PLoS ONE: Omfattende kendte genetiske varianter fungerer ikke forbedre nøjagtigheden af ​​PSA for at identificere høj risiko prostatakræft på Biopsy

Abstrakt

Introduktion

Prostata-specifikt antigen (PSA) test er en bredt accepteret screeningsmetode til prostatakræft, men med lav specificitet på tærskler, der giver god følsomhed. Tidligere forskning identificeret fire enkelt nukleotid polymorfier (SNP) hovedsagelig er forbundet med cirkulerende PSA niveauer snarere end med risiko prostatakræft (

TERT rs2736098

,

FGFR2 rs10788160

,

TBX3 rs11067228

,

KLK3 rs17632542

). Fjernelse af genetiske bidrag til PSA niveauer kan forbedre muligheden for de resterende biologisk bestemt variation i PSA til at skelne mellem høj og lav risiko for progression inden mænd med identificerede prostatakræft. Vi undersøger også med indbygget oplysninger om PSA-SNPs forbedrer diskrimination opnås ved en enkelt PSA tærskel hos mænd med hævede PSA niveauer.

Materialer og metoder

Mænd med PSA mellem 3-10ng /mL og histologisk bekræftet prostatacancer blev kategoriseret som høj eller lav risiko for progression (lav risiko: Gleason score≤6 og scene T1-T2a, høj risiko: Gleason score 7-10 eller trin T2C). Vi brugte den kombinerede genetiske effekt af de fire PSA-SNPs at beregne et genetisk korrigeret PSA risikoscore. Vi beregnede arealet under kurven (AUC) for at afgøre, hvor godt genetisk korrigeret PSA risikoscorer fornemme mænd med høj risiko for progression fra mænd med lav risiko.

Resultater

Analysen omfatter 868 mænd med prostatakræft (lav risiko: 684 (78,8%), høj risiko: 184 (21,2%)). Receiver opererer karakteristiske (ROC) kurver viser, at herunder fire PSA-SNPs ikke forbedrer ydeevnen af ​​målte PSA som et screeningsværktøj for prostatakræft høj /lav risiko (målt PSA-niveau AU C = 59,5% (95% CI: 54,7, 64.2) vs derudover herunder oplysninger fra den 4 PSA-SNPs AUC = 59,8% (95% CI:. 55.2,64.5) (p-værdi = 0,40))

Konklusion

Vi viser, at genetisk korrigere PSA for den kombinerede genetiske effekt af fire PSA-SNPs, forbedrede ikke forskelsbehandling mellem høj og lav prostatakræft risiko hos mænd med hævede PSA niveauer (3-10ng /ml). Replication og få mere præcise estimater af virkningerne af 4 PSA-SNPs og yderligere varianter i forbindelse med PSA-niveauer og ikke prostatakræft kunne opnås fra efterfølgende GWAS fra større prospektive studier

Henvisning:. Gilbert R, Martin RM , Evans DM, Tilling K, Davey Smith G, Kemp JP et al. (2015) Omfattende kendte genetiske varianter fungerer ikke forbedre nøjagtigheden af ​​PSA for at identificere høj risiko prostatakræft på biopsi. PLoS ONE 10 (10): e0136735. doi: 10,1371 /journal.pone.0136735

