PLoS ONE: Risiko for Proteinuri associeret med Vaskulær endotelvækstfaktorreceptor tyrosinkinasehæmmere i kræftpatienter: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

vaskulær endotel vækstfaktor tyrosin- kinase hæmmere (VEGFR-TKI’er) er dukket op som en effektiv målrettet terapi i behandlingen af ​​kræftpatienter, den samlede forekomst og risiko for proteinuri associeret disse stoffer er uklar. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse af offentliggjorte kliniske forsøg for at kvantificere forekomsten og risikoen for proteinuri associeret med VEGFR-TKI’er.

Metode

Databaser fra PubMed, Web of Science og abstracts præsenteret på ASCO møde op til den 31. maj, blev 2013 søgte at identificere relevante studier. Støtteberettigede undersøgelser omfattede prospektiv fase II og III studier evaluerer VEGFR-TKI’er hos cancerpatienter med tilstrækkelige data om proteinuri. Statistiske analyser blev udført for at beregne resumé forekomst, Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (

CI

s) ved hjælp af enten tilfældige effekter eller fixed effect modeller i henhold til heterogenitet inkluderede studier.

vigtigste resultater

i alt 6.882 patienter med en række forskellige solide tumorer fra 33 kliniske undersøgelser blev inkluderet i vores analyse. Forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet (grad 3 eller højere) proteinuri var 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) og 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%), hhv. Patienter behandlet med VEGFR-TKI’er havde en signifikant øget risiko for all-kvalitet (OR 2,92, 95% CI: 1,09-7,82,

s

=

0,033

) og high-grade proteinuri (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

s

=

0,046

) sammenlignet med patienter behandlet med kontrol medicin. Der blev ikke observeret tegn på offentliggørelse bias.

Konklusioner

Brugen af ​​VEGFR-TKI’er er forbundet med en betydelig øget risiko for at udvikle proteinuri. Læger bør være opmærksomme på dette negativ virkning, og bør overvåge kræftpatienter modtager VEGFR-TKI’er

Henvisning:. Zhang ZF, Wang T, Liu LH, Guo HQ (2014) Risiko for Proteinuri associeret med vaskulær endotel vækstfaktor receptor tyrosinkinaseinhibitorer i kræftpatienter: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e90135. doi: 10,1371 /journal.pone.0090135

Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada

Modtaget: September 30, 2013; Accepteret: 28 Januar 2014; Udgivet: 12 marts 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Angiogenese spiller en vigtig rolle i væksten, invasion og metastase af maligne tilstande [1] – [5], og denne proces er især drevet af vaskulær epitelial vækstfaktor (VEGF). I de sidste årtier, angiogeneseinhibitorer målretning VEGF-signalvejen er længst sammen i klinisk udvikling [6] – [8]. Faktisk terapier, der inhiberer VEGF-vejen, herunder VEGF monoklonalt antistof bevacizumab og vaskulære epitel vækstfaktorreceptor tyrosinkinaseinhibitorer (VEGFR-TKI’er) såsom sorafenib, sunitinib, Vandetanib, pazopanib axitinib, og regorafenib, har vist klinisk virkning i behandlingen af flere maligniteter og er blevet godkendt til brug i kræftbehandling af reguleringsorganer [9] – [17].

