvensfordelingen af genotyper og alleler i vores kontrolpopulationer præsenteres i S3 tabel. Nogle forskelle mellem Congo og Guadeloupe blev observeret for

CYP1B1

UGT1A1

. Men i begge populationer, alle genfrekvenserne var, inden for det område, der tidligere er rapporteret for populationer af afrikansk afstamning [20].

Ingen association blev fundet mellem

CYP17

,

CYP19

,

CYP1B1

UGT1A1

polymorfier og prostatakræft risiko rå og justerede modeller, for enten den afrikanske befolkning Afro-Caribien eller native (tabel 3). Derimod homozygot AA genotype rs4680 (

COMT

) syntes at være omvendt forbundet med risiko prostatakræft i justerede modeller, både afro-caribiske (OR: 0,53; 95% CI: 0,32 til 0,88; P

trend: 0,04) og oprindelige afrikanske (OR: 0,26, 95% CI: 0,08-0,83; P

trend: 0,003) populationer. blev observeret Lignende signifikante omvendte foreninger for A-allelen (OR: 0,81, 95% CI: fra 0,67 til 0,99 og OR: 0,54, 95% CI: 0,35-0,82, for de afrikanske befolkninger afro-caribiske og indfødte, henholdsvis)

Vi undersøgte afhængigheden af ​​genpolymorfisme-prostatacancer forening den på kliniske karakteristika i den afro-caribiske (tabel 4) og indfødte afrikanske befolkninger (tabel 5). Ingen signifikante associationer blev fundet for

CYP17

,

CYP19

eller

CYP1B1

, for Gleason score eller klinisk fase. A allel af rs4680 (

COMT)

var omvendt forbundet med lav kvalitet Gleason score (OR: 0,80, 95% CI: 0,64 til 0,98) og lokaliseret i klinisk udvikling (OR: 0,82, 95% CI: 0,67 -1,01), i afro-caribiske mænd. Lignende inverse foreninger blev observeret i den indfødte afrikanske befolkning (OR: 0,35, 95% CI: 0,19 til 0,65 og OR: 0,45, 95% CI: 0,25-0,75 for lav kvalitet Gleason score og lokaliseret klinisk fase henholdsvis). Endelig tilstedeværelsen af ​​lange (TA) n gentagelser (

n

6) i

rs8175347 (UGT1A1

) var signifikant forbundet med en høj Gleason score (OR: 1,48, 95% CI : 1,03-2,11) og avanceret klinisk stadie (OR: 1,59, 95% CI:. 1,04-2,43) i den afro-caribiske befolkning (tabel 4), men ikke i den oprindelige afrikanske befolkning (tabel 5)

diskussion

Vi rapporterer her resultaterne af en undersøgelse af sammenslutningen af ​​polymorfier af fem østrogen-relaterede gener til risiko prostatakræft i to forskellige populationer af afrikansk afstamning, en afro-caribiske befolkning fra den franske Vestindien og en indfødt afrikanske befolkning fra den Demokratiske Republik Congo.

Vi antog en fælles syd for Sahara afrikansk afstamning for de to populationer undersøgt. Etniske identifikation er altid vanskeligt og fejlklassificeringer grundet blandet herkomst kan aldrig udelukkes. I Guadeloupe, er mindst 90% af indbyggerne nedstammer fra slaverne stammer fra Vest- og Centralafrika. De resterende 10% af befolkningen nedstammer fra indiske indvandrere, der ankommer i løbet af 19

århundrede eller fra nyere indvandrere fra Mellemøsten og Europa i det 20

århundrede. Vi indgår kun emner, hvis forældre blev født i den franske Vestindien eller i to andre caribiske øer med en befolkning af overvejende afrikansk afstamning (Haiti, Dominica). I Kinshasa, vi indgår kun emner, hvis forældre er født i et syd for Sahara land. Selv blev fundet nogle forskelle i genotype fordelingen mellem vores to populationer (S3 tabel), genotypefrekvenserne i de to populationer var inden for det område, der tidligere er rapporteret for populationer af afrikansk afstamning [27] og dermed gav os nogle tillid til den afrikansk afstamning af de to populationer under studiet.

de to populationer studerede havde lignende forfædres geografiske oprindelse, men de adskiller sig markant i forhold til socioøkonomiske og miljømæssige forhold. Den franske Vestindien består af veludviklede områder, der tilhører Den Europæiske Union i Caribien, med skolegang for hele befolkningen og gratis adgang til sundhedsydelser. Derimod Den Demokratiske Republik Congo er en lav-indkomst Centralafrikanske land, hvor adgang til uddannelse og sundhedsydelser er begrænset. På trods af disse forskelle, befolkningen fra Kinshasa studerede her inkluderet mænd med et højt uddannelsesniveau, der afspejler begrænsning af adgangen til sundhedsydelser til mennesker med en vis grad af rigdom. Vi bemærkede også, at en meget høj procentdel af sager prostata cancer blev diagnosticeret på et fremskredent stadium af sygdommen. Vi kan ikke udelukke, at der er en iboende høj forekomst af en aggressiv form af sygdommen i denne population, men vi mener, at dette resultat er mere tilbøjelige til at være på grund af det lave niveau for afsløring tidlig prostatakræft med PSA-screening. Vores resultater skal ses i lyset af disse overvejelser.

