PLoS ONE: Statin brug og risiko for lungekræft: en meta-analyse af observationelle studier og randomiserede, kontrollerede studier

Abstrakt

Kliniske undersøgelser har vist, at statin brug kan ændre risikoen for lungekræft. Men disse undersøgelser viste forskellige resultater. For at kvantificere sammenhængen mellem statin brug og risiko for lungekræft, vi foretaget en detaljeret metaanalyse. En litteratursøgning blev udført ved hjælp af MEDLINE, EMBASE og COCHRANE database fra januar 1966 og november 2012 Før metaanalyse, mellem-undersøgelse heterogenitet og publikationsbias blev vurderet ved hjælp af passende statistiske tests. Fast-effekt og random-effekt modeller blev anvendt til at beregne de samlede relative risici (RR) og tilsvarende konfidensintervaller 95% (CIS). Undergruppe-analyser, følsomhedsanalyse og kumulativ metaanalyse blev også udført. I alt 20 (fem randomiserede, kontrollerede forsøg, otte kohorter, og syv case-kontrol) undersøgelser har bidraget til analysen. Poolede resultater viste en ikke-signifikant fald i den samlede risiko lungekræft blandt alle statin brugere (RR = 0,89, 95% CI [0,78, 1,02]). Endvidere har langvarig statin anvendelse ikke signifikant nedsætter risikoen for total lungecancer (RR = 0,80, 95% CI [0,39, 1,64]). I vores undergruppe analyser, blev resultaterne ikke væsentligt påvirket af studiedesign, deltager etnicitet, eller confounder justering. Endvidere følsomhed analyse bekræftede stabiliteten af ​​resultaterne. Resultaterne af denne meta-analyse antydede, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem statin brug og risiko for lungekræft. Flere undersøgelser, især randomiserede kontrollerede forsøg og høj kvalitet kohorteundersøgelser er berettiget til at bekræfte denne forening.

Henvisning: Wang J, Li C, Tao H, Cheng Y, Han L, Li X, et al. (2013) Statin brug og risiko for lungekræft: en meta-analyse af observationsstudier og randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 8 (10): e77950. doi: 10,1371 /journal.pone.0077950

Redaktør: John D Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center på Dallas, USA

Modtaget: Juni 3, 2013; Accepteret: September 6, 2013; Udgivet: 25 oktober 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død på verdensplan [1,2]. Alderen justeret incidensrate for lungekræft var 62,6 per 100.000 mænd og kvinder om året, og alderen-justerede dødelighed var 50,6 per 100.000 mænd og kvinder om året [3]. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase-inhibitorer (statiner) er de mest almindeligt anvendte lægemidler til behandling af hypercholesterolæmi, hvilket kraftigt reducerer plasmacholesterolniveauer. Deres effekt på kardiovaskulære hændelser er blevet bevist uigendriveligt for både reduktion af sygelighed og dødelighed [4,5]. Gnavere foreslog, at statiner kan være kræftfremkaldende [6]. Imidlertid har flere prækliniske undersøgelser vist, at statiner kan have potentielle anticancer effekter gennem arrestere af cellecyklusprogression [7], overtalelse apotosis [8,9], undertrykke angiogenese [10,11], og hæmme tumorvækst og metastase [12,13 ]. For lungekræft, har nogle eksperimentelle undersøgelser vist, at statin kan inducerer apoptose [14-18], hæmme tumorvækst [19-22], angiogenese [23], samt metastaser [24]. Endvidere kan statin overvinde medikamentresistens i human lungecancer [25]. Nu er der nogle undersøgelser der undersøger sammenhængen mellem statin brug og lungekræft, men de eksisterende resultater er kontroversielle. For bedre at forstå dette problem, vi foretaget en meta -analyse af eksisterende randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og observationsstudier, der undersøgte sammenhængen mellem statiner brug og risikoen for at udvikle lungekræft.