Men som med mange terapeutiske midler er betydelig bivirkninger forbundet med VEGF-målrettede midler, herunder trombose, blødning, hypertension, gastrointestinal perforation og renal toksicitet [18] – [35]. Proteinuri er de fremherskende renale toksiciteter. To tidligere metaanalyser har vist, at brugen af ​​bevacizumab er forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle all-kvalitet (RR, 1,4 med lavdosis bevacizumab; 95% konfidensinterval [CI], 1,1-1,7, RR, 2,2 med høj dosis; 95% CI, 1,6 til 2,9) og ædelstål proteinuri (RR, 4,79; 95% CI 2,71-8,46) sammenlignet med kontroller [19], [36]. Desuden er der tegn på, at proteinuri er sandsynligvis relateret til den farmakologiske virkning af VEGF-målrettede lægemidler: hæmning af VEGF vej [37]. Således kan også forekomme proteinuri med VEGFR-TKI’er, hvilket også målrette VEGF signalvejen. Faktisk proteinuri associeret med VEGFR-TKI’er er blevet rapporteret med en betydelig variation i forekomsten, der spænder fra 1,9 til 57,8% i kliniske forsøg [38], [39]. Desuden en nylig abstrakt præsenteret på 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) konference viser, at brugen af ​​axitinib er forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle high-grade proteinuri [40]. den samlede forekomst og risiko for proteinuri med andre VEGFR-TKI’er har dog endnu ikke systematisk defineret. Derfor har vi gennemført en systematisk gennemgang af litteraturen for at identificere potentielle kliniske forsøg med VEGFR-TKI’er og udførte en meta-analyse af de offentliggjorte resultater at vurdere forekomsten og risikoen for at udvikle proteinuri.

Metoder

Datakilder

Undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [41], [42] (se Tjekliste S1). Vi søgte Pubmed (data fra 1990 til maj 2013) for relevante forsøg. Nøgleordene var sorafenib, Nexavar, BAY43-9006, sunitinib, SUTENT, SU11248, pazopanib, Votrient, GW786034, Vandetanib, caprelsa, ZD6474, axitinib, AG-013.736, cediranib, AZD2171, tivozanib, regorafenib, Linifanib, ABT-869, klinisk forsøg og kræft. Søgningen var begrænset til potentielle kliniske forsøg offentliggjort i engelsk. Søgestrategien også brugt tekst begreber som angiogeneseinhibitorer og vaskulær endotelvækstfaktor-receptor-tyrosinkinaseinhibitorer til at identificere relevante oplysninger. Vi udførte også uafhængige søgninger ved hjælp Web of Science-databaser mellem den 1. januar 1990 og 31 maj 2013, for at sikre, at ingen kliniske studier blev overset. Derudover søgte vi det kliniske forsøg registrering hjemmeside (https://www.ClinicalTrials.gov) for at få oplysninger om de registrerede prospektive forsøg. Vi søgte også abstracts og virtuelle møde præsentationer fra American Society of Clinical Oncology (https://www.asco.org/ASCO) konferencer, der fandt sted mellem Jan 2004 og Jan 2013. Hver udgivelse blev gennemgået og i tilfælde af to eksemplarer offentliggørelse kun den mest komplette, seneste, og opdateret rapport fra det kliniske forsøg blev inkluderet i metaanalysen

undersøgelse Selection

det primære mål for vores undersøgelse var at bestemme den samlede forekomst af proteinuri i forbindelse med VEGFR-TKI’er og etablere forbindelsen mellem behandlinger med VEGFR-TKI’er og risikoen for at udvikle proteinuri. Således blev kun fremadrettet fase II og III studier evaluerer VEGFR-TKI’er hos cancerpatienter med tilstrækkelige data om proteinuri indarbejdet i analysen. Fase I forsøg blev udeladt på grund af multipel dosisniveau og begrænsede stikprøvestørrelser. Kliniske forsøg, der opfyldte følgende kriterier blev inkluderet: (1) prospektiv fase 2 eller 3 forsøg med kræftpatienter; (2) deltagere tildelt behandling med VEGFR-TKI’er (alene eller i kombination til enhver dosis eller frekvens); og (3) tilgængelige data om hændelser eller forekomst af proteinuri og stikprøvestørrelse.

Data Extraction og Klinisk Slutpunkt

Data abstraktion blev gennemført uafhængigt af to efterforskere, og uoverensstemmelse mellem anmelderne var løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger, der hentes: første forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, antallet af indskrevne emner, behandlingsarme, antal patienter i behandling og kontrollerede grupper, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighed, median progression -fri overlevelse, negative resultater af interesse (proteinuri), navn og dosering af VEGFR-TKI’er agenter. Proteinuri i disse undersøgelser blev vurderet og registreret ifølge National Cancer Institute ‘s fælles terminologi kriterier for bivirkninger (version2 eller 3), som var blevet meget udbredt i kræft kliniske forsøg [43]. Store forskelle mellem de to versioner indeholdt en bestemt kategori for proteinuri i version 3, som omfattede klasse 1-5 (tabel 1). For denne undersøgelse, vi simpelthen adskilt proteinuri i alle kvaliteter og high-grade (grad 3-5) for vores analyse.