Syv små undersøgelser (herunder 8 til 132 prostatakræft tilfælde) har udforsket forholdet mellem rs743572 (

CYP17

) polymorfi og risikoen for prostatacancer i populationer af afrikansk afstamning. Seks af disse undersøgelser blev gennemført i USA [28-33], de resterende undersøgelse udført i Brasilien [34]. Tre meta-analyser baseret på disse undersøgelser rapporteret, at C-allelen eller CC-genotypen var marginalt, men ikke signifikant associeret med prostatakræft risiko [35-37]. Vores resultater viser, at C-allel og CC genotype ikke er forbundet med en betydelig risiko for prostatacancer hos enten caribisk eller native afrikanske mænd. Desuden blev der ikke associationer fundet med Gleason score eller klinisk fase i tilfælde. I andre etniske grupper (Kaukasiske og asiatiske), blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem rs743572 (

CYP17

) polymorfi og prostatakræft [35].

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse at have udforsket forholdet mellem rs60271534 (

CYP19)

polymorfi og prostatakræft i populationer af afrikansk afstamning. Vi fandt ingen signifikant sammenhæng mellem prostatakræft og antallet af (TTTA)

n gentagelser, uanset hvilken type modellering bruges (allel eller genotype analyse), i enten Afro-caribiske eller indfødte afrikanske befolkninger. Vi fandt også ingen sammenhæng mellem antallet af (TTTA)

n gentagelser og Gleason score eller klinisk stadie, i de afrikanske befolkninger afro-caribiske og indfødte undersøgt. Ved hjælp af en søskende-baseret design, Li

et al

. [38] fandt ingen effekt af (TTTA)

n gentag nummer på prostatakræft risiko i kaukasiske populationer, mens Cussenot

et al

. [8] rapporteret en sammenhæng mellem et større antal (TTTA)

n gentagelser (n 8) og prostatakræft hos kaukasiere, navnlig blandt patienter med tidlig sygdomsdebut. I japanske populationer, genotyper med færre end ni TTTA gentagelser (

n

9) har vist sig at være forbundet med en familiær risiko for prostatakræft [39], mens alleler med mere end syv gentagelser er forbundet med dårligere cancer-specifik overlevelse hos patienter med knoglemetastaser ved diagnose [26].

foreningen af ​​rs1056836 (

CYP1B1)

polymorfi med risiko for prostatakræft er blevet intensivt undersøgt i kaukasiske og Japansk populationer. En nylig meta-analyse, herunder 3.221 sager og 3.447 kontroller fra 10 case-kontrol undersøgelser, beviser for manglende sammenslutning af GG variant genotype med prostatakræft risiko generelt, undtagen i asiater, i undersøgelser stratificeret efter etnicitet [40]. Men i en stor undersøgelse af franske kaukasere blev G variant allel fundet, at være signifikant associeret med en risiko for prostatacancer, især i tilfælde med aggressive former [8]. I den eneste undersøgelse udført til dato i afrikansk-amerikanere, blev ingen forskel i allelfrekvenserne rapporteret mellem prostatakræft sager og kontroller [32]. Vores resultater bekræfter den manglende sammenhæng mellem denne polymorfi og risikoen for prostatakræft i afro-caribiske og indfødte afrikanske befolkninger. Desuden ingen forskelle som funktion af Gleason score eller klinisk fase blev observeret i begge befolkning.

Foreningen af ​​

COMT

(rs4680) polymorfi med risiko for prostatakræft er blevet kun undersøgt i kaukasiske og asiatiske befolkninger, og tre meta-analyser har rapporteret nogen overordnet sammenhæng [41-43]. En af disse undersøgelser rapporteret en signifikant omvendt sammenhæng i asiatiske bærere af A-allelen [43]. Vi viser her, at AA genotypen eller A allelen var forbundet med en betydeligt lavere risiko for prostatakræft i afrikanske befolkninger afro-caribiske og indfødte. Denne omvendt sammenhæng viste sig at være mere udtalt i tilfælde med en lav Gleason score eller en lokaliseret tumor end i dem med en høj Gleason score eller fremskreden sygdom. Ved første øjekast denne beskyttende virkning er ulogisk, fordi A-allelen af ​​

COMT

menes at være forbundet med en lavere effektivitet (med en faktor på tre til fire) af kræftfremkaldende catechol østrogen (2- og 4- hydroxyestrogens) konvertering til inaktive metabolitter. De tilsvarende inverse foreninger observeret i vores to studiepopulationer gør det mindre sandsynligt, at denne observation skyldtes chance, selv om dette fortsat muligt. Grøn te-drikker kvinder med homozygot AA genotype

COMT

har vist sig at have en lavere risiko for brystkræft [44].