Materialer og metoder

Litteratur Søg

meta-analyse blev gennemført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) [26]. En litteratursøgning blev udført ved hjælp af MEDLINE, EMBASE og Cochrane databaser fra januar 1966 og november 2012 var der ingen begrænsning for oprindelse og sprog. Søgeudtryk inkluderet: ” hydroxymethylglutaryl-CoA reduktase hæmmer (s) ” eller ” statin (er) ” eller ” lipidsænkende middel (s) ” og ” cancer (s) ” eller ” neoplasma (s) ” eller ” malignitet (er) ”. Referencelisten af ​​hver sammenlignende undersøgelse og tidligere anmeldelser blev manuelt undersøgt for at fi nde yderligere relevante undersøgelser.

Study valg

To korrekturlæsere valgt uafhængigt støtteberettigede forsøg. Uenighed mellem de to korrekturlæsere blev afgjort ved at diskutere med den tredje korrekturlæser. Inklusionskriterier var: (i) en original undersøgelse, der sammenligner statin behandling med en inaktiv kontrol (placebo eller ingen statiner), (ii) voksne undersøgelsens deltagere (18 år eller ældre), (iii) præsenterede odds ratio (OR), relativ risiko ( RR), eller hazard ratio (HR) anslår med sin 95% konfidensinterval (CI), eller fremlagt data for deres beregning., og (iv) opfølgning over et år. Undersøgelser uden vurdering lungekræft og dem, der beskriver statin behandling i cancer eller transplanterede patienter blev ekskluderet. Når der var flere publikationer fra samme population, blev der kun data fra den seneste rapport indgår i metaanalysen og resterende blev udelukket. Undersøgelser rapportering forskellige mål for RR ligesom risikoforhold, rate ratio, HR og OR indgik i metaanalysen. I praksis disse foranstaltninger af effekt give en lignende vurdering af RR, da den absolutte risiko for lungekræft er lav.

Dataudtræk

Følgende data blev indsamlet af to korrekturlæsere uafhængigt bruge et formål -Designet formular: navn på første forfatter, forlag tid, land den undersøgte population, studiedesign, studietid, patientkarakteristika, statin type, RR skøn og dens 95% SNG, forstyrrende faktorer for at matche eller justeringer.

vurdering

Metodologisk kvalitet

Kvaliteten af ​​inkluderet randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) blev vurderet hjælp af “risiko for bias” i henhold til Cochrane Handbook. Sequence generation, tildeling fortielse, blændende, ufuldstændige data og selektiv rapportering blev vurderet, og hver af dem blev klassificeret som “ja (+)”, “nej (-)” eller “uklar (?)”, Som afspejlede lav risiko for partiskhed , høj risiko for bias og usikker risiko for bias, hhv. Vi brugte Newcastle-Ottawa skala til at vurdere methodologic kvalitet kohorte og case-control studier. Den Newcastle-Ottawa Scale indeholder otte punkter, der er kategoriseret tre kategorier: udvælgelse (fire elementer, en stjerne hver), sammenlignelighed (en post, op til to stjerner), og eksponering /udfald (tre elementer, en stjerne hver). En ” stjerne ” præsenterer en ” høj kvalitet ” valg af individuel undersøgelse. To korrekturlæsere, som blev blindet med hensyn til oprindelsen institution, tidsskriftet, og forfatterne for hver inkluderet offentliggørelse selvstændigt vurdere methodologic kvalitet. Uenighed mellem de to korrekturlæsere blev afgjort ved at diskutere med den tredje korrekturlæser.

Data syntese og analyse

Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Cochran Q og I

2 statistik. For Q-statistik, en P-værdi 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant for heterogenitet; for jeg

2 statistik, heterogenitet blev tolket som fraværende (I

2: 0% -25%), lav (I

2: 25,1% -50%), moderat (jeg

2 : 50,1% -75%), eller høj (jeg

2: 75,1% -100%) [27]. Den samlede analyse, herunder alle berettigede undersøgelser blev udført først, og undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med (i) undersøgelse design (RCT, kohorte og case-kontrol studier), (ii) undersøgelse placering, og (iii) kontrol for confounding faktorer (n ≥ 8, n ≤ 7), for at undersøge virkningen af ​​disse faktorer på foreningen. Vi vurderede også forbindelsen mellem langsigtet statin brug og risikoen for lungekræft. Puljede RR skøn og tilsvarende 95% CIs blev beregnet ved hjælp af den inverse varians metoden. I mangel af en statistisk signifikant heterogenitet (I

2: 0% -25%), fast model blev anvendt; ellers blev tilfældig model udført. For at teste robustheden af ​​foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet, blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke undersøgelser én efter én og analysere homogeniteten og effekt størrelse for alle resten undersøgelser. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Begg og Mazumdar justeret rang korrelation test og Egger regression asymmetri test [28,29]. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 11.0 (StataCorp, College Station, TX).

