Abstrakt
Baggrund
Cytokiner frigivet fra fedtvæv inducerer kronisk lav kvalitet inflammation, der kan forbedre udviklingen af kræft. Vi undersøgte, om indekser for fedme og cirkulerende adipokine niveauer kunne forudsige hændelse kræftrisiko.
Materialer og metoder
Denne langsgående community-baserede undersøgelse omfattede emner fra Hong Kong kardiovaskulære risikofaktorer Udbredelse Study (CRISPS ) studie påbegyndt i 1995-1996 (CRISP-1) med baseline vurderinger, herunder indekser for fedme. Forsøgspersonerne blev revurderet i 2000-2004 (CRISPS-2) med måling af serumniveauer af adipokiner herunder interleukin-6 (IL-6), opløselig tumornekrosefaktor-receptor 2 (sTNFR2; som en surrogatmarkør af tumornekrosefaktor-α-aktivitet) , leptin, lipocalin 2, adiponectin og adipocyt-fedtsyrebindende protein (A-FABP). Incident kræfttilfælde blev identificeret indtil den 31. december 2011.
Resultater
205 2893 forsøgspersoner rekrutteret på CRISPS-1 havde udviklet hændelse kræftformer. Mere af de emner, der udviklede kræft var overvægtige (22,1 vs. 16,1%) eller havde central fedme (36,6 vs. 24,5%) i henhold til de asiatiske cut-offs. Taljemål (justeret HR 1,02 [1,00-1,03] pr cm p = 0,013), men ikke body mass index (justeret HR 1,04 [1,00-1,08] pr kg /m
2; p = 0,063), var en betydelig uafhængig prædiktor for hændelsen kræft efter justering for alder, køn og rygning status. 99 af 1899 emner omvurderes til CRISPS-2 havde udviklet kræft. Emner som udviklede kræft havde signifikant højere niveau af hsCRP, IL-6, sTNFR2 og lipocalin 2. Efter justering for konventionelle risikofaktorer, kun IL-6 (HR 1,51, 95% CI 1,18-1,95) og sTNFR2 (HR 3,27, 95% CI 1,65-6,47) forudsagde kræft udvikling
konklusioner
Vores data støttede den øgede risiko for malignitet ved kronisk lav kvalitet inflammation relateret til centrale fedme
Henvisning:.. Yeung CY , Tso AW-K, Xu A, Wang Y, Woo YC, Lam TH, et al. (2013) Pro-inflammatoriske adipokiner som Prædiktorer af Incident Kræft i en kinesisk Kohorte af Low Fedme Udbredelse i Hong Kong. PLoS ONE 8 (10): e78594. doi: 10,1371 /journal.pone.0078594
Redaktør: Olga Y Gorlova, Geisel School of Medicine ved Dartmouth College, USA
Modtaget: 19. april, 2013; Accepteret: September 20, 2013; Udgivet: 24 okt 2013
Copyright: © 2013 Yeung et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev finanically støttet af midler fra Hong Kong Research Grants Council (https://www.ugc.edu.hk/eng/rgc/index.htm, referencenummer HKU780210M) og sundhed og Sundhedstjenesteforskning Fund for Fødevarer og sundhed Bureau Hongkong (https://www.fhb.gov.hk/grants/english/welcome/welcome.html, HHSRF referencenummer 06.070.951). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne erklærer, at medforfatterne Yu Wang og Aimin Xu er PLoS ONE Editorial Board medlemmer. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.