Redaktør: Neal Shore, Carolina Urologic Research Center, UNITED STATES

Modtaget: 16. december 2014 Accepteret: Juli 24, 2015; Udgivet: 2 okt 2015

Copyright: © 2015 Gilbert et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. RG er modtager af en Cancer Research UK Population Research Postdoc Fellowship (C31211 /A15194). Undersøgelsen er støttet af det britiske National Institute for Health Research (NIHR) Medicinsk Teknologivurdering (MTV) Program, MTV 96/20/99; ISRCTN20141297. Den finansieringskilde havde ingen rolle i design, gennemførelse af undersøgelsen, indsamling, forvaltning, analyse og fortolkning eller forberedelse, gennemgang eller godkendelse af artiklen. Den Integrative Epidemiologi Unit er støttet af Medical Research Council og University of Bristol. Den NIHR Bristol Nutrition Biomedical Research Unit er finansieret af National Institute for Health Research (NIHR) og er et partnerskab mellem University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust og University of Bristol. Forfatterne vil gerne anerkende Cancer Research UK tilskud for den fælles landbrugspolitik (Cluster randomiseret forsøg med PSA-test for prostatakræft) forsøg (C11043 /A4286, C18281 /A8145, C18281 /A11326, og C18281 /A15064) og tilvejebringelse af yderligere epidemiologiske data af NHS R 10 ng /ml viste ingen tegn på prostatacancer ved sekstant biopsi [4], mens 63 % af mænd med prostatakræft, og 41% af mændene med mellemliggende til høj kvalitet kræft (Gleason score≥7), havde PSA 3 ng /ml [5]. Resultater fra Forebyggelse Trial den prostatakræft fandt, at en PSA grænse på 1.1ng /ml var forpligtet til at opnå en følsomhed på 83,4%, men på bekostning af en falsk-positiv rate på 61,1% (dvs. specificitet = 39,9%) [6] . Blandt mænd med Gleason kvalitet ≥7 (versus mænd med Gleason kvalitet 7 eller ingen cancer), en PSA tærskelværdi på 3.1ng /ml gav en følsomhed på 57,6% og specificitet på 82,3%. Forbedring fortolkningen af ​​målte PSA niveauer kan forbedre den kliniske anvendelighed af testen, hvilket sparer nogle mænd invasiv unødvendige biopsier samtidig sikre, at mænd med prostatakræft høj risiko identificeres og tilbydes behandling hensigtsmæssigt.

En mulig tilgang til at forbedre sensitivitet og specificitet af PSA-test, når der afdækker prostatakræft med høj risiko for progression fra dem ved lav risiko er at indarbejde oplysninger om genetiske varianter. Arvelige faktorer menes at tegne sig for 40-45% af variabiliteten i PSA-niveauer, selvom disse faktorer er stort set ukendte [7,8]. Gudmundsson [9] identificeret fire SNPs, der var hovedsagelig forbundet med PSA niveauer snarere end med prostatakræft risiko i et genom-dækkende forening undersøgelse (GWAS) på serum PSA-niveauer i islandske mænd ikke diagnosticeret med prostatakræft (PSA-SNPs:

TERT rs2736098

,

FGFR2 rs10788160

,

TBX3 rs11067228

,

KLK3 rs17632542

). Mænd, der gennemførte et stort antal af de PSA-SNP alleler, som øger PSA niveauer blev anset for at være genetisk “høj” PSA-producenter, mens de, der udføres nedsat antal var genetisk “lavere” PSA-producenter. De foreslog, at bruge den kombinerede effekt af disse PSA-SNPs til genetisk korrekt målte PSA kan forbedre ydeevnen af ​​PSA som et screeningsværktøj for prostatakræft høj risiko.

Den nuværende papir har til formål at undersøge, om de fire PSA- SNP’er kan forbedre følsomheden og specificiteten af ​​PSA-test, når identificere prostatakræft ved høj versus lav risiko for progression hos mænd med en hævet PSA-niveau. Vi har fokus på mænd med en hævet PSA-niveau mellem 3-10ng /ml, hvor specificitet er lav, og om biopsi kan undgås i disse mænd er klinisk usikre eller ikke. Vi inkluderede mænd med PSA 3-10ng /ml, der havde histologisk bekræftet prostatacancer efter en biopsi fra en stor UK-dækkende populationsbaseret case-kontrol undersøgelse (indlejret i sagen-finding fase af prostata test for kræft og behandling (Beskyt) randomiseret, kontrolleret forsøg) [10,11]. For det første, vi testede, om de tidligere rapporterede sammenhænge mellem PSA-SNP’er og PSA niveauer, identificeret i mænd, der ikke var diagnosticeret med prostatakræft, ville være tydelige i vores mænd, der er diagnosticeret med prostatakræft. For det andet, vi den hypotese, at mænd med genetisk “høj” PSA er mindre tilbøjelige til at have høj risiko (vs lav risiko) prostatacancer som deres høje PSA er ikke helt på grund af tilstedeværelsen af ​​prostatacancer. For det tredje, bruger vi den kombinerede genetiske effekt af de fire PSA-SNPs til genetisk korrekt PSA-niveau, og hypotese, at dette korrigerede niveau bedre ville identificere prostatakræft med høj risiko for progression i forhold til dem med lav risiko end standard enkelt PSA tærskel (PSA ≥3ng /ml). For det fjerde, vi undersøgt, om en større forbedring i at identificere høj (vs lav) risiko prostatakræft kunne opnås ved at inkludere både genetisk korrektion af PSA niveauer og den kombinerede effekt af risiko varianter menes at være forbundet med aggressiv (vs indolent) prostatakræft.