Resultater

Søgeresultater og karakteristika af undersøgelser, der indgår i metaanalysen

Figur 1 viser rutediagrammet for undersøgelse integration. I alt 4012 citater blev identificeret under den indledende søgning. På grundlag af den titel og resumé, vi identificeret 21 papirer. Efter grundig evaluering blev tre studier udelukket af årsager, der er beskrevet i figur 1. To studier blev identificeret fra referencelister. Til sidst blev de resterende 20 undersøgelser publiceret mellem 1998 og 2012 indgår i metaanalysen, med fem RCT [30-34], otte kohortestudier [35-42], og syv case-control undersøgelser [43-49] ( baseline data og andre detaljer er vist i tabel 1). I alt 4,980,009 deltagere, herunder 37.560 lungekræft tilfælde var involveret. Af de 20 inkluderede studier blev ni studier gennemført i Amerika, ni i Europa, og de resterende to i Asien. Endvidere blev der rapporteret seks undersøgelser [38,41,42,45,48,49] RR estimater af sammenhængen mellem langvarig statin brug og risiko for lungekræft (tabel 2). Figur 2. illustrerer vores mening om hvert stykke skævhed risiko for inkluderet RCTs, de fleste af varerne var på “lav risiko” baseret på Cochrane håndbog, hvilket tyder på en rimelig god kvalitet af RCTs. Tabel 3 opsummerer kvalitet snesevis af kohortestudier og case-control studier. De Newcastle-Ottawa Scale scorer for de inkluderede studier varierede mellem 4 og 9, med en median 6; 9 undersøgelser (60%) blev anset for at være af høj kvalitet (≥6).

Forfatter

år

Land

Studiedesign

Undersøgelse periode

Behandlet n /N eller sager n /N

Contros n /N

statin typen

konfoundere for justering

Downs JR1998USARCT1990-199722 /3,30417 /3,301LRandomizationBlais L2000Canadacase-control1988-1994NR /70NR /700L, P, Sage, køn, brug af fibrinsyre, brug af andre lipid-reducerende midler, tidligere godartede neoplasma, årgang kohorte indrejse, at score på comorbiditySerruys PW2002NetherlandsRCT1996-19985/8443/833FRandomizationALLHAT-LLT2002USARCT1994-200263/5,17078/5,185PRandomizationStrandberg TE2004Nordic countriesRCT1988-199425 /2,22131 /2,223SRandomizationGraaf MR2004Netherlandscase-control1995-1998NR /449.986 /16,976A, C, F, P, Sage, køn, geografisk region, opfølgning tid, kalendertid, diabetes mellitus, kronisk brug af diuretika , brug af ACE-hæmmere, brug af calciumantagonister, brug af NSAID, brug af hormoner, andre lipidsænkende behandlinger, velkendte hypercholesterolemiaKaye JA2004UKcase-control1990-200243 /6.051.066 /14.844 NR alder, BMI, smokingFriis S2005Denmarkcohort1989-200273 /12,2513326 /336,011A, C, F, L, P, Sage, køn, kalender periode, brug af NSAID, brug af hormoner, brug af hjerte-kar-drugsSato S2006Japan cohort1991-19951 /1791 /84Page, køn, total serum kolesterol, rygning Ford I2007UKRCT1989- 1991102 /3,291109 /3,286PRandomizationCoogan PF2007USAcase-control1991-200531 /464.190 /3,900NR alder, køn, BMI, interview år, studiecenter, alkoholforbrug, race, års uddannelse, rygning, brug af NSAIDKhurana V2007USAcase-control1998-20041, 994 /7,280161,668 /476,453NRage, køn, race, BMI, rygning, alkohol, diabetes mellitusSetoguchi S2007USAcohort1994-2003179 /24,43937 /7,284A, C, F, L, P, Sage, brug af NSAID, brug af hormoner, diabetes mellitus, komorbiditet score, antal læge besøg, før indlæggelse, gigt, fedme, smokingFriedman GD2008USAcohort1994-2003614 /361,859NR /NRA, C, F, L, P, R, Ssmoking, brug af NSAID, kalenderår Farwell WR2008USA cohort1997-2005436 /37,248431 /25,594A, F, L, P, Sage, vægt, sygdom i skjoldbruskkirtlen, diabetes mellitus, hypertension, kardiovaskulær sygdom, nyresvigt, brystsmerter, aspirin brug, sindssygdom, alkoholisme, lungesygdom, rygning, alt cholesterolHaukka J2010Finlandcohort1996-2005112 /2,333135 /2,796A, C, F, L, P, Ssex, alder, opfølgning periodHippisley-Cox J2010England Walescohort2002-2008NR /225,922NR /1,778,770A, F, P, R, Sage, køn, komorbiditet score, BMI, brug af NSAID, rygning, forhøjet blodtryk, brug af hormonesJacobs EJ2011USAcohort1997-200798 /47.814 personer-years1,184 /707.602 person- år F, L, P, Sage, køn, race, uddannelse, rygning, brug af NSAID, BMI, fysisk aktivitet, historie af forhøjet kolesterol, diabetes, hjertesygdomme, hypertensionVinogradova Y2011UKcase-control1998-20081,998 /10,1637,621 /42,415A, P, Sdiabetes, leddegigt, forhøjet blodtryk, BMI, rygning, brug af NSAID, cyclooxygenase-2-hæmmere og aspirin, hormonbehandling, co-morbiditet, rygning, socioøkonomisk statusCheng MH2012Taiwancase-control2005-200861 /297.294 /1,188A, F ., L, P, R, Stuberculosis, diabetes, brug af NSAID, hormonbehandling, andre lipidsænkende lægemidler, antal indlæggelser tabel 1. Undersøgelse egenskaber

