PLoS ONE: associering mellem CD14 Gene polymorfier og Cancer Risk: A Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

To polymorfier, -260C /T og -651C /T, i

CD14

gen er blevet impliceret i modtagelighed for cancer. Men resultaterne forbliver usikkert. Denne meta-analyse har til formål at undersøge sammenhængen mellem de to polymorfier og risikoen for kræft.

Metoder

Alle kvalificerede case-control studier offentliggjort frem til marts 2014 blev identificeret ved at søge PubMed, Web of Videnskab, CNKI og Wanfang database. Pooled odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til at få adgang styrken af ​​denne forening i fastforrentet eller tilfældige effekter model.

Resultater

17 case-kontrol studier fra fjorten artikler blev inkluderet. Af dem var der 17 studier (4198 tilfælde og 4194 kontroller) til -260C /T polymorfi og tre studier (832 tilfælde og 1190 kontroller) til -651C /T polymorfi. Samlet set ingen signifikante associationer mellem de to polymorfier af

blev fundet CD14

gen og kræftrisiko. Når stratificeret efter etnicitet, kræft typen og kilde til kontrol blev lignende resultater observeret blandt dem. Hertil kommer, at yderligere undergrupper analyse af

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

) infektion status og tumor placering i mavekræft undergruppe, fandt vi, at

CD14

-260C /T polymorfi kan øge risikoen for mavekræft i

H. pylori

inficerede individer.

Konklusioner

Denne meta-analyse tyder på, at

CD14

-260C /T polymorfi kan øge risikoen for mavekræft i

H. pylori

inficerede individer. Imidlertid er store og veldesignede undersøgelser berettiget til at validere vores resultater

Henvisning:. Wang J, Guo X, Yu S, Song J, Zhang J, Cao Z, et al. (2014) associering mellem

CD14

Gene polymorfier og Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e100122. doi: 10,1371 /journal.pone.0100122

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: 11. marts 2014 Accepteret: 21. maj 2014 Udgivet: 30 juni 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Data, deposition

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er et stort problem for folkesundheden på verdensplan og ca. 12,7 mio kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald blev rapporteret baseret på GLOBOCAN 2008 [1]. Det er velkendt, at cancer er en flertrinsproces er resultatet af komplekse vekselvirkninger mellem genetiske og miljømæssige faktorer [2], [3]. Trods de sidstnævnte spiller vigtige roller i udviklingen af ​​cancer. Host genetiske faktorer er tæt forbundet med patofysiologien af ​​mange humane cancere [4]. Varianter i flere medfødte immunitet gener er blevet identificeret som biologisk plausible kandidater virkninger for kræft, såsom

CD14

.

CD14

gen er lokaliseret på kromosom 5q31.1 , der koder for et receptorprotein, som binder til lipopolysaccharid (LPS), dets primære ligand og interagerer med co-receptorer toll-like receptor 4 (

TLR4

) og lymfocyt antigen 96 (LY96) [5], [ ,,,0],6]. CD14 udtrykkes på overfladen af ​​monocytter, makrofager og neutrofiler som membran CD14 (mCD14), og i serum som opløseligt CD14 (sCD14) og dets ekspression kan delvis reguleres på det genetiske niveau [7], [8]. Der er flere polymorfi steder i

CD14

gen, og to velundersøgte fælles SNPs i promotor-regionen i

CD14

, -260C /T (rs2569190, også rapporteret som

CD14

-159) og -561C /T (rs5744455), undersøges udvidende til modtagelighed af cancer [9] – [27]. Men resultaterne forbliver kontroversiel. I denne undersøgelse, vi foretager en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem de to polymorfier og kræftrisiko.

