PLoS ONE: Impact of Age på kræft-Specific Overlevelse af patienter med lokaliseret renalcellecarcinom: Martingale Residual og Konkurrerende Risici Analysis

Abstrakt

Baggrund

Alder ved diagnose har vist sig at være en uafhængig prognostisk faktor lokaliseret renalcellecarcinom (RCC) i flere studier. Vi brugte moderne statistiske metoder til at revurdere effekten af ​​alder på kræft-specifikke overlevelse (CSS) af lokaliseret RCC.

Metoder og Resultater

1.147 patienter med lokaliseret RCC der undergik radikale nefrektomi mellem 1993 og 2009 blev identificeret i vores fire institutioner. Sammenhængen mellem alder og CSS blev anslået, og den potentielle tærskel blev identificeret ved en univariate Cox model og ved martingale resterende analyse. Konkurrerende risici regression blev anvendt til at identificere den uafhængige virkninger af alder på CSS. Den mediane alder var 52 år (spændvidde, 19-84 år). Den mediane opfølgning var 61 måneder (interval, 6-144 måneder) for overlevende. En stejl stigende udglattet martingale residualplot angivet en negativ prognostisk effekt af alder på CSS. Alder cut-off på 45 år var mest prædiktive af CSS på univariate Cox analyse og martingale resterende analyse (

s

= 0,005). Alder ≤45 år blev uafhængigt forbundet med en højere CSS sats i multivariat Cox regressionsmodellen (HR = 1,59, 95% CI = 1,05-2,40,

s

= 0,027) samt i konkurrerende risici regression (HR = 3,60, 95% CI = 1,93-6,71,

s

= 0,001).

konklusioner

Stigende alder var forbundet med en højere forekomst af kræft dødelighed af lokaliseret RCC. Alder dikotomiseret på 45 år ville maksimere den prædiktive værdi af alder på CSS, og uafhængigt forudsige CSS af patienter med lokaliseret RCC

Henvisning:. Cai M, Wei J, Zhang Z, Zhao H, Qiu Y, Fang Y, et al. (2012) Effekten af ​​alder på kræft-Specific Overlevelse af patienter med lokaliseret renalcellecarcinom: Martingale Residual og Konkurrerende Risici Analysis. PLoS ONE 7 (10): e48489. doi: 10,1371 /journal.pone.0048489

Redaktør: Lawrence KAZEMBE, kansler College, University of Malawi, Malawi

Modtaget: Juni 26, 2012; Accepteret: September 26, 2012; Udgivet: 30 oktober, 2012 |

Copyright: © 2012 Cai et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af National Natural Science Foundation of China (30900539,81172429), og de grundlæggende forskningsmidler for de centralasiatiske universiteter (09ykpy35). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Alder ved diagnose har vist sig at være en prognostisk faktor for cancer-specifikke overlevelse (CSS), i nogle former for humane cancere, herunder renalcellecarcinom (RCC) [1] – [15]. Disse resultater hjælper onkolog at vælge mere passende behandling strategi for forskellige aldersgrupper af kræftpatienter [16] – [20]. De tidligere undersøgelser altid kun betragtet kræft dødelighed og forsømt andre dødelighed, når alder ved diagnose blev demonstreret at være en uafhængig prognostisk faktor for CSS, men andre årsag dødeligheden kan variere alt efter alder, og andre mortalitet reducerer de personer, i risiko for kræft dødelighed, kan disse føre til overvurdering af betydningen af ​​alder på CSS. For nylig blev konkurrerende risici regressionsmodel anbefales at fjerne denne begrænsning [21], [22].

For det andet, udvælgelse af alder cut-off punkt var vilkårlig, når effekten af ​​alder på prognosen af ​​kræftpatienter havde blevet anslået i de tidligere undersøgelser. Hvis der blev anvendt statistisk analyse til at vælge den optimale alder beskæringspunkts som kunne bedste separate patienter på en høj og en lav risiko for kræft dødelighed, ville resultaterne være mere værdifuldt for udvælgelse terapi og patient rådgivning. Heri blev martingale residualanalyse bruges til at vælge den optimale alder beskæringspunkts der ville der ville maksimere den prædiktive værdi af alder på CSS af lokaliseret RCC, og konkurrerende risici regression blev anvendt til at identificere den uafhængige effekt af alder på CSS ved at justere anden mortalitet .