NR = Ikke Rapporteret; Behandlet n /N = Antal sager i den behandlede gruppe, for kohortestudier; tilfælde n /N = Antal eksponeret i de tilfælde, for case-control studier; Statin seværdighed: A = Atorvastatin, C = Cerivastatin, F = Fluvastatin, L = Lovastatin, P = Pravastatin, R = Rosuvastatin, S = Simvastatin; ALLHAT-LLT: Den antihypertensive og lipidsænkende behandling for at undgå hjerteanfald Trial CSV Hent CSV Study

år

Studiedesign

RR

95% CI

Definition af “langsigtet” statin bruge

Coogan PF2007case-control0.90.4-2.1≥5 år Khurana V2007case-control0.230.2-0.26 4 yearsSetoguchi S2007cohort1.020.59-1.74≥3 år Friedman GD2008cohort1.060.88-1.28 5 år Jacobs EJ2011cohort1.080.93- 1.25≥5 år Vinogradova Y2011case-control1.170.95-1.45≥6 år tabel 2. Undersøgelser til vurdering af sammenhængen mellem langvarig statin brug og risiko for total lungekræft

RR = Relativ risiko.; CI = Konfidensinterval CSV Hent CSV

“+”, “-” “?” Eller reflekteret lav risiko for bias, høj risiko for bias og usikre for bias henholdsvis. ALLHAT-LLT:. Den antihypertensive og lipidsænkende behandling for at undgå hjerteanfald Trial

Case-kontrol undersøgelser

Valg

Sammenlignelighed

Eksponering

Total score

Blais L 20003115Graaf MR 2004 2114Kaye JA 2004 4228Coogan PF 20072215Khurana V 20072215Vinogradova Y 20113216Cheng MH 20122114Cohort studiesSelection ComparabilityOutcomeTotal scoreFriis S 20053126Sato S 20061135Setoguchi S 20074127Friedman GD 20084116Farwell WR 20084239Haukka J 20103137Hippisley-Cox J 20103238Jacobs EJ 20113238Table 3. Metodologisk kvalitet inkluderet kohortestudier og case-control studier baseret på . Newcastle-Ottawa Scale

CSV Hent CSV

Main analyse

på grund af betydelig heterogenitet (P 0,001, jeg

2 = 93,6%) blev observeret, en random-effects model blev valgt over en fast-effekter model, og vi fandt, at statin brug påvirkede ikke signifikant risikoen lungekræft (RR = 0,89, 95% CI [0,78, 1,02]). Begge multivariable justerede RR estimater med 95% CIs af hver undersøgelse og kombineret RR er vist i figur 3. Den beregnede kombineret RR for lungekræft i langvarig statin brug blev fundet at være 0,80 (95% CI [0,39, 1,64]), præsenteret i figur 4.