Introduktion
Forekomsten af fedme er steget dramatisk i de sidste tre årtier globalt [1]. I en WHO rapport, blev over 400 millioner mennesker skønnes at være overvægtige i 2005, og i 2015 vil tallet stige til over 700 mio [2]. Cardiometaboliske lidelser relateret til fedme, herunder type 2 diabetes, hypertension, dyslipidæmi, iskæmisk hjertesygdom og slagtilfælde, forårsage for tidlig dødelighed og udgøre en alvorlig udfordring til den moderne sundhedsvæsen [1]. I de senere år har foreningen af fedme, navnlig central fedme, med cancere i stigende grad blevet anerkendt [3]. Fedme er forbundet med fedtvæv inflammation [4] og en øget produktion af de pro-inflammatoriske adiopkines såsom leptin, interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), lipocalin 2 og adipocyt fedtsyre bindende protein (A-FABP), som har vist sig at forbedre tumorigenese i forskellige tumorcellelinie modeller og animalske baserede undersøgelser [5,6,7,8]. På den anden side, adiponectin, et antiinflammatorisk adipokiner med nedsat ekspression i overvægt, kan være beskyttende mod udvikling af cancere, såsom bryst-, endometrie- og colorektale cancere [9]. Hos mennesker har prospektive epidemiologiske undersøgelser også rapporteret foreningen af høje niveauer af interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) og A-FABP [10,11,12,13], og lav niveau af adiponectin [9], med udvikling af kræft. Om de proinflammatoriske adipokiner er forbundet med udvikling af kræft i den kinesiske befolkning, som har en lavere forekomst af fedme og forskellige kropsfedt fordeling sammenlignet med kaukasiere [14,15], er fortsat uklart. I denne undersøgelse blev rollen som kroppens fedme og cirkulerende niveauer af pro-inflammatoriske adipokiner som prædiktorer for hændelse kræftformer behandles i en populationsbaseret kohorte af Hong Kong kinesisk.
Materialer og metoder
Patienter
Den Hong Kong kardiovaskulær risikofaktor Udbredelse Study (CRISP) Kohorte.
Hong Kong kardiovaskulær risikofaktor Udbredelse Study Kohorte (CRISP) er et populationsbaseret prospektiv undersøgelse kinesisk, for det meste stammer fra det sydlige Kina. Undersøgelsen begyndte som en tværsnitsundersøgelse i 1995-1996 (CRISP1) [16] med emner rekrutteret fra den almindelige befolkning gennem tilfældige valg af telefonnumre. Efter baseline vurdering, blev forsøgspersonerne inviteret til potentielle opfølgning for at vurdere udviklingen af større hjerte-kar-sygdomme og kræft med efterfølgende vurderinger foretaget i 2000-2004 (CRISPS2) [17]. Emner deltog alle vurderinger på Queen Mary Hospital efter en nats faste. Ved hver vurdering blev demografiske data, medicinske og narkotika historier, rygning og slægtshistorie af hjerte-kar-sygdomme og diabetes opnået ved hjælp af et standardiseret spørgeskema. Individer blev karakteriseret for antropometriske parametre som beskrevet tidligere [16,17]. På CRISPS-2, blev plasma og serum udtaget til måling af biomarkører herunder adipokiner. Diagnoser af kræft, baseret på ICD-9 (140-165,170-176,179-209,230-239) og dato for diagnose blev bekræftet fra Hong Kong Hospital Authority database, med skæringsdato den 31. december 2011. Den potentielle forhold mellem hændelsen kræft over 16 år og fedme blev vurderet ved hjælp af baseline antropometriske parametre målt i 1995-6 (CRISP1). På den anden side, blev adipokine niveauer målt i 2000-4 (CRISP2), der anvendes som baseline data til at undersøge sammenhængen mellem 9,5 år forekomsten af kræft og fedme-relaterede adipokiner. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board fra University of Hong Kong /Hospital Myndighed Hongkong West Cluster, og alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke.
Biokemiske Målinger
Blodsukker, insulin og lipidniveauer blev målt som beskrevet [17,18]. T2DM blev defineret som fastende glukose ≥126mg /dl og /eller 2 timer efter et OGTT glucose ≥200mg /dl eller allerede på behandling. Dyslipidæmi blev defineret som havende en eller flere af følgende kriterier: 1) fastende triglyceride≥150mg /dl; 2) HDL-kolesterol 50 mg /dl hos kvinder og 40 mg /dl hos mænd; 3) LDL-kolesterol 130 mg /dl og 4) allerede på lipidsænkende lægemidler. HOMA-IR (homøostase vurderingsmodel indeks) blev beregnet som fastende glukose (i mmol /l) gange fastende insulin (i μIU /ml) divideret med 22,5 [19]. Høj følsomhed C-reaktivt protein (hsCRP) blev målt med en partikel-forstærket immunturbidimetrisk assay (Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Tyskland) under anvendelse af anti-CRP-monoklonale muse antistoffer koblet til latex mikropartikler. Adiponectin og lipocalin 2 blev målt med in-house sandwich-ELISA etableret i vores laboratorium [18,20]. De andre adipokiner blev målt ved anvendelse af kommercielt tilgængelige ELISA-assay kits- adipocyt-fedtsyrebindende protein (A-FABP) og leptin: BioVendor Laboratory Medicine, Inc., Modrice, Tjekkiet; opløseligt tumornekrosefaktor-alfa receptor-2 (sTNFR2), som en surrogatmarkør af TNF-α-aktivitet: R IL-6: Bender Medsystems GmbH, Wien, Østrig
statistiske metoder
Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af statistiske pakke til Samfundsvidenskab (SPSS version 16,0, SPSS Inc, Chicago).. Baseline variabler blev sammenlignet ved hjælp af chi-square, partiel korrelation eller variansanalyse er relevant. Variabler blev testet for normalitet hjælp Kolmogorox-Smirnov test, og skæve variabler blev naturligt logaritmisk transformeret inden analyse. Biologisk relevante variabler blev indgået Cox proportional hazard regressionsanalyser af indbrud til at identificere de uafhængige prædiktorer for hændelsen kræftformer.