Statistisk analyse

Til beregning af incidens, forsøg at tildele patienter til behandling med VEGFR-TKI’er som et enkelt middel blev anvendt til at definere forekomsten af ​​proteinuri i forbindelse med VEGFR-TKI’er alene. Andelen af ​​patienter med proteinuri og 95% konfidensinterval (CI) blev afledt for hver undersøgelse. For at beregne odds ratio (OR) blev patienterne tildelt VEGFR-TKI’er sammenlignet kun sager, der henvises til at styre behandlingen i samme forsøg. Vi brugte Peto metode til at beregne odds ratio (periferi) og 95% CI konfidensintervaller (CIS) af high-grade proteinuri fordi denne metode giver den bedste konfidensintervallet dækning og er mere kraftfuld og relativt mindre forudindtaget end de faste eller tilfældige effekter analyse i forbindelse med behandlingen lave hændelser [44]. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q statistik [45]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældig effekt model. I fravær af heterogenitet, blev en fast effekter anvendte model. En statistisk test med en

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. For at sammenligne forekomsten forskel blandt forskel tumortyper og VEGFR-TKI’er, beregner vi den relative risiko (RR) af proteinuri med RCC og andre VEGFR-TKI’er ved hjælp af forekomst af proteinuri med ikke-RCC eller sorafenib som kontroller. Den kvantitative 5-punkts Jadad skalaen blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier baseret på indberetning af de undersøgelser ‘metoder og resultater [46]. Vi derefter udførte undergruppe analyse baseret på kvaliteten af ​​de inkluderede studier: lav kvalitet (≤3) versus høj kvalitet ( 3). Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [47], [48]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Version 2 af den samlede metaanalyse programmet (Biostat, Englewood, NJ) og Open Meta-Analyst softwareversion 4.16.12 (Tufts University).

Resultater

Study udvælgelse og karakteristika

i alt 883 potentielt relevante studier blev hentet elektronisk, 851 hvoraf blev udelukket af de grunde, der er vist i figur 1. de resterende 32 studier indgik i revisionen. En ekstra Konferenceabstrakt var placeret som følge af hånd søgning. Endelig blev i alt 33 publikationer derfor medtaget i gennemgangen. Baseline karakteristika hvert forsøg er vist i tabel 2. I alt 6882 patienter var tilgængelige for meta-analyse. Ifølge kriterierne for hvert forsøg inklusion, blev patienterne skal have en tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion. Underliggende maligniteter omfattede brystkræft [49], renalcellecarcinom [39], [50] – [59], kræft i skjoldbruskkirtlen [60] – [62], pancreascancer [63], [64], bløddelssarkom [65] , [66], glioblastoma [67], [68], hepatocellulært carcinom [38], [69], småcellet lungecancer [70], ovariecancer [71], nasopharyngeal carcinom [72], ikke-småcellet lungekræft [73], malignt mesotheliom [74], alveolær blød del sarkom [75] og kolorektal cancer [76] – [79]. Medianen Jadad score af de fjorten lodtrækningsforsøg var 3: fem af dem havde Jadad scoringer af 5, som nævnte skjult allokering klart i randomisering processen, og forudsat at antallet af patienter, der trak sig ud af forsøgene. Et forsøg nævner ikke metoden til randomisering proces, havde således Jadad score på 4. Og seks forsøg, ikke nævne metoden til randomisering og blinding af fordelingen klart i randomiseringen processen, havde således Jadad score på 3. Yderligere to forsøg havde Jadad snesevis af 2.