Materialer og metoder

Deltagere

undersøgelsen er indlejret i et multicenter randomiserede, kontrollerede forsøg med behandlinger for lokaliseret prostatacancer: prostata Test for kræft og behandling (Beskyt) undersøgelse (UK National Institute for Health Research (NIHR) Medicinsk Teknologivurdering (MTV) program, ISRCTN 20.141.297) [10-12]. Under rekruttering til beskyttelse mellem 2001 og 2009, over 100.000 mænd i alderen 50-69 år på 337 almen praksis i ni britiske centre (Birmingham, Bristol, Cambridge, Cardiff, Edinburgh, Leeds, Leicester, Newcastle, Sheffield) blev tilbudt en PSA-test på en community-baseret “prostata kontrollere klinikkens, og dem med forhøjede niveauer (≥ 3 ng /ml) blev tilbudt diagnostisk biopsi. Fundne tumorer var histologisk bekræftet, klinisk iscenesat ( “lokaliseret”: T1-T2 “lokalt fremskreden”: T3-T4). [13], og Gleason gradueret

Mænd blev inkluderet i den aktuelle undersøgelse, hvis de havde en hævet PSA (mellem ≥3ng /ml og 10 ng /ml), tilgængelige oplysninger om de relevante SNPs og et positivt biopsi resultat med indspillede scenen eller Gleason score. Mænd med stadium T3-T4 blev udelukket, da scenen opdages klinisk og disse mænd ville blive sendt til biopsi, uanset enhver genetisk korrektion. Mænd blev kategoriseret som høj eller lav risiko for progression i henhold til deres Gleason score og scene (Lav risiko: Gleason score ≤6 og scene T1-T2a, Høj risiko: Gleason score 7-10 eller stadie T2C Hvis menneskene manglede fase, vi. brugte Gleason score kun). Kun personer, der selv identificeret som hvide blev inkluderet (99% af Protect kohorte). Strømmen af ​​deltagerne er vist i S1 Fig.

Genotypning i beskytte

SNPs relevante for den aktuelle analyse blev opnået fra genom-dækkende genotypning af Protect, udført på 3.390 personer på Centre National de Génotypage, Evry, Frankrig, ved hjælp af Illumina Human660W-Quad_v1_A arrays (Illumina, Inc., San Diego, CA) [14]. Kvalitetskontrollen proces gjort før imputering udstødte personer på grundlag af følgende: sex uoverensstemmelser, minimal ( 0,325) eller overdreven heterozygositet ( 0,345), uforholdsmæssige niveauer af individuel missingness ( 3%), kryptisk slægtskab målt som andel af identitet ved afstamning (IBD 0,1). De resterende individer blev vurderet for tegn på befolkningens stratificering efter multidimensional skalering analyse og sammenlignet med HapMap II (frigive 22) europæisk afstamning (CEU), han-kinesere (CHB), japansk (JPT), og Yoruba (Yri) referencepopulationer; alle personer med ikke-europæisk afstamning blev fjernet. SNPs med en mindre allel frekvens under 1%, et opkald på 95% eller beviser for overtrædelser af Hardy-Weinberg ligevægt (P 5 * 10

-7) blev kasseret. Autosomale genotypiske data blev efterfølgende imputerede hjælp Markov Chain haplotypebestemmelse software (MACH v.1.0.16 [15]) og gradvis haplotype data fra CEU individer (HapMap release 22, fase II NCBI B36, dbSNP 126) baseret på en renset datasæt af 3.186 personer og 514,432 autosomale SNPs. Efter imputering, alle SNPs med indikation af dårlig imputering kvalitet (r

2 hat 0,30) blev fjernet. X-kromosom imputering blev udført på en renset datasæt af 3.186 personer og 10,092 X kromosom SNPs, hjælp MACH v.1.0.16 og MiniMac v 4.4.3, sammenholdt med fasede haplotype data fra CEU individer (HapMap 3 release 2, NCBI B36, dbSNP 126). Genotyper blev kontrolleret for afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt ved hjælp af hwsnp funktionen implementeret i Stata (Stata Corporation, College Station, Texas).

