PLoS ONE: fadder af dizygote Twins og risiko for prostatakræft: Landsdækkende, Population-Based Case-Control Study

Abstrakt

Baggrund

En association mellem mandlig fertilitet og risiko for prostatakræft har blevet foreslået, muligvis gennem lavere androgen niveauer i subfertile mænd. Vi evaluerede mandlige fertilitet i forhold til risikoen for prostatakræft ved at vurdere hyppigheden af ​​fadder af dizygote tvillinger, en markør for høj fertilitet, blandt tilfælde af prostatakræft og kontroller.

Metoder

Vi udførte en case-kontrol undersøgelse i Prostata Cancer database Sverige (PcBase), en landsdækkende, populationsbaseret kohorte. PcBase var knyttet til den svenske twin register for information om zygositet for samme køn tvillinger og andre landsdækkende sundhedspleje registre og demografiske databaser over socioøkonomiske faktorer, komorbiditet og tumor egenskaber i 96 301 prostatakræft tilfælde og 378 583 matchede kontroller. For at tage højde for indflydelsen af ​​in vitro-befrugtning på dizygote twinning blev analyser forbeholdt mænd, der havde far til børn, før 1991, hvor in vitro fertilisering stadig var ualmindeligt i Sverige.

Resultater

1 112 sager og 4 538 kontroller havde far dizygote tvillinger. Mænd med dizygote tvillinger havde ingen øget risiko for prostatakræft i forhold til fædre enkeltfødte; hverken for total prostatakræft odds ratio (OR) 0,95 (95% CI 0,89-1,02), og heller ikke for enhver risikokategori, OR 0,97 (95% CI 0,84-1,12) for lav-risiko sygdom, og OR 1,04 (95% CI 0,90 -1,22) til metastatisk sygdom.

Konklusion

Den manglende sammenhæng mellem fadder af dizygote tvillinger og prostatakræft risiko giver ingen støtte til en sammenhæng mellem mandlig fertilitet og prostatakræft risiko.

Henvisning: Wirén S, Drevin L, Akre O, Robinson D, Stattin P (2014) fadder af dizygote Twins og risiko for prostatakræft: Landsdækkende, populationsbaseret case-kontrol undersøgelse. PLoS ONE 9 (10): e110506. doi: 10,1371 /journal.pone.0110506

Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, Taiwan

Modtaget: 23. maj 2014; Accepteret: 14. september 2014 Udgivet: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Wirén et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Forskningsrådet svensk (www.vr.se) (tilskud nr 825-2010-5950) og den svenske Cancer . Society (www.cancerfonden.se) 11 0471. de finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke eksisterer konkurrerende interesser

Introduktion

Fædre har konsekvent vist sig at have en højere risiko for prostatakræft end barnløse mænd i store populationsbaserede observationsstudier [1] -. [3]. I den seneste af disse undersøgelser, der bruger den samme database som den foreliggende undersøgelse, forskelle i civilstand og uddannelsesniveau tegnede sig for en del af denne forening [3]. Men selv efter justeringer for disse faktorer, en moderat øget risiko for sygdom hos fædre forblev samlet og for alle kategorier af prostatakræft risiko, herunder metastatisk sygdom. En mulig forklaring på den øgede risiko er gennem højere androgen niveauer i fædrene i forhold til infertile mænd, [4], [5] som androgen niveauer kan påvirke risikoen for prostatakræft [6] – [8].

Men der er andre faktorer, ud over mandlig fertilitet, der påvirker hvis en mand fædre børn, såsom frugtbarhed partner, tilstedeværelsen af ​​kvindelige partner og ønsker at få børn. Et andet tegn på øget frugtbarhed, fadder af dizygote tvillinger, bør ikke påvirkes af faktorer. Dizygote twinning betragtes som en markør for høj fertilitet i parret, mens enæggede twinning tilfældigt og hastigheden af ​​dizygote vs enæggede twinning er blevet brugt til at overvåge fertilitet tendenser på befolkningsniveau [9], [10]. Også i en undersøgelse om testikelkræft, forholdet mellem dizygote twinning var klart reduceret i subfertile mænd, der senere udviklede testikelkræft, [11], hvilket indikerer, at denne undersøgelse motivet kan anvendes til undersøgelse af forholdet mellem frugtbarhed og risiko for kræft.