Resultater
Del I. fedmerelaterede Parametre og Incident Kræft
2895 individer (1412 mænd og 1483 kvinder) blev rekrutteret på CRISPS-1. To patienter med kendt historie malignitet blev udelukket. Efter en median opfølgning på 16,0 år (interkvartile range 15.6-16.5 år), havde 205 patienter udviklede kræft (tabel S1 i File S1) med en incidensrate på 4,62 per 1000 personår. Den mest almindelige form for cancer var lungecarcinom (44 patienter), efterfulgt af colorektal cancer (36), brystcancer (20), prostatacancer (18) og kræft i kvindelige reproduktive tarmkanalen (14). Den mediane tid til udvikling af kræft fra baseline var 8,7 år (interkvartile range 4,9 til 13,2 år). Tabel 1 viser, at sammenlignet med forsøgspersoner med ingen hændelse kræft på opfølgning, dem der udviklede kræft var mere tilbøjelige til at være mand (p = 0,004), ældre (p 0,001), strøm eller ex-ryger (p = 0,001), har højere BMI (p = 0,002), højere taljemål (p 0,001, sex-justeret), og hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og /eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg eller på behandling [21]; p 0,001), og dyslipidæmi (p = 0,004) ved baseline (1995-6; CRISP1). Der var ingen signifikant forskel i HOMA-IR (p = 0,119), fastende insulin niveau (p = 0,683) og alkohol brug (p = 0,678). Mere af de emner, der udviklede kræft var overvægtige (p 0,001) eller havde central fedme (p 0,001) i henhold til de asiatiske cut-offs (BMI≥27.5 kg /m
2 for fedme og WC≥90cm i mandlige eller 80cm i kvinde til central fedme [14,22]). Hvis den generelle cut-off for fedme (BMI≥30 kg /m
2) blev anvendt, forekomsten af fedme var 8,3% og 6,1% (p = 0,197) for kræft og ikke-kræft gruppe hhv. Efter justering for potentielle forstyrrende faktorer, herunder alder, køn, rygning status, toilet (justeret HR 1,02 [1,00-1,03] pr cm stigning i WC; p = 0,013), men ikke BMI (justeret HR 1,04 [1,00-1,08] pr kg /m
2 stigning i BMI; p = 0,063), viste sig at være en betydelig uafhængig prædiktor for hændelsen kræftformer (tabel 2, Model 1 og Model 2). WC forblev som en uafhængig prædiktor når diabetes status blev også taget i betragtning. (Model 3 i tabel 2, justeret HR 1,02 [1,00-1,03] pr cm stigning i WC; p = 0,019). Analyser blev gentaget efter østrogen afhængighed af tumor typer (østrogenafhængige tumorer inkluderet carcinom i lunge, tyktarm, bryst, prostata og kvindelige reproduktive tarmkanalen [23], der omfattede 132 af de kræfttilfælde 205). WC, men ikke BMI havde et grænsetilfælde forening med hændelse kræft efter kontrol for alder, køn og rygning status med eller uden DM (justeret HR 1,02 [1,00-1,04]; p = 0,067 med DM eller HR 1,03 [1,00-1,04]; p = 0,066, uden DM i modeller)
Incident kræft
Ingen kræft
p-værdi
N2052688 -. Køn (% Mand) 120 (58,5%) 1290 (48,0%) 0,004 Alder (år) 56 ± 11,645 ± 12,5 0.001Ever ryger (%) 73 (35,6%) 667 (24,9%) 0.001Alcohol drinker (%) 73 (35,6%) 994 (37,1%) 0.678Body Mass Index (kg /m
2) 24,9 ± 3.9624.1 ± 3.570.002Obesity (%) 45 (22,1%) 432 (16,1%) 0.015Waist Omkreds (cm) 0,001
bMale86.6 ± 10.282.7 ± 9.45Female78 0,6 ± 9.0875.0 ± 9.35Central fedme (%) 75 (36,6%) 658 (24,5%) 0.001Hypertension (%) 74 (36,1%) 449 (16,7%) 0.001Diabetes (%) 36 (18,1 %) 241 (9,4%) 0.001HOMA-IR
a,
c1.21 (0.79-2.11) 1,11 (0.72-1.79) 0.119Fasting insulin (mIU /L) 5,10 (3,30-7,80) 4,90 (3,20-7,40) 0.683Dyslipidemia (%) 151 (73,7%) 1707 (63,6%) 0.004Table 1. Baseline kliniske karakteristika cRISPS-1 (1995-6) kohorte emner med og uden hændelsen kræftformer.