Hver SNP genotypen blev kodet som 0, 1 eller 2 afhængigt af antallet af risiko alleler individet bærer. Oplysninger om de fire SNPs hovedsageligt forbundet med PSA niveauer snarere end med prostatakræft risiko (PSA-SNPs:

TERT

på 5p15.33

rs2736098

,

FGFR2

på 10q26. 12

rs10788160

,

TBX3

på 12q24.21

rs11067228

,

KLK3

på 19q13.33

rs17632542

) var knyttet til undersøgelsens karakteristika for de omfattede fag.

Estimering genetisk Korrigeret PSA risikoscorer.

Vi beregnede den kombinerede genetiske virkning ved at multiplicere sammen de relative effektstørrelser baseret på offentliggjorte koefficienter af hver af de fire PSA -SNPs fra en islandsk opdagelse befolkning [9], hver medtaget til magten 0,1 eller 2 afhængigt af antallet af risikofaktorer alleler (0,1,2) af hver SNP båret af en person. Ingen mand i vores data havde 0 risikofaktorer alleler for SNP

rs17632542

. For at tage højde for dette ved beregning af kombinerede genetiske effekt, SNP

rs17632542

blev inkluderet til magten 0, hvis en mand havde en kopi af risikoen allel og til magten en hvis manden havde 2 eksemplarer. Stigningen i PSA-niveau pr allel (%) blev bestemt ud fra en tidligere GWAS baseret på islandske data [9]:

rs2736098

-En 10,5%;

rs10788160

-En 10,2%;

rs11067228

-En 8,3%;

rs17632542

-T 39,1%; giver relative allele virkninger på 1,11, 1,10, 1,08, og 1,39 hhv. Vi forsøgte at bekræfte disse relative allele virkninger i de aktuelle data som del af vores analyse. En genetisk korrigeret PSA risikoscore, herunder oplysninger om fire PSA-SNPs, blev anslået som målt PSA minus den kombinerede genetiske effekt af de 4 PSA-SNPs, hvor en højere score indikerer, at en mand har en PSA, der er større end det ville forudsiges af sine genotyper. Med andre ord,

Genetisk korrigeret PSA risikoscore = PSA – (

rs2736098

i *

rs10788160

j *

rs11067228

k *

rs17632542

l)

hvor i, j, k = 0,1,2 og l = 0,1 afhængigt af antallet af risikofaktorer alleler (0 , 1,2) af hver SNP båret af en person for SNP’er

rs2736098

(i),

rs10788160

(j),

rs11067228

(k) og

rs17632542

(l) henholdsvis.

inklusive den kombinerede effekt af prostatakræft risiko varianter.

Vi undersøgte, om yderligere inklusive effekten af ​​10 SNPs fundet i tidligere GWAS at være forbundet med aggressiv prostatacancer kunne forbedre vores evne til at skelne mellem høj og lav risiko prostatakræft. De 10 SNP’er og deres tilknyttede virkninger er:

ATP5SL /CEACAM21 rs11672691

: ELLER pr G allel forøgelse = 1.12 (aggressive sager vs kontrol) [16];

TNRC6 rs11704416

ELLER pr G allel = 0,94 (aggressiv vs kontroller) [16];

17p12 rs4054823

ELLER pr T allel = 1,13 (aggressiv vs ikke-aggressiv) [17];

10q21

12 rs10788165

:. OR for TT vs GG /GT = 1,34 (aggressiv vs kontroller) [18];

10q21

12 rs10749408

OR for TT vs CT /CC = 1,26 (aggressiv vs kontroller) [18].;

10q21

12 rs11199874

OR for GG vs AG /AA = 1,42 (aggressiv vs kontroller) [18].;

15q21

1 rs4775302

OR for AG /AA vs GG = 1,41 (aggressiv vs kontroller) [18].; .