Materialer og metoder

Patienter

Ved hjælp af departementale kirurgiske database af vores fire institutioner (First Affiliated Hospital og Cancer center for Sun Yat-Sen University, Yantai Yuhuangding Hospital , og First Affiliated Hospital i Guangzhou University of kinesisk medicin), vi identificeret 1.147 patienter, som havde behandlet med radikal nefrektomi for ensidig, sporadisk lokaliseret RCC (T1-T2, n0, og M0) mellem 1993 og 2009. De etiske udvalg på Sun Yat -sen University, Yantai Yuhuangding Hospital, og Guangzhou University of kinesisk medicin er godkendt af undersøgelsen og frafaldes behovet for samtykke. Data indsamlet fra hver patient inkluderet alder ved diagnose, køn, BMI (body mass index), ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status), tumor side, TNM stadie, Fuhrman kvalitet, histologisk undertype, og overlevelsestid. Tumorer blev klassificeret i henhold til 2002 TNM. Det karaktersystem anvendt i undersøgelsen var baseret på Fuhrman fire-grade. Histologiske undertyper blev stratificeret efter AJCC /UICC klassificering 2002 og kun tumorer af klar-celle, kromofobt, og papillær histologi blev medtaget. Vi klassificeret dødsårsag som enten RCC-relaterede eller som anden-årsag-relateret. Samlet overlevelse tid blev bestemt ud fra datoen for kirurgi til datoen for død uanset årsag eller sidste opfølgning. CSS tid blev bestemt ud fra datoen for kirurgi til datoen for død fra RCC eller sidste opfølgning.

Statistisk analyse

For at identificere en potentiel tærsklen mellem den yngre og de ældre patienter, en vifte af mulige alder afskæringsværdier blev estimeret og testet i et univariate Cox proportional hazard regressionsmodel. For at få mere indsigt i afhængighed af CSS på alder, blev en multipel Cox proportional hazard model, der anvendes [23]. For det første blev en Cox regressionsmodel eksklusive alder som en faktor monteret. Derefter blev funktionel form kontrolleres i Cox regressionsmodel for kovariat ved hjælp af en udglattet martingale residual plot. En cut-off værdi bør overvejes, hvis en kraftig stigning eller fald af den resulterende udjævning linje krydsede nul linje af x-aksen på den respektive alder.

De overlevelsesrater blev beregnet af Kaplan-Meier-metoden, og forskelle blev bestemt ved log-rank test. Den prognostiske betydning af visse faktorer blev vurderet af Cox regressionsmodellen. kan ikke forklares Effekten af ​​andre mortalitet i Cox regressionsmodel. Dette kan igen føre til overvurdering af effekten af ​​cancer-dødelighed. Brugen af ​​konkurrerende risici regression (Fin og Grays regression) kan fjerne denne begrænsning [24]. Konkurrerende risici regression blev anvendt til at teste betydningen af ​​kræft dødelighed prædiktorer efter tegner sig for andre dødelighed

Sandsynlighedsværdier af

s

. 0,05 blev betragtet som signifikante. R-version 2.11.1 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig) blev anvendt til alle beregninger vedrørende Fin og Grays regression. SAS-version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) blev anvendt for alle andre beregninger.

Resultater

kliniske resultat

Patient demografiske data er præsenteret i tabel 1. Den gennemsnitlige alder var 51,3 år (interval, 19-84 år, median, 52 år). Den mediane opfølgning var 61 måneder (interval, 6-144 måneder) for overlevende. Af de patienter 124 af dem døde af RCC under opfølgning, og 78 døde af andre årsager. De 3-, 5- og 7-årige CSS satser var 95,1%, 90,4% og 85,2%, de 3-, 5- og 7-årige ikke-nyre-kræft overlevelsesrater var 98,7%, 96,3% og 92,3% de 3-, 5- og 7-årige samlet overlevelse satser var 93,8%, 86,7% og 77,5%, henholdsvis (figur 1).

Den optimale alder beskæringspunkts Udvalgt af univariate Cox regression

for at identificere den optimale alder cut-off punkt, der ville maksimere den prædiktive værdi af alder på CSS, patienterne blev derefter opdelt i to grupper på hver alder cut-off, fra 35 år til 70 år, på femte år. Univariate Cox regression viste, at alder cut-off på 45 år har ført til den højeste signifikant forskel i CSS mellem de respektive definerede undergrupper (HR = 1,78, 95% CI = 1,18-2,67,

s

= 0,005; Table 2).

den optimale alder beskæringspunkts Udvalgt af Martingale Resterende

den multivariate Cox proportional hazard model blev anvendt til yderligere at bekræfte den optimale alder cut-off point. En stejl stigende udglattet martingale residualplot angivet en negativ prognostisk effekt af alder på CSS. Den Martingale resterende kurve krydsede nul linje på 46 år med martingale residual (figur 2). Derfor, i flere analyser, 45 år blev også påvist at være den optimale alder cut-off punkt, der ville maksimere den prædiktive værdi af alder på CSS.