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere risikoen for prostatakræft for mænd, der havde far til dizygote tvillinger, også tager sociale faktorer, komorbiditet og tumor egenskaber i betragtning.

Materialer og Metoder

The National prostatakræft register of Sweden

den første regionale prostatakræft register blev oprettet i det sydøstlige Sverige i 1987, og subsequentially flere regioner samles til National Prostate cancer register (NPCR) i Sverige [12 ]. NPCR er landsdækkende siden 1998 og capture sats er over 98% i forhold til den svenske Cancer Register til hvilke registrering er obligatorisk og reguleret ved lov. NPCR indeholde oplysninger om diagnostiske enhed, dato for diagnose, tumor egenskaber ifølge tumoren, node, metastase (TNM) klassificering, data om tumor differentiering, serum niveau af PSA på diagnosetidspunktet, og primær behandling leveret eller besluttet inden for seks måneder efter diagnosen. Fra 2000 og fremefter, data om årsag til diagnostisk oparbejdning fører til prostatakræft diagnose er tilgængelige.

Prostata Cancer database Sverige (PcBase) 2,0

PcBase blev skabt i 2008 af bindinger mellem NPCR og en række andre landsdækkende demografiske og sundhedsmæssige registre [13]. Linkage blev udført ved hjælp af den unikke personnummer tildelt hver svensk bosiddende [14]. I 2011 PcBase 2.0 blev skabt gennem en ny kobling med flere tilfælde af prostatakræft og længere opfølgning [15]. Ved anvendelse af data i NPCR, de langsgående Integration Database til sygesikring og arbejdsmarked Studies, den svenske Multi-Generation Register, og Landspatientregistret blev indhentet oplysninger om tumor egenskaber, antal børn, uddannelsesniveau og komorbiditet. I Sverige har ingen formel screening for prostatakræft været eller er i øjeblikket i drift, bortset fra i Göteborg-området, hvor 10 000 mænd er blevet inviteret til PSA-screening som en del af et randomiseret forsøg [16].

Identifikation af sager og kontroller

Vi medtaget alle tilfælde af prostatakræft i PcBase 2.0 diagnosticeret mellem 1991 og 2009. for hvert tilfælde af prostatakræft, to kontroller for perioden 1991-1995 og fem kontroller for perioden 1996 -2009 blev udtaget tilfældigt blandt prostata-cancer frie mænd i den svenske befolkning, matchede for fødselsår (+/- 1 år) og bopælsamt. Analyse var begrænset til fædre, og vi fjernede dermed tilfælde (n = 19 025) og kontroller (n = 180 084), der var barnløse. Efter fjernelse af barnløse kontroller, nogle tilfælde manglede kontroller og blev derfor fjernet (n = 321).

Kategorisering af tilfælde

Sager blev klassificeret i fem risikokategorier i henhold til en ændring af den nationale Comprehensive Cancer Network: [17] lav risiko: lokal klinisk fase T1-2, Gleason score ≤ 6 og serumniveauer af prostata specifikt antigen (PSA) 10 ng /mL, mellemliggende risiko: T1-2, Gleason score 7 og /eller PSA 10 til 20 ng /ml, høj risiko: T3 og /eller Gleason score 8-10 og /eller PSA 20 til 50 ng /mL, regionalt metastatisk sygdom: T4 og /eller N1 og /eller PSA 50 til 100 ng /mL i mangel af fjernmetastaser (M0 eller Mx) og fjernmetastaser:. M1 og /eller PSA ≥100 ng /mL

Identifikation af børn

Vi identificerede singleton og twin fødsler for sager og kontroller ved brug af Multi-Generation register, en landsdækkende register oprettet i marts 2000 og holdes på Sveriges Statistik. Det omfatter alle emner født 1932 eller senere, der var i live i 1961, og for hvert indeks emne, kan identificeres forældrene [18]. Samlet set er der næsten fuldstændig forældrenes oplysninger om de indeks emner, bortset fra dem, der døde før 1991, hvor fuldstændighed er ca. 50%. Adoptioner og andre ikke-biologiske sammenhænge er ikke medtaget i den aktuelle analyse.