Squares angivet studie-specifik risiko estimater (størrelse firkantet afspejler undersøgelsen-statistisk vægt, dvs. inverse af varians); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller; diamant indikerer resumé risiko estimat forhold med dens tilsvarende 95% konfidensinterval

Squares angivne studie-specifik risiko estimater (størrelse firkantet afspejler undersøgelsen-statistisk vægt, dvs. inverse af varians).; vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller; diamant indikerer resumé risiko estimat forhold med dens tilsvarende 95% konfidensinterval.

Undergruppe-analyser, følsomhedsanalyse og kumulativ metaanalyse

Vi fandt ingen signifikant sammenhæng mellem statin brug og risikoen for lungekræft blandt RCTs (RR = 0,92, 95% CI [0,79, 1,06]), kohortestudier (RR = 0,93, 95% CI [0,82, 1,06]) samt case-kontrol studier (RR = 0,81, 95% CI [0,57, 1,16]), angivet i tabel 4. Når stratificeret de forskellige undersøgelser af studiet placering, ingen signifikant sammenhæng blev bemærket blandt undersøgelser foretaget i Amerika (RR = 0,84, 95% CI [0,62, 1,13]), Europa (RR = 0,95, 95% CI [0,82, 1,09]), og Asien (RR = 0,83, 95% CI [0,59, 1,16]). Når vi undersøgt, om en grundig justering af potentielle konfoundere kan påvirke den kombinerede RR, blev det observeret, at undersøgelser med højere kontrol for potentielle konfoundere (n ≥ 8) samt undersøgelser med lavere kontrol (n ≤ 7) fremlagde ingen signifikant sammenhæng (RR = 0,96, 95% CI [0,83, 1,09] og RR = 0,82, 95% CI [0,65, 1,04], henholdsvis) (tabel 4). For at teste robustheden af ​​foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet, analyser følsomhed blev udført ved at udelukke undersøgelser én efter én og analysere homogeniteten og effekt størrelse for alle resten undersøgelser. Følsomhedsanalyse viste, at den undersøgelse, som Khurana V et al. [48] har bidraget mest til mangfoldigheden af ​​alle undersøgelser. Desuden blev ingen signifikant variation observeret i kombineret RR ved at udelukke nogen af ​​studierne, hvilket bekræfter stabiliteten af ​​de nuværende resultater. En kumulativ meta-analyse af de samlede 20 undersøgelser blev udført for at vurdere de kumulative virkninger estimat over tid. I 1998, Downs JR et al rapporterede en effekt estimat af 1,29 (95% CI [0,69, 2,42]). Mellem 2000 og 2005 blev der syv undersøgelser offentliggjort, med en kumulativ RR er 0,91 (95% CI [0,78, 1,05]). Mellem 2006 og 2012 blev 12 flere publikationer tilføjes kumulativt, hvilket resulterer i en samlet virkning estimat på 0,89 (95% CI [0,78, 1,02]) (figur 5).

No. undersøgelser

Poolede estimat

Test af heterogenitet

RR

95% CI

P-værdi

jeg

2 (%)

Alle studies200 0,89 0,78-1,02 0.00193.60 Undersøgelse design RCT50.92 0.79-1.060.6360.00 Cohort80.93 0,82-1,06 0.00187.80 Case-control70.81 0,57-1,16 0.00196.40 Undersøgelse befolkning America90.84 0,62 -1,13 0.00196.20 Europe90.95 0,82-1,09 0.00189.70 Asian20.83 0.59-1.160.8190.00 Korrigeret for konfoundere n ≥ 8 confounders70.96 0,83-1,09 0.00179.30 n ≤ 7 confounders80.82 0,65 -1,04 0.00195.50 Resultater for langsigtet statin use60.80 0,39-1,64 0.00198.50 Regulering for at ryge Yes100.89 0,71-1,11 0.00196.90 No50.89 0.75-1.060.9580.00 Tabel 4. Samlet effekt estimater for lungekræft og statin anvendelse ifølge studere karakteristika

RR = Relativ risiko.; CI = Konfidensinterval CSV Hent CSV

Offentliggørelse skævhed

I nærværende metaanalyse, blev der ikke publikationsbias observeret blandt undersøgelser med anvendelse Begg s P-værdi (P = 0,56); Egger s (P = 0,59) test, som foreslog var der ingen beviser for offentliggørelse bias (figur 6).