Forekomsten af ​​alle-grade proteinuri begivenheder

i alt 3,

701

patienter, der fik VEGFR-TKI’er enkelte midler i 23 forsøg var tilgængelige for analyse. I to fase III studier, patienterne i begge grupper fik VEGFR-TKI’er enkeltstof, således begge arme blev inkluderet i denne analyse [53], [58]. Der var

604

samlede proteinuri hændelser blandt disse patienter. Den højeste forekomst (57,8%; 95% CI, 45,2% -69,2%) som observeret i en fase II-forsøg med nyrepatienter celle cancer behandlet med axitinib [39], og blev observeret den laveste forekomst i et fase III forsøg med blødt væv sarkom patienter behandlet med pazopanib, hvor to proteinuri begivenhed fandt sted [66]. Ved hjælp af en tilfældig-effekter model (χ

2-baserede Q statistik test: Q = 400,96;

P

0.001

;

jeg

2 = 94%), resuméet forekomsten af ​​alle-grade proteinuri hændelser hos patienter i behandling VEGFR-TKI’er var 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%, tabel 3).

forekomsten af ​​høj -Grade proteinuri begivenheder

i alt 3,

812

patienter fra

25

forsøg var til rådighed til analyse. Der var

76

high-grade proteinuri hændelser blandt disse patienter. Den højeste forekomst (12,7%; 95% CI, 6,2% -24,4%) som observeret i et fase II-forsøg med nyrepatienter celle cancer behandlet med pazopanib [57], og ingen tilfælde af høj kvalitet proteinuri blev observeret i to forsøg blev behandlet med sorafenib [38], [56], to forsøg blev behandlet med cediranib [54], [71], to forsøg blev behandlet med pazoapnib [60], [65], et forsøg behandlet med axitinib [50], et forsøg behandlet med Vandetanib [ ,,,0],62], og et forsøg behandlet med linifanib [69], hhv. Ved hjælp af en random-effects model (heterogenitet test: Q = 72,46;

P

0.001

;

jeg

2 = 64%), resuméet forekomsten af høj kvalitet proteinuri hændelser hos patienter i behandling VEGFR-TKI’er var 2,4% (95% CI, 1,6% -3,7%, tabel 3).

Forekomsten af ​​proteinuri hos patienter med RCC vs. non-RCC malignitet

for at undersøge forholdet mellem VEGFR-TKI’er associeret proteinuri og tumortyper, vi yderligere analyseret forekomsten af ​​proteinuri hos patienter med RCC og ikke-RCC kræftformer. Blandt patienter med RCC, de summariske forekomster af alle klassetrin og høj kvalitet proteinuri var 18,4% (95% CI: 11,5-28,3%) og 2,5% (95% CI: 1,4-4,4%) ved hjælp af en tilfældig effekt model; mens for de patienter med ikke-RCC maligniteter, de summariske forekomster af alle klassetrin og høj kvalitet proteinuri var 18,5% (95% CI: 10,7-29,9%) og 2,3% (95% CI: 1,2-4,4%) ved hjælp af en tilfældige effekter model. Desuden var der ingen signifikant forskel detekteret mellem RCC og ikke-RCC cancer med hensyn til forekomsten af ​​VEGFR-TKI’er-associeret alle karakteren proteinuri (RR 1,05, 95% CI 0,88, 1,25,

P

= 0,60 ) og høj kvalitet proteinuri (RR 1,26, 95% CI 0,79, 2,02,

P = 0.

33) (tabel 3).

Forskelle i proteinuri incidens mellem forskellige VEGFR-TKI’er

Når stratificeret efter hver VEGFR-TKI’er, forekomsten af ​​alle-grade proteinuri var 11,6% (95% CI: 4,3-27,6%) for sorafenib, 20,2% (6,9-46,7%) for axitinib, 13,5% (95 % CI: 3,9-37,6%) for pazopanib, 10,0% (95% CI: 6,7-14,5%) Vandetanib, 7,0% (95% CI: 5,1-9,6%) for regorafenib. 37,8% (95% CI: 27,5-49,3%) for cediranib, 9,6% (95% CI: 0,9-54,3%) for tivozanib, og 27,3% (95% CI, 18,6-38,1%) for linifanib henholdsvis. Som for høj kvalitet proteinuri, var forekomsten 0,9% (95% CI: 0,4-1,9%) for sorafenib, 4,6% (2,2-9,2%) for axitinib, 2,2% (95% CI: 0,6-6,9%) for pazopanib , 0,0% for Vandetanib, 1,4% (95% CI: 0,7-2,9%) for regorafenib. 3,9% (95% CI: 1,4-10,3%) for cediranib, 1,5% (95% CI: 0,8-3,1%) for tivozanib, og 6,8% (95% CI, 3,9 til 11,4%) for linifanib henholdsvis (tabel 3 ). Risikoen for at udvikle proteinuri signifikant varierede blandt VEGFR-TKI’er. Sammenlignet med sorafenib, cediranib (RR 3,45, 95% CI: 2,41-4,92,