data udtrykkes som middel ± SD med mindre andet er angivet;
en log-transformeret før analyser;
b sex-justeret p-værdi;
c udelukket 164 forsøgspersoner med manglende data; fedme blev defineret som BMI ≥27.5kg /m
2; central fedme blev defineret som toilet 90 cm for mænd, 80cm for kvinder; nogensinde ryger blev defineret som nuværende eller tidligere ryger; alkohol drikker blev defineret som selvrapporteret regelmæssig indtagelse af alkohol. CSV Hent CSV
Model 1 |
Model 2 |
Model 3
Baseline parametre
HR (95% CI)
p-værdi
HR (95% CI)
p-værdi
HR (95% CI)
p-værdi
Men1.21 (0.86-1.69) 0.2721.36 (0.98-1.89) 0.0651.34 (0.97-1.86) 0.080Age (år) 1,07 (1.06-1.08) 0.0011.07 (1,06-1,08) 0,0011. 07 (1,06-1,08) 0.001WC (cm) 1,02 (1.00-1.03) 0,013 —- 1,02 (1,00-1,03) 0.019BMI (kg /m
2) —- 1,04 (1,00-1,08 ) 0,063 —- Diabetes ——– 1,20 (0,85-1,68) 0.300Ever smoker1.20 (0.86-1.68) 0.2951.20 (0.86-1.68) 0.2871.05 (0.96-1.15) 0.313Table 2 . Cox Proportional fare regression viser, at taljemål, men ikke BMI, uafhængigt forudsagde kræft udvikling
nogensinde ryger blev defineret som nuværende eller tidligere ryger.; WC, taljemål; BMI, body mass index. CSV Hent CSV
Del II. Adipokiner og Incident Kræft
1944 forsøgspersoner returneres for CRISPS2 (2000-4) vurdering. Efter at have udelukket 45 forsøgspersoner med kendte kræft eller ufuldstændige data på CRISP-2, blev i alt 1899 (882 mandlige og 1017 kvindelige) fag indgår i analysen. 99 havde udviklet kræft efter en median opfølgning interval på 9,5 år (interkvartile range 8,8-10,3). Tabel 3 viser, at sammenlignet med emner uden kræft, dem der udviklede kræft var mere tilbøjelige til at være mand (p = 0,007), ældre (p 0,001), strøm eller ex-ryger (p = 0,03), har højere taljemål (p = 0,014), og type 2-diabetes (p = 0,003) og dyslipidæmi (p = 0,044) ved baseline (2000-4, CRISP2). Der var ingen forskel i BMI (p = 0,189), HOMA-IR (p = 0,143), fastende insulin niveau (p = 0,323), andelen med hypertension (p = 0,062) og alkohol brug (p = 0,518).