Ingen publikationsbias blev observeret blandt undersøgelser med anvendelse Begg s P-værdi (P = 0,56) og Egger s (P = 0,59 ) test, som foreslog var der ingen beviser for offentliggørelse bias.

diskussion

i det sidste årti, rolle statiner i udviklingen af ​​kræft er blevet mere og mere forstået. Resultaterne af meta-analyse foretaget af Undela K et al. støttede ikke hypotesen om, at statiner har en beskyttende effekt mod brystkræft, men der var en reduktion i risikoen for brystkræft tilbagefald i statin brugere [50]. Konsekvent, Cui X et al s meta-analyse antydede, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem statin brug og bugspytkirtelkræft risiko [51]. meta-analyse gennemført af Pradelli D et al foreslog dog, at statiner omvendt var relateret til risikoen for leverkræft, med et fald i leverkræft risiko blandt statin brugere over 40%, uanset varigheden af ​​statin eksponering [52]. Den nuværende meta-analyse omfattede 20 kliniske studier øjeblikket er til rådighed (fem RCT, otte kohorteundersøgelser og syv case-kontrol-undersøgelser). Endelig fandt vi ingen betydelige beviser for reduktion af risiko for lungekræft blandt statin brugere sammenlignet med ikke-brugere, når statiner blev taget i daglige doser for kardiovaskulær forebyggelse begivenhed. I nærværende meta-analyse blev signifikant heterogenitet observeret blandt alle undersøgelser. Derfor blev en random-effects model valgt over en fast-effekter model til at bestemme de samlede RR estimater i vores meta-analyse. Følsomhedsanalyse viste, at den undersøgelse, som Khurana V et al. [48] har bidraget mest til mangfoldigheden af ​​alle undersøgelser. Undersøgelsespopulationen i studiet af Khurana V et al. bestod udelukkende af veteraner med aktiv adgang til sundhedspleje og dermed de var mere tilbøjelige til at blive ordineret et statin end den generelle befolkning. I øvrigt har en udeladelse af eventuelle undersøgelser ikke i væsentlig grad ændre størrelsen af ​​observerede effekt, hvilket tyder på en stabilitet vores resultater. I vores undergruppe analyser, blev resultaterne ikke væsentligt påvirket af studiedesign, studiested, og confounder justering. RCT, kohorte og case-control studier alene viste ingen signifikant sammenhæng mellem statin brug og risiko for lungekræft. Kumulativ meta-analyse viste ikke en signifikant ændring i tendensen til at rapportere risiko for lungekræft i statin-brugere mellem 1998 og 2012. Desuden vores resultater viste, at langsigtet statin brug ikke signifikant reducere risikoen for lungekræft incidens. Men vi bør behandle dette resultat med forsigtighed. For det første, mønstre af statin brug var forskellige i de inkluderede studier. I mange tilfælde, stofmisbrug var uregelmæssig, med måneders manglende brug mellem perioder med brug. Derfor kunne akkumulerede statin definerede døgndoser (DDD) være lille på trods af sin lange varighed. For det andet, at definitionen af ​​” langvarig brug ” var anderledes blandt de inkluderede studier. For det tredje blev rapporteret kun seks studier RR estimater af sammenhængen mellem langvarig statin brug og risiko for lungekræft.