s

= 0,001) og linifanib (RR 1,96, 95% CI: 1,37-2,80,

s

= 0,002 ) signifikant øget risiko for at udvikle proteinuri, mens Vandetanib (RR 0,62, 95% CI: 0,39-1,00, p = 0,05) og regorafenib (RR 0,42, 95% CI: 0,28-0,63,

s

= 0,001 ) faldt betydeligt risikoen for at udvikle proteinuri. Som for høj kvalitet proteinuri, axitinib (RR 5,11, 95% CI: 2,04 til 12,8, p = 0,0005), pazopanib (RR 2,69, 95% CI: 1,05-6,91,

s

= 0,04), cediranib (RR 3,63, 95% CI: 1,10-12,03, p = 0,03) og linifanib (RR 8,29, 3,15 til 21,83, p = 0,001) steg markant risikoen for at udvikle proteinuri i forhold til sorafenib (tabel 3)

odds Ratio af proteinuri begivenheder

for at undersøge særlige bidrag VEGFR-TKI’er til udvikling af proteinuri begivenheder og eksklusive indflydelse af forstyrrende faktorer såsom underliggende malignitet, og andre terapeutiske indgreb, vi derfor fastlagt odds ratio (OR) for VEGFR-TKI’er associeret proteinuri. To fase III forsøg blev udelukket for ELLER analyse som både gruppe modtog VEGFR-TKI’er agenter [53], [58]. I alt 2,

220

patienter i de 7 RCTs blev medtaget til beregning af OR for alle-grade proteinuri begivenheder, de kombinerede resultater viste, at brugen af ​​VEGFR-TKI’er var forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle alt-grade proteinuri arrangementer med en OR på 2,92 (95% CI: 1,09-7,82,

s

=

0,033

, figur 2) ved hjælp af en random-effects model (

i

2 = 65%,

s

=

0,008

). På grund af betydelig heterogenitet blandt de inkluderede forsøg, derefter udført vi undergruppe analyse efter kvaliteten af ​​de inkluderede forsøg. Vores resultater viste, at brugen af ​​VEGFR-TKI’er signifikant øget risiko for proteinuri i forsøg af høj kvalitet (OR 5,48, 95% CI: 2,49-12,03,

s

0,001), men ikke for lav- forsøg kvalitet (OR 1,05, 95% CI: 0,42-2,61,

s

= 0,92). Som for høj kvalitet proteinuri begivenheder, i alt 3,

799

patienter i de 10 RCT blev inkluderet til analyse. Den kombinerede ELLER viste, at brugen af ​​VEGFR-TKI’er signifikant øget risiko for high-grade proteinuri hændelser blandt kræftpatienter (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

s

=

0,046

, figur 3) ved hjælp af en fast effekt model (

jeg

2 = 0%,

s

=

0,93

). Vi udførte også undergruppe analyse baseret på kvaliteten af ​​de inkluderede undersøgelser for at undersøge den potentielle risiko forskel. Igen, brug af VEGFR-TKI’er signifikant øget risiko for høj kvalitet proteinuri i forsøg af høj kvalitet (OR 3,44, 95% CI: 1,21-9,78,

s

= 0,02), men ikke for lav- forsøg kvalitet (OR 1,35, 95% CI: 0,57-3,19,

s

= 0,50)

offentliggørelse skævhed

Ingen tegn på offentliggørelse bias. blev der for OR og fremmest kvalitet og high-grade proteinuri begivenheder i denne undersøgelse af tragten plot (figur 4), Egger test og Begg ‘test (OR af alt-grade proteinuri: Egger test

s

= 0,09, Begg test

s

= 0,76, ELLER af høj kvalitet proteinuri: Egger test

s

= 0,17, Begg test

s

= 0,45)