Incident kræft
Ingen kræft
p-værdi
N991800 — Sex (% mænd) 59 (59,6) 823 (45,7) 0.007Age (år) 61,2 ± 11.451.8 ± 11,8 0.001BMI (kg /m
2) 26,6 ± 4.0624.1 ± 3.510.189Waist omkreds (cm) 0,014
bMen86.2 ± 9.5084.2 ± 9.06Women79.0 ± 9.2276.2 ± 9.10Ever ryger (%) 35 (35,4) 459 (25,5) 0.030Alcohol drinker (%) 33 (33,3) 656 (36,5) 0.518HOMA-IR
a,
c1.85 (1.28-2.89) 1,66 (1.15- 2.49) 0.143Fasting insulin (mIU /L) 7,40 (5.60-11.0) 7,30 (5.20-10.5) 0.323Diabetes (%) 26 (26,3) 267 (15,0) 0.003Hypertension (%) 35 (35,4) 482 (26,8) 0.062Dyslipidemia . (%) 70 (70,7) 1089 (60,6) 0.044Table 3. Baseline karakteristika cRISPS-2 (2000-4) kohorte emner med og uden hændelsen kræft
data udtrykkes som gennemsnit ± SD medmindre andet er angivet; fedme blev defineret som BMI ≥27.5kg /m
2; central fedme blev defineret som toilet 90 cm for mænd, 80cm for kvinder;
en log-transformeret før analyser;
b sex-justeret p-værdi;
c udelukket n = 99 emner på diabetesbehandlingen; Nogensinde ryger blev defineret som nuværende eller tidligere ryger; Alkohol drinker blev defineret som selvrapporteret regelmæssig indtagelse af alkohol. CSV Hent CSV
Baseline biomarkører i 2000-4 (CRP, IL-6, sTNFR2, leptin, lipocalin 2 og A-FABP) havde signifikant positiv sammenhæng med indekser til fedme WC og BMI, mens adiponectin haft betydelig negativ korrelation (tabel 4 ). Tabel 5 viser, at patienter, der udviklede kræft havde et højere baseline hsCRP (p .001); IL-6 (p 0,001, sex-justeret); sTNFR2 (p 0,001, sex-justeret), og lipocalin 2 (p = 0,027, sex-justeret). Der var ingen forskel mellem de to grupper i niveauet af adiponectin, leptin og A-FABP.
Biomarkører
BMI
toilet
Sex-justeret r
p-værdi
Sex-justeret r
p-value
CRP0.38 0.0010.37 0.001IL-60.16 0.0010.17 0.001sTNFR20.11 0.0010.17 0.001Adiponectin-0.33 0.001-0.30 0.001Leptin0.60 0.0010.58 0.001Lipocalin 20.060.0090.11 0.001A-FABP0.43 0.0010.46 0.001Table 4. Delvis sammenhænge mellem baseline fedme parametre og adipokiner chips-2 (2000-4) kohorte emner
Alle biomarkører blev log-transformeret før. analyse. CSV Hent CSV
Incident kræft
Ingen kræft
p-værdi
N991800 —
Biomarkører
CRP (mg /l) 0,98 (0.50-1.99) 0,72 (0.33-1.55 ) 0.001IL-6 (pg /ml) 0.001Men 0,76 (0.53-1.06) 0,58 (0.36-0.89) Women0.65 (0.38-0.98) 0,54 (0.36-0.81) sTNFR2 (ng /ml) 0.001Men 2411,0 (1980.4-2752.6) 1990,4 (1700.1-2368.2) Women2052.4 (1817.2-2787.0) 1815,2 (1562.3-2147.8) Adiponectin (mg /ml) 0.150Men5.88 (4.41-9.15) 5,50 (3.57-8.61) Women7.90 (4.59-11.92) 7,82 (5.36-11.59) leptin (ng /ml) 0.129Men 5,50 (2.19-8.76) 4,53 (2.25-7.06) Women13.66 (8.23-21.98) 11,40 (7.98-16.76) Lipocalin 2 (ng /ml) 0.027Men 39,04 (30.14-51.73) 37,58 (30.41-47.53) Women34.23 (26.64-57.18) 31,47 (25.32-40.18) A-FABP (ng /ml) 0.076Men 20,90 (15.17-26.66) 19,15 (14.09- 25.90) Women27.49 (19.14-41.33) 24,24 (17.41-33.36) tabel 5. Baseline biomarkører for cRISPS-2 (2000-4) kohorte emner med og uden hændelsen kræftformer.