15q21

1 rs1994198

OR for CT /TT vs CC = 1,34 (aggressiv vs kontroller) [18];

DAB2IP rs1571801

OR til AC /CC vs AA = 1,36 (aggressiv vs kontroller) [19];

HERC2 rs6497287

OR til TC /CC vs TT = 1,46 (aggressiv vs kontroller) [20]. Den kombinerede genetiske virkning blev beregnet ved at gange sammen den relative effekt størrelser af hver af de fem SNPs baseret på offentliggjorte koefficienter afhængigt af antallet af risikofaktorer alleler (0,1,2) af hver SNP bæres af en person.

populationsstratificering.

de øverste 10 vigtigste komponenter (pc’er), der afspejler befolkningens genetiske struktur blev anslået i henhold til Pris et al [21] fra genom-dækkende SNPs genotypede og rengøres som beskrevet ovenfor. Alle 10 pc’er blev medtaget som kovariater i regressionsmodeller til at redegøre for confounding af befolkningen lagdeling eventuelt.

Statistisk analyse

PSA SNPs, PSA niveau og prostatakræft risiko.

de tidligere offentliggjorte sammenslutninger af PSA SNPs med PSA-niveau hos mænd uden prostatacancer blev undersøgt ved hjælp af lineær regression til at undersøge sammenslutning af PSA-niveau med individuelle SNPs inden mænd med forhøjet PSA, beregning af en per allel effekt samlet og lagdelt med høj eller lav risiko for progression, korrigeret for alder, studiecenter og befolkning lagdeling. Andelen af ​​træk variabilitet (R-squared) og F-statistik blev beregnet ud fra ujusterede lineære regressionsmodeller som en indikation af, hvor meget af variabiliteten i PSA-niveau forklares ved hver SNP.

Uanset om mænd med “genetisk “høj PSA, baseret på offentliggjorte koefficienter [9], var mere tilbøjelige til at have lav (vs høj) risiko prostatakræft blev undersøgt ved hjælp af logistisk regression, kontrol for alder, studiecenter og befolkning lagdeling, at estimere odds ratio (OR) og 95 intervaller% sikkerhedsgrænser (CI) kvantificerer de sammenslutninger af SNPs med prostatakræft (høj vs lav risiko). SNPs blev inkluderet som enkelte varianter og effekter blev anslået pr ændring i allel.

Vurdering Genetisk Korrigeret PSA risiko score.

Vi brugte modtager opererer karakteristiske (ROC) kurver og beregnet området under kurven (AUC) for at vurdere evnen af ​​genetisk korrigerede PSA risiko score til at skelne mellem høj og lav risiko prostatakræft i forhold til målt PSA.

Inklusive den kombinerede effekt af prostatakræft risiko varianter.

Vi skønnede de bageste odds for en mand, der har prostatakræft høj risiko for at være de forudgående odds for en mand, der har prostatakræft givet sit målt PSA-niveau og alder, ganget med sandsynligheden forholdet (LR) for genetisk korrigerede score PSA risiko, beregnet som følsomhed /(1-specificitet). Sandsynligheden forholdet blev anvendt til at bestemme, om tilsætning af SNP’er med fordel ændrer sandsynligheden for, at en mand har høj (vs lav) risikoen for prostatacancer. En sandsynlighed forholdet tæt på en angiver, at inkorporere genetiske varianter forbedrer ikke på før-test sandsynligheder for at have høj (vs lav) risiko prostatakræft. Vi beregnede fire sandsynligheden nøgletal for: (i) målt PSA; (Ii) 4 PSA-SNPs baseret på offentliggjorte koefficienter [9]; (Iii) 10 aggressive prostatakræft SNPs baseret på offentliggjorte koefficienter; og (iv) både (ii) og (iii). Følsomhed blev fastsat til 90% og den tilsvarende specificitet blev estimeret fra ROC kurver.

Følsomhed Analyser.

blev udført at se på effekten af ​​(i) stratificering efter alder Følsomhedsanalyser ( 65 år, ≥ 65 år); (Ii) inklusive ekstra SNP’er sig at være mindre stærkt forbundet med PSA-niveau på samme GWAS hvorfra 4 PSA-SNP’er blev identificeret. Vi kiggede på herunder virkningen af ​​4 PSA-SNPs individuelt, i stedet for den kombinerede effekt af alle 4 PSA-SNP’er. For at undersøge effekten af ​​at bruge effekt estimater beregnet internt i stedet for at bruge de offentliggjorte koefficienter, vi monteret fire logistiske regressionsmodeller med høj /lav risiko som resultatet og beregnet AUC for hver model: Model 1: målt PSA kun; model 2: målt PSA og 4 PSA-SNPs; model 3: målt PSA og 5 aggressive prostatakræft SNPs; og model 4: målt PSA, 4 PSA-SNP’er og 5 aggressive prostatakræft SNPs. Vi gentog analysen sammenligner meget høj bedømmelse (≥8) versus meget lav kvalitet (5-6), da klasse 7 er en blanding af mere aggressive (Gleason score 4 + 3) og mindre aggressive (Gleason score 3 + 4) cancere. Vi gentog også analysen derudover herunder mænd, der blev iscenesat som T3-T4 i risikogruppe høj.