.

diskussion

Selv lav kvalitet proteinuri (grad 1-2) er typisk asymptomatisk og falder efter anti-VEGF behandling ender, alvorlig proteinuri (grad 3-5), herunder nefrotisk syndrom kan forårsage betydelig sygelighed med en mulig konsekvens af nyresvigt og dødsfald under anti-VEGF-behandling; bekymringer er opstået med hensyn til risikoen for proteinuri med brugen af ​​disse lægemidler. To tidligere metaanalyser har vist, at VEGF monoklonalt antistof bevacizumab er forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle proteinuri [19], [36]. Desuden forfatterne identificere et forhold mellem bevacizumab dosering og proteinuri (all-karakter: RR 1,4 for lav dosis versus 2,2 for høj dosis, high-grade: RR 2,62 for lav dosis versus 8,56 for høj dosering) [36]. Og rapporten viser også, at patienter med renalcellecarcinom (RCC) betydeligt har øget risiko for at udvikle proteinuri i forhold til ikke RCC patienter [36]. Men ingen offentliggjorte artikel undersøger sammenhængen mellem proteinuri og VEGFR-TKI’er, som også målrette VEGF signalveje. Som et resultat, vi gennemfører denne undersøgelse for at undersøge den samlede forekomst og risiko for proteinuri i kræftpatienter behandlet med VEGFR-TKI’er.

Vores metaanalyse, omfattede 6.882 patienter fra 33 kliniske studier, viser, at den poolede forekomst af al-grade og high-grade proteinuri er 18,7% (95% CI, 13,3% -25,6%) og 2,4% (95% CI, 1,6% -3.7%), hvilket er højere end den for bevacizumab rapporteret af Wu S. et al. (All-klasse: 13,3%; høj kvalitet: 2,2%) [36]. Vi finder også, at brugen af ​​VEGFR-TKI’er er forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle all-kvalitet (OR 2,92, 95% CI: 1,09-7,82,

s

=

0,033

) og high-grade proteinuri (OR 1,97, 95% CI: 1,01-3,84,

s

=

0,046

). Som VEGFR-TKI’er stigende grad anvendes i den rutinemæssige behandling af kræftpatienter, og i fastsættelsen af ​​kliniske forsøg i kombination med andre midler, er det vigtigt, at onkologer, internists og nyrespecialister overvåge og administrere proteinuri hensigtsmæssigt at sikre, at patienterne får maksimalt udbytte af VEGFR-TKI’er terapi.

De patogenese af VEGF-hæmmer-induceret proteinuri er ikke grundigt forstået. Vitro undersøgelser har vist, at VEGF konstitutivt produceres af podocytter med en funktion til at aktivere VEGF receptor 2 på glomerulære kapillære endotelceller, og dets inhibering kan forårsage tab af endotelceller fenestrationer og podocytter og reduceret proliferation af endotelceller [80], [81] . Menneskers og dyrs data tyder på, at en ordentlig VEGF udtryk er vigtigt at opretholde strukturen og funktionen af ​​glomerulus. Overekspression eller underekspression af VEGF kan forårsage glomerulopati. I Vuorela P et al undersøgelse [82], forhøjede niveauer af opløseligt VEGFR-1-protein, en endogen antagonist for VEGF-vejen, er observeret i fostervandet af preeclamptic kvinder. I dyreforsøg underekspression af VEGF resulterer i glomerulopati karakteriseret ved nefrotisk-range proteinuri, endotheliosis, og hyaline aflejringer, der ligner de patologiske læsioner set i nyre biopsi prøver fra patienter med præeklampsi [83]. Og overekspression af VEGF fører også til proteinuri fra en kollapsende fokal segmental glomerulosklerose, en læsion også set med human immundefekt virus-associeret nefropati [80]. Derudover kan VEGFR-TKI’er-associeret proteinuri være en konsekvens i en del af forøget intraglomerular pres som følge af hypertension. Dog kan hypertension ikke spille en stor rolle i udviklingen af ​​proteinuri, fordi den glomerulære skade fra reduceret VEGF udtryk for podocytterne forud hypertension i en murine betinget knockout model [84].