svenske tvilling registrere

I 2013 PcBase 2,0 var knyttet til den svenske tvilling registrere for at opnå zygositet for samme køn tvillinger født til mænd i databasen. Den svenske twin register blev etableret i 1950

th: erne og det omfatter tvillinger født så tidligt som 1886 [19]. Oplysninger til den svenske twin register på to fødsler fås fra Sundhedsstyrelsen og Velfærd. For de fleste af de samme køn tvillinger, er zygositet bestemt af spørgsmål om fysiske ligheder i barndommen, en metode, der er kongruent med DNA-baserede metoder i ca. 96% af tilfældene.

Dækning af to fødsler og beslutsomhed af zygositet er generelt høj, selv om det varierer mellem årene, og i nogle år i slutningen af ​​1980-erne andelen af ​​tvillingepar med zygositet fastlagt faldet til 30%.

Definition af twin faderskab status

Mænd i PcBase 2.0 blev klassificeret som dizygote twin fædre, hvis de havde et eller flere sæt tvillinger af un-like sex (altid dizygote), eller som var dizygote ifølge det svenske twin register. Fædre af samme køn tvillinger med ukendt zygositet og dem med enæggede tvillinger ifølge det svenske twin register blev behandlet som fædre af enkeltfødte i alle analyser.

Fertilitetsbehandling

Fertilitetsbehandling stigning på dizygote tvillinger og dette begyndt at påvirke twinning satser i Sverige i 1990 [20], og vi vælger derfor at kun omfatte børn født før 1991.

Vurdering af komorbiditet

Patient Register omfatter alle diagnose fra i -patient hospitalsbehandling i Sverige siden 1987 [21], og registeret føres ved Sundhedsstyrelsen og Velfærd. Siden 1964 er andelen af ​​manglende data om hoveddiagnose har været 1%. Vi klassificerede sager og kontroller i fire kategorier af komorbiditet ved Charlson komorbiditetsindeks: 0, 1, 2, 3 + co-morbiditet ved brug af udskrivningsdiagnoser i Patient Register for de ti år forud for diagnosen prostatakræft [22] .

Vurdering af civilstand og uddannelsesniveau

Longitudinal Integration database til sygesikring og arbejdsmarked Studier, et landsdækkende demografisk database holdes på Sveriges Statistik, der omfatter alle emner over 16 års alder med bopæl i Sverige, blev brugt til at indhente oplysninger om civilstand. Civilstand blev klassificeret i gift (herunder også registreret partnerskab), fraskilt, enkemand, eller aldrig gift. Denne database blev også brugt til at indhente oplysninger om højest fuldførte uddannelsesniveau. Oplysninger om civilstand og uddannelsesniveau blev opnået året for diagnosticering af prostatakræft i de tilfælde og for kontrollen året for diagnosticering af tilfælde indekset hvis den er tilgængelig. Uddannelsesniveau var til rådighed for årene 1990-2009, og hvis ikke tilgængelig for året for diagnosen, blev det seneste rekord på uddannelsesniveau anvendes. Vi derefter kategoriseret uddannelsesniveau i fire kategorier; lav (ni år folkeskolen), intermediære (gymnasiet), høj (kollegium), og andre.

Statistisk analyse

Odds ratio (OR), med 95% konfidensintervaller (95% SNG), for risikoen for prostatakræft ved dizygote twin faderskab status, uddannelsesniveau, civilstand og komorbiditet blev beregnet ved hjælp af betinget logistisk regression. I stratificeret analyse, vi evalueret også, om foreningerne var forskellige i de fem prostata kategorier kræft risiko. De yderste periferi for risikoen for prostatakræft ved dizygote twin faderskab status blev ikke justeret for uddannelsesniveau, civilstand eller komorbiditet siden univariable analyse var ikke-signifikant for dizygote twin faderskab status, og disse faktorer blev ligeligt fordelt mellem fædre dizygote tvillinger og fædre enkeltfødte. Alle statistiske tests var tosidede og alfa niveau var 0,05. Beregninger blev udført med STATA MP /2-version 12.1 (StataCorp LP, College Station, Texas).