COMT

koder for et enzym vides at være involveret i den hurtige O-methylering af faktorer beskyttende mod tumorigenese, såsom cathechin polyfenoler stede i grøn te [45]. Bærere af AA variant udskiller mindre mængder af polyfenoler i urinen [45], hvilket tyder på, at de bevarer større mængder polyfenoler og udlede større sundhedsmæssige fordele fra grøn te indtag [46]. Ingen af ​​de undersøgte populationer her har et særligt højt te forbrug, men en endnu uidentificeret beskyttende kosten forbindelser metaboliseres af COMT pathway kan være til stede. Vi kan ikke udelukke, at vores resultater skyldes kompleksiteten af ​​østrogen signalering på grund af den funktionelle heterogenitet østrogenreceptorer og /eller flere gen-gen interaktioner.

To undersøgelser om den hvide befolkning har undersøgt sammenhængen mellem

UGT1A1

promoter region polymorfi (TA)

n og prostatakræft risiko [47, 48]. Samlet set ikke signifikant sammenhæng, men en undersøgelse rapporterede, at heterozygositet (≤6 / 6 gentagelser), men ikke homozygositet ( 6 / 6 gentagelser) for varianten antallet af gentagelser var signifikant mere stærkt forbundet med risikoen for lav -Grade prostatakræft end ≤6 /≤6 genotype [48]. Her fandt vi, at i afro-caribiske mænd, alleler med et stort antal gentagelser ( 6) var forbundet med en højere risiko for prostatakræft (marginal betydning) end korte (≤ 6 gentagelser) alleler. Lange alleler blev også signifikant associeret med høj kvalitet og avancerede-fase prostatacancer. Lange gentagelser kan være forbundet med lave niveauer af katalytisk aktivitet og lavere niveauer af tumorigen østrogen metabolit inaktivering. Imidlertid blev disse resultater ikke gentaget i den indfødte afrikanske befolkning. Således må sammenhængen mellem UGT1A1 genotype og prostatakræft i afro-caribiske mænd fortolkes med forsigtighed, da muligheden for en chance Foreningen kan ikke udelukkes.

Vores undersøgelse er underlagt flere begrænsninger iboende sagen -styring design anvendes. Faktorer potentielt generere skævhed skal overvejes, især vedrørende differential fejl i vurderingen sygdom. I begge populationer, blev sager identificeret på grundlag af entydige histologiske kriterier og vores analyse var begrænset til hændelsen tilfælde i den undersøgte periode. Kontroller blev udvalgt på grundlag af normale resultater vedrørende digital rektal undersøgelse og PSA-niveauer i det normale område for alderen, under hensyntagen til den etniske baggrund af befolkningen. I nogle tilfælde (benign prostatahyperplasi) manglende malignitet blev bekræftet histologisk. Vi kan ikke udelukke, at nogle kontrolpersoner havde latent sygdom ikke påvises ved PSA-analyse eller digital rektal undersøgelse. Uopdaget prostatacancer hos kontrolpersoner ville forventes at forspænde estimater mod nul, hvilket resulterer i en undervurdering af positive associationer. I Guadeloupe, vi indgår hændelse sager fra en rekruttering område, der dækker hele Guadeloupe, og kontroller blev udvalgt fra et repræsentativt udsnit af den mandlige Guadeloupean befolkning i løbet af undersøgelsen periode. I Kinshasa, undersøgelsen var hospital-baseret for både cases og kontroller, begrænsning af muligheden for at generalisere resultaterne til den samlede congolesiske befolkning. Forskellen misklassifikation af genotyper med hensyn til tilfælde status er usandsynligt, fordi de personer, der er ansvarlige for genotypning var blind for sagen /kontrol status af emner. Endelig har vi ikke justeringer for flere sammenligninger. Sådanne justeringer anbefales, når mange sammenligninger samtidigt udført i en hypotese-fri tilgang. I vores undersøgelse, antallet af sammenligninger var lille og generne og polymorfi blev udvalgt ved starten af ​​undersøgelsen.