(A) Scatterplot alder

vs

Martingale residual af Cox proportional hazard model. De udglattede kurver krydsede nul linje på 46 år. (B) Aldersfordeling af 1.147 patienter med lokaliseret RCC

Survival Analysis i Cox regressionsmodellen

Vi definerede alder ≤45 år og . 45 år som den yngre gruppe og den ældre gruppe, hhv. Sammenhængen mellem CSS og alder (HR = 1,59, 95% CI = 1,05-2,40,

s

= 0,027), Fuhrman bedømmelse (HR = 1,38, 95% CI = 1,08-1,78,

p

= 0,011), fase (HR = 1,42, 95% CI = 1,10-1,82,

s

= 0,006), og ECOG PS (HR = 1,63, 95% CI = 1,11-2,41,

p

= 0,013) var statistisk signifikante i univariate og multivariate Cox regressionsanalyse (tabel 3).

Survival Analysis Justeres af konkurrerende Risici regression

af alle patientens dødsfald, 38,6 % (78/202) var direkte kan henføres til ikke-nyrekræft årsager. Figur 3 viser fordelingen af ​​sundhedstilstanden for den yngre gruppe, og den ældre gruppe, og de yngre gruppe patienter havde en signifikant lavere kræft dødelighed, andre typer af mortalitet og samlet mortalitet (figur 4). Vi suppleret vores analyser med konkurrerende risici regression, som omhandler betydningen af ​​den kombinerede flerdimensionale bidrag fra alle risikofaktorer for kræft dødelighed, efter at der tegner sig for andre dødelighed. På multivariate konkurrerende risici regressionsanalyse blev en alder på under 45 år vist sig at være en uafhængig prognostisk faktor for bedre CSS af lokaliseret RCC (HR = 3,60, 95% CI = 1,93-6,71,

s

= 0,001) . Af de andre variabler, der var signifikante i univariat analyse, scene (HR = 0,73, 95% CI = 0,55 til 0,97,

s

= 0,030) og ECOG PS (HR = 2,73, 95% CI = 1,75-4,27 ,

s

= 0,001) viste sig at være uafhængige prognostiske faktorer. Imidlertid blev patologisk undertype, og Fuhrman klasse ikke længere anses for at være de prædiktorer for CSS (tabel 4). Vejviser

Diskussion

Flere tidligere undersøgelser har indikeret at øget alder var korreleret med dårlig CSS til RCC [9], [10]. Traditionelt prognosen faktorer, der anvendes til at forudsige CSS af patienter med RCC omfatter også trin af nuklear kvalitet, histologisk subtype, tumorstørrelse, og performance status [25] – [27]. Når en kontinuert variabel blev demonstreret at være en prognose faktor, kunne udvælgelsen af ​​den optimale skæringspunkt maksimere dens prædiktive værdi og på optimal adskille patienter med høj risiko for kræft død af patienter med lav risiko som følge af tumorprogression. Svarende til den måde, hvorpå tumorstørrelse er en prædiktor for CSS i lokaliseret RCC, blev forøget tumorstørrelse forbundet med dårlig CSS til lokaliseret RCC. Tidligere undersøgelser viste, at 7 cm skæringspunkt førte til den højeste signifikant forskel prognose af lokaliseret RCC. Derfor fik T

1 tumorer defineret som orgel-begrænset tumorer af 7 cm eller mindre i størrelse, og T

2 tumorer som foretaget større end 7 cm i den nuværende TNM klassifikation af RCC [28 ], [29].

Taccon et al [12] viste, at unge patienter, defineret som dem, der var ≤ 40 år, havde bedre 5-årige CSS satser end ældre patienter (90,8%

vs

78,3%;

s

= 0,005). En alder under 40 år var en uafhængig prognostisk faktor for CSS af patienter med RCC (

s

= 0,047). Taccon valgt 40 år som alder cut-off point. Dette var baseret på tidligere undersøgelser vedrørende tidlig debut bryst og tyktarmskræft ved eller før 40 års alderen, der foreslog, at der var forskelle i den naturlige historie af disse kræftformer for unge patienter. Jung et al [13] divideret 619 patienter med RCC i to grupper efter alder ved diagnose, ≤55 eller 55 år. Den yngre gruppe havde en større 5-års CSS sats end den ældre gruppe (88,9%

vs

76,3%,

s

0,001), og Jung valgt denne tærskel som en prognostisk forklipning off point fordi medianen patientens alder var 55 år. I to andre lignende undersøgelser, blev en ung patient defineres som det ene er under 50 år, CSS satser var også signifikant højere for yngre patienter i forhold til de ældre patienter med RCC [14], [15].