Materialer og metoder

Søg strategi

Vi søgte PubMed, Web of Science, CNKI og Wanfang database før 1. marts 2014 ved hjælp af de centrale emner “kræft”, “carcinoma”, “genetisk polymorfi”, “polymorfi”, “variant” i kombination med “klynge af differentiering 14″, ” CD14 “. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en manuel af referencer for originale eller oversigtsartikler om dette emne. Søgeresultater var begrænset til befolkningsgrupper og artikler blev skrevet på engelsk eller kinesisk. Hvis mere end en geografisk eller kræft typen blev rapporteret i en rapport, blev hver udvundet separat. Hvis data eller data delmængder blev udgivet i mere end én artikel, kun blev udgivelsen med den største stikprøvestørrelse inkluderet

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Der blev medtaget i henhold til følgende kriterier.: (1) undersøgelser, der evaluerede sammenhængen mellem de

CD14

polymorfier og kræft, (2) udformet i case-kontrol undersøgelse, og (3) detaljeret genotype hyppigheden af ​​tilfælde og kontroller blev leveret direkte eller kunne beregnes fra artiklen tekst. Undersøgelser blev udelukket, da de var: (1) tilfælde kun studere, case-rapporter og oversigtsartikler, (2) undersøgelser uden de rå data for -260C /T-genotypen af ​​

CD14

, (3) gentagne publikationer, og (4) undersøgelser afveget fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), (5) dyreforsøg.

Dataudtræk

for hver undersøgelse blev følgende data udvundet uafhængigt af to efterforskere: den første forfatters navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet af studiepopulation, kræft type, kilde til kontrol, genotype metode, antal tilfælde og kontroller og HWE i kontroller (

P Drømmeholdet værdi). Resultaterne blev sammenlignet, og uoverensstemmelser blev diskuteret blandt alle forfattere og løses med konsensus.

Statistisk analyse

Risikoen for cancer associeret med

CD14

polymorfier blev estimeret for hver undersøgelse af odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI). Fire forskellige yderste periferi blev beregnet: dominerende model (CT + TT vs. CC), recessiv model (TT vs. CT + CC), heterozygot sammenligning (CT vs. CC), og homozygot sammenligning (TT vs. CC). En χ

2-test-baserede Q statistik test blev udført for at vurdere mellem-studiet heterogenitet [28]. Når en signifikant Q test (

P

0,1) angivne homogenitet på tværs af studier, blev den faste effekter anvendte model [29], ellers blev den tilfældige effekter anvendte model [30]. Vi kvantificeret også effekten af ​​heterogenitet af

jeg

2 test (

jeg

2 25%: ingen heterogenitet;

jeg

2 = 25-50%: moderat heterogenitet;

jeg

2 = 50-75%: stor heterogenitet,

jeg

2 75%: ekstrem heterogenitet) [31] . HWE blandt kontroller for hver undersøgelse blev undersøgt ved χ

2 test. Vi udførte lagdeling analyser på etnicitet, tumortype og kilde af kontrol. Hvis nogen cancertype mindre end tre undersøgelser blev kombineret i “andre” cancere. Desuden har vi også gennemført undergruppe analyse af

H. pylori

infektion status og tumor placering i mavekræft gruppe. Analyse af følsomhed blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​de individuelle datasæt, det poolede OR. Endelig blev potentiel publikationsbias undersøgt ved hjælp Begg ‘tragt plot og Egger regression test [32], [33].

P

. . 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Cochrane Collaboration RevMan 5.2 og STATA pakkeversion 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas)

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Efter den søgende strategi, blev 85 potentielt relevante studier hentet. Ifølge inklusionskriterierne, 19 publikationer [9] – [27] med fuld tekst blev udvalgt og blev udsat for yderligere undersøgelse. Fordi undersøgelser [14], [19] omfattede to tumortyper henholdsvis og undersøgelsen fra Hold et al [14] omfattede to populationer, vi behandlede dem separat i denne meta-analyse. Vi ekskluderede en undersøgelse, fordi de ikke præsentere detaljerede genotype oplysninger [23]. Vi ekskluderede også en undersøgelse [24], fordi den omfattede de overlappede data med dem, der indgår i analysen [12]. Derudover har vi fjernet 3 studier, fordi deres genotype distributioner blandt kontrollerne afveg fra HWE [25] – [27]. Rutediagrammet i undersøgelsen udvælgelse i opsummeret i figur 1. Som vist i tabel 1, således i alt 17 undersøgelser fra 14 publikationer blev medtaget. Af dem var der 17 studier med 4198 tilfælde og 4194 kontroller vedrørende -260C /T polymorfi og tre studier med 832 tilfælde og 1190 kontroller vedrørende -651C /T polymorfi. Blandt 17 case-kontrol-studier blev ti undersøgelser gennemført i asiater og syv i kaukasiere. To kræftformer blev behandlet:. Ni undersøgelser af gastrisk og otte på andre kræftformer (2 på kolorektal, akut lymfoblastær leukæmi (ALL), lymfomer og en på esophageal, prostata, separat)