Tilstrækkelig og aggressiv styring af svær proteinuri kan være afgørende for mange patienter, fordi alvorlig proteinuri er en uafhængig risikofaktor for nyresygdom. Men der er ingen evidensbaserede retningslinjer for forvaltningen af ​​VEGFR-TKI’er-associeret proteinuri. Ifølge producenten indlægssedlen for pazopanib og axitinib [85], [86], baseline og periodisk urinanalyse under behandling anbefales med opfølgende måling af 24-timers urin protein som klinisk indiceret. Afbryd VEGFR-TKI’er og dosis reducere til 24-timers urin protein ≥3 gram; afbryde VEGFR-TKI’er for gentagne episoder trods dosisreduktion. Derudover kan blokade af renin-angiotensin-systemet har bestemt ydelse i de hypertensive patienter med proteinuri, og dermed er det rimeligt at indlede angiotensin-hæmmere (ACE-hæmmere) eller angiotensin-receptor-blokkere (ARB) som første-linje-behandling for anti-VEGF målrettet patienter med hypertension og proteinuri [87], selv om dette fortsat skal valideres i randomiserede, kontrollerede undersøgelser.

Meta-analyse betragtes som et nyttigt redskab til at analysere sjældne og utilsigtede virkninger af en behandling, fordi det kan tillade syntese af data og opnå mere stabile estimater af effekter. Der er imidlertid flere begrænsninger skulle tages i betragtning. For det første er vores resultater påvirket af begrænsningen af ​​de enkelte forsøg indgår i analysen, såsom brugen af ​​oliepinden vurdering af proteinuri, ingen specifikation af nefrotisk syndrom til National Cancer Institute Common Terminology Criteria sortering, og fuldstændigheden af ​​opfølgning; baseline proteinuri er heller ikke nævnt i disse forsøg. For det andet, det er en meta-analyse på studiet plan; Derfor har vi ikke adgang til individuelle patientdata. Således kunne vi ikke etablere risikofaktorer forbundet med udviklingen af ​​proteinuri. Ikke desto mindre er det vigtigt at påpege, at meta-analyse fra individuelle data patienter også kan bære bias, da data kun må være tilgængelige for et begrænset antal forskergrupper. For det tredje, selv om proteinuri begivenheder er prospektivt indsamlet for hver enkelt undersøgelse, denne analyse er retrospektiv, og der er potentielt vigtige forskelle mellem de undersøgelser, herunder forskellige tumortyper, dosering og administration tidsplan for VEGFR-TKI’er, studieperioder adfærd og studere efterforskere. Alle disse vil øge den kliniske heterogenitet blandt inkluderet forsøg, som også gør fortolkningen af ​​en meta-analyse mere problematisk. Endelig har alle disse undersøgelser udelukke patienter med dårlig nyrefunktion, hæmatologiske og hepatiske funktioner, og udføres oftest ved større akademiske centre og forskningsinstitutioner; analysen af ​​disse undersøgelser muligvis ikke for patienter med organdysfunktioner og i samfundet, og de overordnede forekomst af proteinuri fra denne undersøgelse kan være overvurderet.

Konklusioner

Sammenfattende det nuværende meta -analyse foreslår, at anvendelse af VEGFR-TKI’er øge risikoen for at udvikle proteinuri hos cancerpatienter. Da denne klasse af lægemidler anvendes i stigende grad til patienter med metastatisk kræft, bør lægen være opmærksom på denne bivirkning og bør overvåge kræftpatienter, der fik VEGFR-TKI’er. Yderligere undersøgelser anbefales at fokusere på at afdække mekanismerne i VEGFR-TKI’er-induceret proteinuri, samt undersøge risikofaktorer forskelle blandt forskellige VEGFR-TKI’er og tumortyper.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0090135.s001

(DOC)