Etik erklæring

For PcBase, information, data indsamles til NPCR er udstationeret i klinikker rapportering til registret. Her er muligheden for at afvise deltagelse er angivet, den såkaldte opt-out-princippet. Undersøgelsen blev godkendt af Research Etiske Review Board of Umeå Universitetshospital.

Resultater

Der var 1 112 dizygote twin fædre blandt 96 301 prostatakræft tilfælde og 4 538 blandt 378 583 matchede kontroller. Der var ingen væsentlige forskelle i uddannelsesniveau, civilstand eller komorbiditet mellem cases og kontroller (tabel 1), eller hos mænd, der havde far til dizygote tvillinger og mænd, der havde enkeltfødte (tabel 2). Der var en lille forskel i andelen af ​​mænd diagnosticeret med prostatakræft som resultat af en helbredsundersøgelse (dvs. PSA-test) mellem mænd, der havde far dizygote tvillinger (21%) og mænd, der havde far til enkeltfødte (22%), ( tabel 2) sandsynligvis på grund af en kalender effekt, da fædre dizygote tvillinger blev diagnosticeret noget oftere i den præ-PSA æra, tabel 3. Vejviser

associering mellem dizygote twin faderskab status og risiko for prostatakræft

i univariable analyse, var der ingen sammenhæng mellem fadder af dizygote tvillinger og risiko for prostatakræft overordnet i forhold til fædre enkeltfødte; OR 0,95 (95% CI 0,89-1,01) for total prostatacancer, eller risikoen for prostatakræft i forskellige risikokategorier; for lav-risiko prostatacancer, OR 0,97 (95% CI 0,84-1,12) og metastatisk prostatacancer, OR 1,05 (95% CI 0,90-1,22) (figur 1a).

associering mellem civilstand , uddannelse, komorbiditet og risiko for prostatakræft

mænd med et højt uddannelsesniveau havde en øget risiko for total prostatakræft i forhold til mænd med et lavt uddannelsesniveau, OR 1,17 (95% CI 1,15-1,19) (figur 1b). Skilt, aldrig gifte mænd samt enkemænd var på nedsat risiko for total prostatakræft i forhold til gifte mænd; ned til OR 0,78 (95% CI 0,75-0,82) for aldrig gifte mænd (figur 1c). For både civilstand og uddannelsesniveau, foreningerne var stærkere for lav risiko og mellemliggende risiko tumorer mens det for metastatisk sygdom, foreningerne vendt til en nedsat risiko for mænd med et højt uddannelsesniveau, og en øget risiko for ikke-gift mænd. Øget comorbiditet var forbundet med en nedsat risiko for samlede risiko prostatacancer, OR 0,90 (95% CI 0,87-0,93) for CCI3 +, sammenlignet med CCI 0 (figur 1d). For metastatisk sygdom, var der tegn på en forøget risiko, OR 1,10 (95% CI 1,04-1,17) i CCI 3+.

Diskussion

I denne landsdækkende, population-baserede tilfælde -styring undersøgelse mandlig fertilitet målt som fadder for dizygote tvillinger var ikke forbundet med øget risiko for prostatakræft. Foreningerne mellem uddannelsesniveau, civilstand og komorbiditet og risiko for prostatakræft er sandsynlige refleksioner af forskelle i optagelse af PSA-test.