Kvantitative data syntese

for 260C /T polymorfi, samlet, ingen signifikante associationer mellem

CD14

-260C /T polymorfi og kræftrisiko blev fundet (dominerende model: OR = 0,89, 95% CI : 0,73-1,07; recessiv model: OR = 1,08, 95% CI: 0,93-1,25; CT vs. CC: OR = 0,85, 95% CI: 0,70-1,03; TT vs CC: OR = 0,95, 95% CI: 0,76-1,19) (tabel 2, figur 2A)

A:. -260C /T; . B: -651C /T

I undergruppen analyse på etnicitet, lignende resultater blev observeret i både asiatiske og kaukasiske befolkninger i alle genetiske modeller; når stratificeret efter kræft type, vi heller ikke afsløre eventuelle sammenhæng mellem -260C /T polymorfi og gastrisk og andre kræftformer (tabel 2).

Stratificering baseret på kilden til kontroller viste signifikante associationer mellem -260C /T polymorfi og risiko for kræft i befolkningen-baserede undergruppe under recessiv model (OR = 1,18, 95% CI: 1,04-1,33). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng findes i de øvrige tre modeller og populationsbaseret undergruppe (tabel 2).

Desuden i gastrisk cancer undergruppe, en yderligere stratificeret analyse baseret på

H. pylori

infektion status og tumor placering blev gennemført. Når analysen blev stratificeret af

H. pylori

infektion status, tre undersøgelser [10], [13], [22] rapporterede de tilgængelige data og de samlede resultater viste, at -260C /T polymorfi kan være en risikofaktor for mavekræft i

H. pylori

inficerede individer (CT vs. CC: OR = 2,04, 95% CI: 1.21-3.46, TT vs CC: OR = 2,32, 95% CI: 1,36-3,94) (Figur 3). Men i stratificeret analyse af tumor placering, tre undersøgelser [11], [14], [18] rapporterede de tilgængelige data, og vi fandt, at der ikke signifikant sammenhæng mellem -260C /T polymorfi og risiko for Cardia og ikke-Cardia kræftformer (tabel 3)

A:. CT vs CC; B:. TT vs CC

For -651C /T polymorfi blev tre undersøgelser omfattede. Vi fandt ingen statistisk sammenhæng mellem -651 polymorfi og den samlede kræftrisiko i alle genetiske modeller (tabel 2, figur 2B).

Væsentlige heterogeniteter blev observeret blandt undersøgelser for

heterogenitet og følsomhedsanalyser sammenhæng mellem

CD14

-260C /T polymorfi og kræftrisiko under alle genetiske modeller (dominerende model: i

2 = 64%,

P

= 0,0002; recessiv model: i

2 = 44%,

P

= 0,003; CT vs. CC: I

2 = 62%,

P

= 0,0004; TT vs. CC: I

2 = 61%,

P

= 0,0005). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet for alle genetiske model sammenligning af etnicitet, kræft type og kilde af kontrol. Den heterogenitet blev delvist faldt i kaukasiere og hospitals-baserede befolkninger i nogle modeller. Dog var der stadig betydelige heterogenitet blandt asiater, gastrisk, populationsbaseret og andre kræftformer. Derefter følsomhed analyse blev udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt for at evaluere stabiliteten af ​​resultaterne. Den statistiske signifikans af resultaterne blev ikke ændret, da en enkelt undersøgelse blev udeladt, hvilket bekræftede stabiliteten af ​​resultaterne.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere den potentielle publikation skævhed i den tilgængelige litteratur. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri (figur 4). Egger test viste også, at der ikke var nogen statistisk signifikans for evalueringen af ​​publikationsbias (dominerende model:

P

= 0,144, CT vs. CC:

P

= 0,117, TT vs. CC:

P

= 0,141, recessiv model:.