Analyser blev udført i Stata 13 (StataCorp, 2013. College Station, TX). Alle test af statistisk signifikans var tosidet. Alle mænd forudsat skriftligt informeret samtykke før inklusion i undersøgelsen. Trent multicenter Research Ethics Committee (MREC) godkendte Beskyt undersøgelse (MREC /01/4/025), og den tilhørende Prompt undersøgelse, som indsamlet biologisk materiale (MREC /01/4/061).

Resultater

Karakteristik af mænd inkluderet

analysen omfatter 868 mænd med forhøjet PSA (≥3ng /ml og 10 ng /ml) og histologisk bekræftet prostatacancer, der havde oplysninger om de 4 PSA-SNPs ( 828 (95,4%) lokaliseret (T1: 637, T2: 191), 40 (4,6%) mangler fase; 684 (78,8%) lav kvalitet, 184 (21,2%) af høj kvalitet; lav risiko: 684 (78,8%) ; høj risiko:. 184 (21,2%))

gennemsnitsalderen for mænd højrisiko var 63,1 år og mænd med lav risiko var 62,4 år (p-til-forskel = 0,08). Mean målt PSA blev 4.9ng /ml (SD 1.7). Det gennemsnitlige PSA niveauet hos mænd med kræft høj risiko var højere end lav risiko (5.4ng /mL vs 4.8ng /ml, p 0,001). Der var ingen væsentlige forskelle i andre baseline karakteristika (S1 tabel).

PSA SNPs, PSA niveauer og prostatakræft risiko

Der var ingen overbevisende dokumentation for, at sammenslutninger af fire PSA-SNPs med PSA-niveau , tidligere rapporteret hos mænd uden prostatakræft, blev gentaget i mænd med forhøjet PSA (3-10ng /nL) og prostatakræft: ingen af ​​de fire PSA-SNPs var forbundet med PSA-niveau hos mænd stratificeret ved kræftrisiko (høj eller lav risiko af progression) (tabel 1). Ca. 2,4% af variationen i PSA-niveauer inden for mænd med høj risiko for progression forklares ved at inkludere alle fire PSA-SNPs samtidigt, og 0,9% inden for mændene ved lav risiko for progression.

For

rs17632542

, var der tegn på, at mænd med “genetisk” høj PSA, dvs. havde 1 eller 2 eksemplarer af T-allelen er forbundet med stigende PSA, havde en nedsat risiko for prostatakræft ved høj risiko for progression (

rs17632542

-T: ELLER pr allel 0,62, CI: 0.38,1.00). Der var ingen overbevisende dokumentation for, at de tre andre SNPs var forbundet med prostatakræft i høj risiko for progression i forhold til lav risiko (tabel 2). Der var ingen tegn på, at de ti aggressive prostatakræft SNPs var forbundet med prostatakræft i høj risiko for progression i forhold til lav risiko (tabel 2).

Genetisk Korrigeret PSA Risk Score

det mediane antal “high PSA” alleler over 4 PSA-SNPs var 4 (område: 1-8). Den gennemsnitlige PSA hos mænd med 4 alleler var 4.9ng /ml (tabel 3). Middelværdien og område for genetisk korrigerede score PSA risiko var 3,2 (0.8,8.3), hvor en højere score indikerer, at en mand har en PSA, der er større end det ville forudsiges ved sine genotyper. Histogrammer sammenligner genetisk korrigeret PSA risikoscore ved hjælp af de offentliggjorte koefficienter viser ingen forskel mellem mænd med høj og lav risiko for progression (figur 1).

histogrammer viser genetisk korrigeret PSA risikoscore, herunder oplysninger om 4 PSA-SNP’er ved hjælp af de offentliggjorte koefficienter, forskellige niveauer af høj versus lav risiko for progression viser ingen forskel mellem mænd med høj og lav risiko for progression.