Martingale residualanalyse anvendes altid til at identificere den optimale skæringspunkt af en kontinuerlig variabel til bedste separate patienter på et højt og lav risiko for sygdomsprogression. Soares et al [30] skønnes effekten af ​​alder på seks måneders overlevelse af 862 patienter, der var kritisk syg af kræft, og martingale resterende analyse blev anvendt til at opdele befolkningen i unge ( 60 år) og ældre (≥ 60 år ) grupper med den største overlevelse forskel. Den prognostiske betydning af maksimal tumor diameter blev vurderet hos unge patienter, som havde god prognose diffust storcellet-B-celle lymfom behandlet med CHOP-lignende kemoterapi plus rituximab. Martingale resterende parceller viste en negativ prognostisk effekt af maksimal tumor diameter på event-fri og samlet overlevelse, og en cut-off punkt på 10 cm adskilt to populationer med den største begivenhed overlevelse forskel [31]. Heri, blev martingale residualanalyse anvendes til at bestemme den optimale alder cut-off punkt. En stejl stigende udglattet martingale residualplot angivet en negativ prognostisk effekt af alder på CSS. Vi fandt ingen anden end 45 år cut-off point for at være mere egnet til at skelne mellem den yngre og de ældre patienter med lokaliseret RCC, som ville maksimere den prædiktive værdi af alder på CSS.

I den nuværende studere, over en tredjedel af alle patient dødsfald var direkte kan henføres til ikke-nyrekræft årsager. Justeringen for andre dødelighed er vigtigt, fordi andre dødelighed reducerer pulje af personer med risiko for kræft dødelighed, og det fører til overvurdering af betydningen af ​​kræftrelaterede dødsfald. Effekten af ​​andre mortalitet blev forsømt i Cox regressionsmodeller; brugen af ​​konkurrerende risici regressionsmodeller kan eliminere denne begrænsning [21], [22]. Flere undersøgelser har vist, at ældre mænd er mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret som havende prostatacancer høj risiko og som har lavere-CSS [32], [33]. For nylig, Bechis et al [22] undersøgte 11.790 mænd i databasen Kræft i CaPSURE med komplet risiko, behandling og opfølgende oplysninger. Konkurrerende risici regression blev anvendt til at identificere, om en patients alder ved diagnose er den uafhængige prædiktor for hans CSS. Undersøgelsen viste, at alder var en univariat prædiktor for både samlet og prostata-cancer-dødelighed; ujusterede Kaplan-Meier overlevelseskurver viste faldende overlevelsesrater blandt mænd med stigende alder (

s

0,01). Men på multivariate konkurrerende risici analyse, alder var ikke længere prædiktor for prostata-cancer-specifik overlevelse efter kontrol for behandlingsmodalitet og risiko for sygdom. Derfor er en uafhængig prædiktor for CSS i univariate og multivariate Cox regressionsmodeller ikke altid prædiktiv værdi efter tegner sig for andre risici for død på konkurrerende risici analyse. Heri blev multivariat konkurrerende risici regressionsanalyse bruges til yderligere at bekræfte effekten af ​​alder på CSS, og en alder under 45 år viste sig at være en uafhængig prognostisk faktor for bedre CSS af lokaliseret RCC. Af de andre variabler, der var signifikante i univariat analyse blev scenen og ECOG PS vist sig at være uafhængige prognostiske faktorer. Men patologisk undertype og Fuhrman klasse var ikke længere de prædiktorer for CSS.

Heri undersøgelsespopulationen kommer fra Kina, er det usikkert, om konklusionerne i denne undersøgelse er korrekte for befolkningerne i andre lande. Men den optimale skæringspunkt analyse og den konkurrerende risici regressionsanalyse udnyttes i denne undersøgelse har også anvendelighed til at vurdere virkningen af ​​alder på prognosen af ​​menneskelige kræftformer i andre undersøgelser.

Sammenfattende vores undersøgelse bekræftede at den stigende alder af patienter med lokaliseret RCC var forbundet med en højere forekomst af kræft dødelighed. Vi viste, at 45 år var den optimale alder cut-off punkt, der ville maksimere den prædiktive værdi af alder på en patients CSS, og alder dikotomiseret på 45 år var en uafhængig prædiktor for kræft dødelighed i multiple Cox regressionsmodellen som samt i konkurrerende risici regression. Den optimale skæringspunkt analyse udnyttes i denne undersøgelse har også anvendelighed til at vurdere virkningen af ​​alder på CSS af andre kræftformer.