P

= 0,123)

diskussion

Genetiske polymorfier i gener, hvis produkter regulerer immunforsvaret og antitumor reaktioner i maligniteter er gode kandidater til undersøgelse. Mange kandidatgener blev rapporteret til at være forbundet til kræftrisiko, såsom

TLRs

,

CD14

. TLRs er mønstergenkendelse receptorer (PRR) i det medfødte immunsystem, som genkender en lang række molekyler. Med hensyn til CD14, er et mønster-genkendelse receptor, der spiller en central rolle i medfødte immunitet og dirigerer de adaptive immunresponser [34]. Som en co-receptor af TLRs, CD14 virker primært ved at overføre LPS og andre bakterielle ligander fra cirkulerende LPS-bindende protein til TLR4 /MD-2 signaleringskompleks. To almindelige promoter- polymorfismer er identificeret i

CD14

genet i positionerne -260 og -651 fra AUG-startkodonen, hvilket svarer til -159 og -550 udpeget ifølge transkriptionsstartsitet henholdsvis [35] , [36]. Med hensyn til -260C /T-polymorfi, levan et al. [37] viste, at T-allelen har en nedsat affinitet for DNA /protein-interaktioner på en GC kasse indeholdende et bindingssted for SP1, SP2, SP3 og transkriptionsfaktorer og fører til et øget transkriptionel aktivitet. Konsekvent, Hartel et al. [38] rapporterede, at efter in vitro-stimulering af navlestrengsblod kulturer med LPS, bærere af -159T allelen har højere niveauer af sCD14 sammenlignet med bærere af -159C allelen. For nylig, -260C /T polymorfi i

CD14

gen er blevet undersøgt sammenhængen med mange sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom [39], alkoholisk leversygdom [40], tuberkulose [41], sepsis [42 ], koronar hjertesygdom [43], astma [44] og allergisk rhinitis [45]. Som for cancer, en tidligere meta-analyse gennemført af Zhou et al. [46], vurderet sammenhængen mellem

CD14

-260C /T polymorfi og risikoen for kræft baseret på 12 undersøgelser, herunder 2498 tilfælde og 2696 kontroller og rapporterede, at

CD14

-159C /T-gen polymorfi er ikke en genetisk risikofaktor for kræft.

i denne undersøgelse gennemførte vi søge en omfattende litteratur i forskellige databaser og omfattede en række yderligere undersøgelser, der er tilladt for et større antal individer (17 undersøgelser, herunder 4198 tilfælde og 4194 kontroller) og mere præcis risikovurdering. Desuden har vi foretaget en yderligere stratificeret analyse baseret på

H. pylori

infektion status og tumor placering i mavekræft gruppe. Derudover har vi også undersøge sammenhængen mellem

CD14

-651C /T polymorfi og risikoen for kræft baseret på tre studier med 832 tilfælde og 1190 kontroller. De samlede data viste, at ingen signifikante associationer mellem de to polymorfier af

CD14

gen og kræftrisiko blev fundet i den samlede sammenligning. Desuden i undergruppen analyse af etnicitet og kræft type, vi heller ikke afsløre eventuelle sammenhæng mellem -260C /T polymorfi og risiko for asiater, kaukasere, gastrisk og andre kræftformer. Men når stratificeret efter kilde til kontrol, var en signifikant sammenhæng mellem -260C /T polymorfi og risiko for kræft i befolkningen-baserede undergruppe fundet under recessive model. Resultaterne synes at modsige observationerne af funktionelle studier af CD14, som havde foreslået, at CD14 spillede en vigtig rolle i udviklingen af ​​kræft. Da carcinogenese er en flertrins proces, der involverer multifaktoriel samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer, der involverer forskellige genetiske ændringer og flere biologiske veje. Det er således usandsynligt, at risikofaktorer for kræft arbejde i isolation fra hinanden. Hvad mere er, de forskellige koblingsuligevægt mønstre sædvanligvis findes i relaterede gener og påvirkningen af ​​den genetiske variant kan maskeres af andre uidentificerede kausale gener involveret i carcinogenese. Desuden kun få undersøgelser om -651C /T polymorfi blev medtaget, hvilket også kan bidrage til resultatet, og det bør fortolkes med forsigtighed.