data udtrykkes som gennemsnit ± SD medmindre andet er angivet ellers; alle biomarkører var log-transformeret før analyser; alle sex-justeret p-værdi med undtagelse af CRP. CSV Hent CSV
Efter justering for alder, køn og rygning status (Model 1 i tabel 6), kun baseline IL-6 og sTNFR2 forblev at være uafhængige prædiktorer for hændelsen kræftformer med hazard ratio (HR) på 1,51 (95% CI 1,18-1,95, p = 0,001) pr naturlige logaritme enhed stigning i IL-6, og 3,27 (95% CI 1,65-6,47, p = 0,001) pr naturlige logaritme enhed stigning i sTNFR2 hhv. Lignende konklusion blev nået, når toilet og /eller diabetes status blev også inkluderet som kovariater (Model 2, 3 og 4 i tabel 6). Da tumorer er mulige kilder til inflammatoriske cytokiner som IL-6 og TNF-α, analyser blev gentaget efter udelukke 8 patienter, som udviklede kræft inden for et år fra baseline, for at mindske effekten af en præklinisk malignitet. Lignende resultater blev opnået med baseline IL-6 og sTNFR2 resterende som uafhængige prædiktorer for indfaldende cancere med HR på 1,53 (1,18-2,00, p = 0,002) pr naturlige logaritme enhed stigning i IL-6, og 3,15 (1,53-6,47, p = 0,002) pr naturlige logaritme enhed stigning i sTNFR2 hhv.
Model 1
Model 2
Model 3
Model 4
(Base Model
b)
(Base Model + WC)
(Base Model + Diabetes)
(Base Model + toilet + Diabetes)
Baseline parametre
HR (95% CI)
p -værdi
HR (95% CI)
p-værdi
HR (95% CI)
p-værdi
HR (95% CI)
p-værdi
CRP, per mg /L
a1.20 (0.99-1.44) 0.0621.17 (0.96-1.42) 0.1241.19 (0.98-1.43) 0.0731.17 (0.96-1.42) 0.127IL-6, pr pg /ml
a1.51 (1.18-1.95) 0.0011.49 (1.15-1.91) 0.0021.52 (1.18-1.96) 0.0011.50 (1.16-1.94) 0.002sTNFR2, pr ng /ml
a3.27 (1.65-6.47) 0.0013.21 (1.61-6.39) 0.0013.20 (1.62-6.29) 0.0013.16 (1.59-6.25) 0.001Lipocalin 2, pr ng /ml1.23 (0,79-1,93 ) 0.3631.21 (0.77-1.90) 0.4011.23 (0.78-1.93) 0.3671.22 (0.77-1.91) 0.397Table 6. Cox proportional hazard regressionsmodeller viser baseline IL-6 og sTNFR2 uafhængigt forudsagt hændelse kræftformer.
et Log-transformeret før analyser;
b Base Model korrigeret for alder, køn og rygning status. CSV Hent CSV
Diskussion
Der er nu stigende tegn på, at fedme bidrager til udviklingen af mange kræftformer, herunder kræft i tyktarm, bryst, lever, galdeblære, endometrium, nyre, prostata og bugspytkirtel [24, 25]. En 5 kg /m
2 stigning i body mass index (BMI) over det normale fandtes at øge risikoen for at udvikle mange typer af kræft med 24 til 59% i begge [3] køn. Undersøgelse i Asien-Pacific regionen viste også en 5-enhed stigning i BMI over 18,5 kg /m
2 hævede al kræft-dødeligheden med 1,09 gange [26]. Selvom forekomsten af fedme har vist sig at være lavere i kinesiske befolkninger sammenlignet med vestlige befolkninger, selv når de asiatiske-Pacific cut-offs til fedme er vedtaget [15], en stigende tendens, sammen med forekomsten og dødeligheden af mange kræftformer, er observeret og menes at være relateret til vestliggørelse af livsstil [27]. Endvidere kropsfedt sammensætning i kinesisk er forskellige fra deres caucasian modparter og kinesisk tendens til at have mere central fedme, og dermed visceralt fedt, for en given BMI efter justering for alder og køn [14]. Da de cirkulerende niveauer af pro-inflammatoriske adipokiner er højere i portalen vene end i de perifere arterier i overvægtige personer [28], kan visceralt fedt at spille en vigtigere rolle ved at bidrage til systemisk inflammation end spæk. I denne kinesiske samfund kohorte med en relativ lav forekomst af fedme (16,5% og 6,2% har BMI ≥27.5 kg /m
2 og BMI≥30 kg /m
2 henholdsvis), vi viste, at taljemål, en indikator for central fedme, men ikke BMI som repræsenterer generel fedme, var en signifikant uafhængig prædiktor for udvikling hændelse kræft, selv efter justering for effekten af alder, den stærkeste risikofaktor i denne kohorte. Denne forskel effekt af centrale og generelle fedme på kræftrisiko er også blevet påvist i andre undersøgelser i den asiatiske-Stillehavsområdet. I en case-kontrol undersøgelse af relativt magert kinesiske befolkning med gennemsnitlig BMI 21,9 kg /m
2, en stigning i talje-hofte ratio øget risiko for prostatakræft ved 3 folder, mens den risiko BMI ikke var signifikant [29 ]. Igen, i en meta-analyse af 30 kohorteundersøgelser i Asien-Stillehavsregionen, toilet, men ikke BMI, var forbundet med øget dødelighed fra kræft i bugspytkirtlen [30].