Trods nogle eksperimentelle undersøgelser har vist, at statin kan inducere apoptose [14-18], inhibere tumorvækst [19-22], angiogenese [23], samt metastase [24], vores resultater tydede der var ingen afgørende præventiv effekt af statin brug på risiko lungekræft. Disse resultater var i overensstemmelse med den seneste metaanalyse af statin brug og den samlede risiko for kræft [53]. Vi bør bemærke, at den inhibitoriske virkning af statiner på lungecancerceller hidtil er kun testet in vitro og kan opføre sig anderledes in vivo. Som vi ved, er statiner selektivt lokaliseret til leveren, og mindre end 5% af en given dosis når den systemiske cirkulation. Derved nytten af ​​statiner som kemoforebyggende midler mod lungekræft tvivlede givet deres selektive hepatisk optagelse og lave systemiske tilgængelighed [54]. Tidligere metaanalyser antydede, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem statin brug og bryst- og bugspytkirtelkræft risiko [50,51], men statin havde en beskyttende virkning mod leverkræft [52], som støtter den opfattelse ovenfor. Endvidere er statiner vist sig at øge regulatoriske T-celleantal og funktionalitet in vivo [55-57]; både lipofile og hydrofile statiner falde naturlig killer celle cytotoksicitet [58]. Disse immunosuppressive virkninger af statiner kan svække værtens antitumor immunresponser, antyder en modsat virkning på tumorudvikling, som bør overvejes. I en af ​​de inkluderede studier [46], Graaf et al præsenterede effekten af ​​varigheden af ​​statin brug og dosis. Men hverken dosis – respons eller varighed – blev respons sammenhæng fundet. Fraværet af en signifikant dosis-respons eller varighed – respons vejer mod en kausal inferens.

Undersøgelsen fra Khurana et al [48] fandt, at statin brug ≥6 måned var forbundet med en statistisk signifikant reduktion af risiko for lungekræft med 55% (OR = 0,45, 95% CI = 0,42-0,48). Vi bemærkede, at undersøgelsespopulationen i studiet af Khurana et al. bestod udelukkende af veteraner med aktiv adgang til sundhedspleje og dermed de var mere tilbøjelige til at blive ordineret et statin end den generelle befolkning. Endvidere 97,9% af deltagerne i deres undersøgelse var mænd. Cheng MH et al [44] undersøgte sammenhængen mellem statin brug og risiko for lungekræft i kvindelige befolkning individuelt, og de fandt, at statin anvendelse ikke var forbundet med risiko for kvindelige lungekræft. En anden undersøgelse af Hippisley-Cox et al [40] undersøgte statin brug og risiko for lungekræft blandt mandlige eller kvindelige befolkning uafhængigt, og resultatet viste, at statin anvendelse ikke var forbundet med risiko lungekræft hos både kvindelige (OR = 1,00, 95% CI = 0,81-1,23) og mandlige befolkning (OR = 1,05, 95% CI = 0,97-1,13). Derfor er det ikke klart, om statin brug var forbundet med risiko for lungekræft blandt mandlige eller kvindelige befolkning, især mandlige befolkning. Dette emne skal drøftes yderligere i fremtiden, når der er nok studier undersøger statin brug og risiko for lungekræft blandt mandlige eller kvindelige befolkning selvstændigt.

Styrken af ​​nærværende analyse ligger i inddragelse af 20 studier (fem RCTs, otte kohorteundersøgelser og syv case-control studier). Publikationsbias, som på grund af tendensen til ikke at offentliggøre små undersøgelser med null resultater, blev ikke fundet i vores meta-analyse. Desuden er vores resultater var stabil og robust i undergruppen analyser og følsomhedsanalyser.

Vores metaanalyse har flere begrænsninger. Først havde vi ikke søge efter upublicerede studier, så kun publicerede studier blev inkluderet i vores meta-analyse. Derfor kan publikationsbias være opstået, selv om ingen publikationsbias var angivet fra både visualisering af tragten plot og Egger test. For det andet har vi ikke gjort undergruppe meta-analyser af forskellige køn eller lungekræft histologi, for manglende original data. Endelig inkluderede studier var forskellige med hensyn til studiedesign og definitioner af eksponering narkotika.

Det kan konkluderes, at resultaterne af denne meta-analyse, antydede, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem statin brug og risiko for lungekræft . er behov for flere undersøgelser, især RCT og høj kvalitet kohorteundersøgelser med større stikprøve, velkontrollerede forstyrrende faktorer og længere varighed af opfølgning for at bekræfte denne forening i fremtiden.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077950.s001

(DOC)