Som

H. pylori

infektion er kendt for at være den vigtigste risikofaktor for mavekræft [47] undersøgte vi potentielle samspil mellem

H. pylori

infektion og CD14 -260C /T-polymorfi i udviklingen af ​​mavekræft. De samlede resultater viste, at -260C /T polymorfi kan være en risikofaktor for gastrisk cancer i

H. pylori

inficerede individer. Da mCD14 er for det meste udtrykt i monocytter /makrofager, som er akkumuleret i

H. pylori

inficeret slimhinde [48]. Det vil sige, individ med CT /TT genotypen havde højere sCD14 niveau sammenlignet med de luftfartsselskaber med C-allel. Resultaterne indikerer, at -260C /T polymorfi kan spille en rolle i resultatet af

H. pylori

infektion, især udviklingen af ​​mavekræft. Derudover har vi også udforskes -260C /T polymorfi association med både anatomiske lokaliseringer af mavekræft og der var ingen signifikant sammenhæng mellem -260C /T polymorfi og risiko for Cardia og ikke-Cardia kræftformer. Men fordi kun få undersøgelser blev inkluderet i ovenstående analyse, resultatet skal fortolkes med forsigtighed, og der er behov for flere undersøgelser.

Heterogenitet er et potentielt problem ved fortolkning af resultaterne af alle meta-analyse [49] . I denne meta-analyse blev heterogenitet findes i den samlede sammenligning tre genetiske modeller, når stratificeret efter etnicitet, kræft type og kilde af kontrol, blev heterogenitet delvist reduceret i kaukasiere og hospitals-baserede befolkninger. Men heterogenitet stadig eksisterede blandt asiater, befolkning-baseret, mave- og andre kræftformer. Så følsomhed analyser blev udført ved successivt at udelukke en undersøgelse, den anslåede samlet odds ratio ændret ganske lidt, styrke resultaterne fra denne meta-analyse. Resultaterne ovenfor antyder, at de forskellige etniske grupper, kræft typen og udvælgelse befolkning kan bidrage til heterogenitet observeret i meta-analysen. Desuden kan livsstil, miljømæssige baggrund og andre ukendte faktorer også være kilden til heterogenitet. Ingen publikationsbias blev vist tyder dette muligt sande resultat.

Ved fortolkningen vores resultater i den aktuelle metaanalyse, bør nogle begrænsninger anerkendes. Først blev kontrollen ikke ensartet defineret. Nogle undersøgelser brugte en sund befolkning som kontrolgruppen, mens andre valgte patienter uden kræft på hospitalet som referencegruppe. Derfor kan kontrollen ikke altid være virkelig repræsentativ i de underliggende kildepopulationer, især når der også forventes polymorfi at påvirke risikoen for andre sygdomme. For det andet er antallet af offentliggjorte undersøgelser var ikke tilstrækkelig stor til en omfattende analyse, især for undergruppe analyse ved cancer type. Således kan vi ikke udforske den virkelige sammenhæng mellem polymorfi og specifik cancer type (såsom colorectal, ALL). For det tredje, på grund af mangel på originale data, var vores resultater baseret på single-estimater uden justering for alder, køn og andre risikofaktorer (f.eks ryge, drikke status), som kan forårsage alvorlige confounding bias.

Afslutningsvis denne meta-analyse tyder på, at

CD14

-260C /T polymorfi kan øge risikoen for mavekræft i

H. pylori

inficerede individer. Imidlertid er store og veldesignede undersøgelser berettiget til at validere vores resultater. Endvidere bør flere gen-gen og gen-miljø interaktioner også overvejes i fremtiden analyse, hvilket bør føre til bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem

CD14

polymorfier og kræftrisiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0100122.s001

(DOC)

Tjekliste S2.

MOOSE Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0100122.s002

(DOC)