ROC kurver angiver, at herunder fire PSA-SNPs hjælp offentliggjort koefficienter ikke forbedre effektiviteten af ​​målte PSA som et redskab til at identificere prostatakræft høj risiko (målt PSA-niveau AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2) vs genetisk korrigerede PSA risiko score ved hjælp af 4 PSA-SNPs AUC = 59,8 % (95% CI: 55.2,64.5) (p-værdi = 0,40)) (figur 2). For en følsomhed på 90%, ROC-kurven anslår tilsvarende specificitet til at være 0,14 for målt PSA og 0,13 for genetisk korrigerede PSA risiko score ved hjælp af 4 PSA-SNP’er (p-til-forskel = 0,83). Det svarer til at have tilbudt biopsi til alle mennesker med en målt PSA af 3.3ng /ml (følsomhed = 90,2%, specificitet = 14,2%).

Areal under kurven (AUC) sammenligne målte PSA, genetisk korrigeret PSA risikoscore baseret på 4 PSA-SNP’er ved hjælp af den offentliggjorte koefficienter og PSA risikoscore korrigeret for både 4 PSA-SNP’er og 10 aggressive prostatakræft SNPs hjælp offentliggjorte koefficienter.

Inklusive den kombinerede effekt af prostatakræft risiko varianter

ROC kurver viser, at yderligere herunder 10 PSA-SNPs ikke forbedre ydeevnen af ​​målte PSA som et redskab til at identificere prostatakræft høj risiko (målt PSA-niveau AUC = 59,5% (95% CI: 54,7 , 64.2) vs derudover herunder 4 PSA-SNP’er og 10 aggressiv prostatakræft SNPs AUC = 60,1% (95% CI: 55.5,64.9) (p-værdi = 0,43)) (figur 2). For en følsomhed på 90%, de tilsvarende specificitet og sandsynligheden nøgletal var: (i) målt PSA: specificitet = 14,2%, LR = 1,05; (Ii) 4 PSA-SNP’er: specificitet = 13,3%, LR = 1,04; (Iii) 10 aggressiv prostatakræft SNPs: specificitet = 5,8%, LR = 0,96; og (iv) begge (ii) og (iii):. specificitet = 16,8%, LR = 1,08

Følsomhed Analyser

stratificering analyse efter alder ( 65 år, ≥ 65 år) ikke forbedre ydeevnen af ​​målte PSA eller genetisk korrigerede PSA risiko score som et redskab til at identificere høj risiko prostatakræft (målt PSA-niveau: AUC hos mænd 65 år = 57,8% (95% CI: 51.7,63.9), AUC hos mænd ≥ 65 år = 61,2% (95% CI: 53.7,68.7), p-til-forskel = 0,49; genetisk korrigeret PSA risikoscore hjælp 4 PSA-SNP’er: i mænd 65 år = 58,0% (95% CI: 51,9, 64,1), AUC i men≥65 år = 62,0% (95% CI: 54.6,69.4), p-til-forskel = 0,41). Tilføjelse yderligere SNPs forbundet med PSA ikke forbedre modellen og så blev ikke yderligere (resultater ikke vist). Herunder 4 PSA-SNPs individuelt ikke forbedre ydeevnen (

rs2736098

: AUC = 59,6% (95% CI: 54.8,64.3);

rs10788160

: AUC = 59,4% (95% CI : 54.7,64.2);

rs11067228

: AUC = 59,3% (95% CI: 54.5,64.0);

rs17632542

: AUC = 59,9% (95% CI: 55.2,64.6)) .

Brug ROC kurver til at vurdere den diskriminerende magt 4 modeller anvender intern effekt skøn (som en følsomhedsanalyse stedet for at bruge de offentliggjorte koefficienter) viste, at yderligere tilføje effekten af ​​fire PSA-SNPs (model 2), 10 aggressive prostatakræft SNPs (model 3) ikke forbedre effektiviteten af ​​målte PSA alene (model 1), når identificere høj risiko prostatakræft fra lav risiko: model 1 AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2), model 2 AUC = 62,0% (95% CI: 57.5,66.5), model 3 AUC = 61,7% (95% CI: 57.0,66.3). P-til-forskel sammenligne model 2 med model 1 = 0,11 og model 3 med model 1 = 0,16). Derudover tilføjer den kombinerede effekt af 4 PSA-SNP’er og 10 aggressive prostatakræft SNPs (model 4) gjorde lidt forbedre ydeevnen af ​​målte PSA alene (model 1), når identificere høj risiko prostatakræft fra lav risiko: model 1 AUC = 59,5% (95% CI: 54.7,64.2), model 4 AUC = 63,6% (95% CI: 59.1,68.1). P-til-forskel sammenligne model 4 med model 1 = 0,03).