Pro-inflammatoriske adipokiner har vist in vitro at spille betydelige patofysiologiske roller i forskellige stadier af tumorigenese, herunder cancer celleproliferation, angiogenese og metastase [6,31]. Bortset fra de direkte virkninger, kan adipokiner også interagere med kønshormoner, kønshormonbindende globulin, insulin-lignende vækstfaktor eller bindingsproteinerne at mediere udviklingen af fedme-relaterede cancere [32]. I denne undersøgelse viste vi de betydelige sammenhænge mellem indekser af fedme og de grundlæggende niveauer af pro-inflammatoriske markører, blandt hvilke IL-6 og sTNFR2 uafhængigt forudsagte hændelse kræft udvikling.
IL-6 og TNF-α er centrale cytokiner involveret i inflammation og immunitet [33,34]. Begge af dem var blevet vist in vitro at være forbindelserne mellem kroniske inflammatoriske tilstande og kræft, ved at fremme celleproliferation, fremme angiogenese og cancerceller metastase [35,36]. Epidemiologiske data støttede også den rolle, IL-6 og TNF-α i kræft forfremmelse. I et nested case-control studie af 1298 postmenopausale kvinder i USA, Ho GY et al. viste, at patienter med IL-6 i højeste kvartil havde en relativ risiko på 1,41 for at udvikle kolorektal cancer selvom foreningen var ubetydelig efter justering for baseline insulin niveau [10]. Heikkila K et al. viste også IL-6 var forbundet med øget lunge og brystkræft risici i en meta-analyse af to prospektive kohorter, de britiske kvinders hjerte og sundhed undersøgelse og Caerphilly Kohorte [11]. Derudover i en undergruppe analyse af Nurses ‘Health Study, Chan et al. viste, at den relative risiko for udvikling colorectal cancer var 1,67 (95% CI 1,05 til 268, p = 0,03) i deltagere med højeste kvartil af sTNFR-2-niveau, sammenlignet med dem i den laveste kvartil [12]. Mens vores undersøgelse var den første prospektive undersøgelse at undersøge virkningerne af adipokiner om udviklingen af kræft i kinesiske befolkning, vores resultater på IL-6 og sTNFR-2 var i overensstemmelse med de vestlige kohorter.
Rygning, en brønd kendt kræftfremkaldende risikofaktor, har været forbundet med niveauet for både IL6 og TNF-α [37,38]. I den aktuelle undersøgelse, rygning var mere fremherskende ved baseline blandt dem, der senere udvikles kræft. I den multivariate analyse imidlertid rygning var ikke en væsentlig uafhængig risikofaktor for udvikling af cancer, muligvis antyder, at virkningen af rygning på cancerudvikling er, i det mindste delvist medieret af disse proinflammatoriske cytokiner.
Den negative resultater om adiponectin i denne undersøgelse var uventet, da dette antiinflammatoriske adipokine hæmmede væksten af adskillige brystkræft cellelinier in vitro [39]. I epidemiologiske studier, var hypoadiponectinemia vist sig at forudsige udviklingen af bryst-, endometrie-, colon, nyrecellecarcinom og mange hæmatologiske maligniteter [9]. Associationen mellem adiponectin og prostata eller lungekræft, på den anden side, var mindre konsekvent [40,41]. Dette kan forklare, hvorfor adiponectin ikke fremstå som en beskyttende faktor i vores kohorte som prostata og lungekræft udgjorde en betydelig del af vores kræfttilfælde.
Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første på grund af de relativt små antal hændelse kræfttilfælde, resultaterne af denne undersøgelse bør valideres i undersøgelser med større stikprøve. For det andet, eftersom baseline vurderinger blev udført mere end et årti siden og listen over adipokiner vokser, ikke alle adipokiner blev målt i denne undersøgelse. For det tredje kan estradiol og dets metabolitter være andre vigtige forstyrrende faktorer, som ikke blev målt. Talrige undersøgelser har vist, virkningerne af østrogener på udviklingen og progressionen af forskellige kræftformer [23] og østrogen produktion i fedme stat vil blive øget med perifer aromatisering i fedtvæv. Men vores undergruppe analyser af fedme parametre og østrogen afhængige kræftformer, var begrænset af et lille antal hændelser, der resulterer i ubetydelig magt til at gøre en endelig konklusion. Ikke desto mindre niveauer af CRP, IL-6, sTNFR2 viste sig at være højere hos personer med lavt østrogenniveau (postmenopausale kvinder, defineret som kvinder i alderen ældre end 55, og mandlige forsøgspersoner) i forhold til kvindelige forsøgspersoner i alderen under 55 med formentlig højere østrogenniveau (tabel S2 i File S1). Tidligere undersøgelser har også rapporteret en undertrykkende virkning af østrogen på begge adipokiner i høje niveauer, og ved lave niveauer, ingen virkning på IL-6, men stimulerende virkning på TNF α sekretion [42]. Fedme, vil den øgede østrogen produktionen ved fedtvæv være tilbøjelige til at sænke sekretionen af disse adipokiner og dermed deres virkning på udvikling af cancer. For det fjerde, andre faktorer, der kan få indflydelse på udviklingen af kræft, såsom familie historie af malignitet, livsstilsfaktorer som kostfaktorer og fysisk aktivitet, og personlige historie af kroniske inflammatoriske sygdomme, blev ikke medtaget i analyserne. Desuden detaljerede data om samtidig medicinering, som kan have indvirkning på betændelse eller adipokiner niveauer, såsom aspirin, statiner, blokkere af renin-angiotensin-systemet og thiazolidindioner, blev ikke registreret. Endelig, på grund af begrænsning af en observationsstudie design, vores resultater kunne kun betyde forening, men ikke årsagssammenhæng, selvom flere molekylære mekanismer er blevet identificeret til at knytte udviklingen af kræft med forhøjede cytokiner i kroniske inflammatoriske tilstande.
Konklusioner
Som konklusion, vi har vist i en populationsbaseret undersøgelse, der stort taljemål, og opvokset serumniveauer af de pro-inflammatoriske adipokiner, IL-6 og TNFR2, kan forudsige udvikling af cancere i en kinesisk kohorte med prævalens relativt lav fedme. Disse foreninger er positive over for rollen af kronisk lav kvalitet inflammation, relateret til centrale fedme, i udviklingen af kræft, selvom en årsagssammenhæng ikke kan indgås. Hvornår bliver tilgængelige og med en bedre forståelse af de roller disse adipokiner i tumorudvikling flere epidemiologiske data, kan risikomodeller konstrueres til at identificere højrisikopatienter for udvikling af malignitet, således at der kan anvendes passende foranstaltninger for at reducere deres risici. På den anden side, hos patienter med etableret malignitet, kan den inflammatoriske cytokiner niveau fungere som nye prognostiske faktorer. Endvidere inhiberingen af de inflammatoriske cytokiner giver potentielle nye strategier til behandlingen af cancere eller sensibiliserende tumorer over for kemoterapeutiske midler. Mens IL-6 og TNF-alfa-receptor-antagonister nu anvendes klinisk til behandling af en lang række reumatologiske eller hæmatologiske lidelser, vil det være af interesse at følge op på patienter behandlet med sådanne midler for eventuelle gavnlige virkninger på udviklingen af kræft .
Støtte Information
File S1.
Støtte tabeller.
doi: 10,1371 /journal.pone.0078594.s001
(DOCX)
Tak
Forfatterne takker medicinske stabe af Department of Health of Hong Kong for deres hjælp med data hentning på livet-død status og dødsårsager.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.