Styrker og begrænsninger

Vores undersøgelse var stor, befolkning-baseret og medtaget detaljerede oplysninger om tumor egenskaber for sager, zygositet for samme køn tvillinger far til af mænd i databasen, samt socioøkonomiske faktorer og komorbiditet for cases og kontroller. Ved kobling til den svenske twin register, opnåede vi zygositet for næsten 80% af tvillingerne. Men på grund af manglende data om zygositet for nogle tvillinger i den svenske twin registrere var der en undervurdering af dizygote tvillinger i vores datasæt (nogle samme køn tvillinger forblev un-klassificeret og blev behandlet som enkeltfødte i al analyse). Andelen af ​​ikke-klassificeret samme køn tvillinger var ens mellem tilfælde og kontroller (20,5% vs 21,3%), hvilket gør misklassifikation ikke-differentieret, og det bør derfor være faldet præcisionen i vores analyse, men burde ikke have påvirket vores risiko anslår. Desuden ved vi ikke på hvilket niveau for nedsat mandlig fertilitet sandsynligheden for dizygote venskabsbyer er reduceret, og vi er uvidende om eventuelle data for mulig sammenhæng mellem dizygote twinning og mandlige androgen niveau.

Sats for dizygote venskabsbyer er påvirket af arvelighed, paritet, frugtbarhed, og moderens alder, mens enæggede twinning opstår tilfældigt. Forholdet mellem dizygote twinning er blevet brugt til at vurdere udviklingen i fertiliteten hos populationer [9], [10]. Også par med en længere tid til graviditet er også mindre tilbøjelige til at have tvillinger med en stærkere virkning for dizygote tvillinger [23], [24]. Med hensyn til mandlige fertilitet; i en undersøgelse af sæd parametre i 37 fædre dizygote og 15 fædre enæggede tvillinger og 349 fædre til enkeltfødte som kontroller, mænd med tvillinger havde bedre sædkvalitet så fædre enkeltfødte [25]. Også i en undersøgelse om testikelkræft, forholdet mellem dizygote twinning var klart reduceret i subfertile mænd, der senere udviklede testikelkræft [11]. Disse fund giver støtte, at denne undersøgelse design er effektiv til undersøgelse af forholdet mellem frugtbarhed og risiko for kræft, der er forbundet med fertilitet.

Tidligere undersøgelser vedrørende sammenhængen mellem fertilitet og prostatacancer har sammenlignet risiko for prostatacancer i fædre med den for barnløse mænd, under den antagelse, at fædre i gennemsnit har højere niveauer af androgener end undergruppen af ​​barnløse mænd, der er sub /infertile [5]. I nogle små undersøgelser om faderskab status, har foreningen været overbevisende [26] – [30], men tre store registerbaserede studier, har fædre havde en øget risiko for prostatakræft [1] – [3]. Men i alle disse undersøgelser confounding kan være til stede, da fadder børn påvirkes af andre faktorer, undtagen mandlige fertilitet, såsom frugtbarhed partner, tilstedeværelsen af ​​kvindelige partner og ønsker at få børn [31].

To undersøgelser har undersøgt risikoen for prostatakræft hos infertile mænd; en svensk undersøgelse rapporterede, at infertile mænd havde halvdelen risikoen for prostatakræft sammenlignet med fertile mænd [32], mens en amerikansk undersøgelse viste, at infertile mænd havde en to-fold stigning i risiko for high-grade kræft (Gleason score 8-10) [ ,,,0],33]. Men både disse undersøgelser var begrænset i størrelse.

dizygote twinning øges efter brug af fertilitetsbehandling, såsom in vitro-befrugtning, og hvis mange af de tvillinger i vores undersøgelse var et resultat af fertilitetsbehandling så dizygote twinning ville være en markør for

faldt

stedet for

øget

frugtbarhed, som i vores hypotese. In vitro-befrugtning blev indført 1981 i Sverige, men twinning satser ikke stige markant indtil 1990 [20], og for at undgå denne mis-klassifikation fjernede vi børn født 1991 eller senere fra hele analysen.

Konklusioner

Vores resultater understøtter ikke en sammenhæng mellem mandlig fertilitet og prostatakræft risiko.

Tak

Dette projekt blev muliggjort af den kontinuerlige arbejde for National Prostate cancer Register Sverige ( NPCR) styregruppe: Pär Stattin (formand), Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, jan-Erik Johanssson, Ove Andrén, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson Jonas Hugosson, jan-Erik Damber, Ola Bratt, Göran Ahlgren, Karin Hellström, og Maria Nyberg.