Gentagelse analysen sammenligner meget høj kvalitet (≥8) (n = 23) versus meget lav kvalitet (5-6) (n = 684 ) gav en AUC på 63,8% (CI: 52.8,74.8) for målte PSA-niveau og en AUC på 65,1% (CI: 54.5,75.7) for genetisk korrigeret score PSA risici ved hjælp af 4 PSA-SNP’er (p-til-forskel = 0,27 ). Derudover tilføjer 10 prostatakræft SNPs gav en AUC på 63,4% (CI: 52.0,74.8). Gentagelse af analysen, herunder mænd med lokalt fremskreden prostatakræft (konstateret klinisk fase T3: n = 42, T4: n = 0) i risikogruppe høje ændrede ikke resultater (resultater ikke vist)

Befolkning Stratificering.

der var ingen overbevisende dokumentation for en sammenhæng mellem de enkelte SNP og score med de vigtigste komponenter, der anvendes i denne justering, hvilket indikerer, at befolkningen lagdeling ikke var tilbøjelige til at have påvirket vores resultater (S2 tabel).

Discussion

Opsummering af resultater

den genetiske korrektion af hver enkelt mands PSA-niveau ikke forbedre forskelsbehandling af mænd på høj og lav risiko for progression i forhold til den traditionelle enkelt PSA tærskel anvendes på alle mænd når identificere prostatakræft i høj risiko for progression hos mænd med en PSA-niveau mellem 3-10ng /mL. Ved hjælp af en genetisk korrigeret PSA risikoscore, bestemt ud fra den kombinerede genetiske effekt af de fire PSA-SNP’er, identificerede vi 90% af risikofaktorer kræft højt mens besparende 13% af mændene lavrisiko en invasiv test. De samme resultater kunne nås ved at øge enkelt tærskel fra 3 ng /ml til 3.3ng /mL. Tilføjelse oplysninger om 10 SNPs menes at være forbundet med aggressiv (vs indolent) prostatakræft i tidligere undersøgelser ikke forbedre vores evne til at skelne høj fra lav risiko prostatakræft.

Vi fandt ingen overbevisende dokumentation for, at 4 PSA- SNPs var forbundet med PSA niveauer hos mænd med forhøjet PSA (3-10ng /ml), der havde histologisk bekræftet prostatacancer, stratificeret efter høj og lav risiko for progression. Der var lidt beviser for, at mænd med genetisk “høj” PSA, dvs. mænd, der bærer et øget antal af de 4 PSA-SNP alleler, var mere tilbøjelige til at have lav risiko (vs høj risiko) prostatakræft. Brug interne effekt skøn over 4 PSA-SNPs ikke forbedre på det indre PSA tærskel.

Forrige Litteratur.

Serum PSA elevation er en konsekvens snarere end en årsag til prostatakræft. PSA niveauer er også steget efter alder, urinvejsinfektioner, og tilstande, såsom benign prostatahyperplasi og faldt med betingelser såsom fedme. Meget arbejde har fokuseret på at forbedre prædiktiv præstation af den traditionelle enkelt tærskel PSA-test ved hjælp af andre risikofaktorer for prostatakræft, for eksempel PSA kinetik, alder, etnicitet og familie historie af prostatakræft [22]. Tidligere undersøgelser har fokuseret på at identificere SNPs at forudsige risikoen for prostatakræft, mens den nuværende mål er at bruge SNPs at informere PSA-test og identificere prostatakræft med høj risiko for progression. Fjernelse af genetiske bidrag til PSA niveauer kan forbedre muligheden for de resterende biologisk bestemt variation i PSA til at opdage prostatakræft med høj risiko for progression.

Siden 2006, 25 prostatakræft GWAS er blevet offentliggjort og 76 modtagelighed loci forbundet med risiko prostatakræft er blevet identificeret [23].