PLoS ONE: PLCE1 Polymorfi og Øvre Gastrointestinal Cancer Risk: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

I de seneste år, PLCE1 rs2274223 polymorfi er blevet grundigt undersøgt som en potentiel risikofaktor for øvre gastrointestinale kræftformer, herunder pladecellekræft (ESCC) og mavekræft. Imidlertid har resultaterne af disse undersøgelser været inkonsekvent.

Metoder

En metaanalyse af 13 case-kontrol studier blev udført, herunder mere end 11.000 individer med genotypede PLCE1 rs2274223 polymorfier. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CI) var ansat til at vurdere foreningen af ​​PLCE1 rs2274223 polymorfi med en modtagelighed for ESCC eller mavekræft.

Resultater

En statistisk signifikant stigning i risikoen for ESCC var forbundet med PLCE1 rs2274223 polymorfi. Dette omfattede den homozygote genetiske model (OR = 1,46), heterozygot genetiske model (OR = 1.25) og allele genetiske model (OR = 1,23). Lignende resultater blev konsekvent fundet for mavekræft. I en undergruppe analyse blev PLCE1 rs2274223 polymorfi fundet at være en meget følsom markør for gastrisk mavemunden kræft som vist ved den homozygote genetiske model (OR = 2,23), heterozygot genetiske model (OR = 1,59) og allele genetiske model (OR = 1,47 ). Risikofaktorerne sammenslutninger af alle de gastrisk Cardia kræftmodeller var statistisk signifikante. I modsætning hertil ingen af ​​de genetiske modeller for ikke-Cardia mavekræft var signifikante.

Konklusioner

I denne meta-analyse blev PLCE1 rs2274223 polymorfi bekræftet at have en statistisk signifikant sammenhæng med en stigende risiko for ESCC og mavekræft. Stigningen risiko blev især observeret for gastrisk mavemunden kræft

Henvisning:. Hao N-B, Han Y-F, Zhang D, Luo G, Chen B-J, Zhang Y, et al. (2013) PLCE1 Polymorfi og Øvre Gastrointestinal Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e67229. doi: 10,1371 /journal.pone.0067229

Redaktør: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

Modtaget: Marts 17, 2013; Accepteret: 16 maj 2013; Udgivet: 24 juni 2013

Copyright: © 2013 Hao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Chongqing Science Fund for Distinguished Young Scholars (CSTC, 2009BA5045). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er den hyppigste dødsårsag i både udviklede lande og udviklingslande. Nyere forskning har anslået, at ca. 12,7 mio kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald har fundet sted i hele verden. Blandt disse blev 738.000 og 406,800 dødsfald forårsaget af esophageal og mavekræft, hhv. Derfor kræft i spiserøret svarer til den anden hyppigste årsag og mavekræft svarer til den sjette hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. De forekomst af esophageal og mavekræft varierer internationalt. De højeste satser for kræft i spiserøret findes i det sydlige og østlige Afrika og Østasien. I disse områder, 90% af tilfældene er esophageal planocellulært karcinom (ESCCs) [2]. Større risikofaktorer for kræft i spiserøret menes at omfatte dårlig ernæringstilstand, lavt indtag af frugt og grønt, og forbrug af høje temperaturer drikkevarer [3-5]. De højeste incidensrater for mavekræft er i østlige Asien, Østeuropa og Sydamerika [1].

Helicobacter pylori

betragtes som den vigtigste ætiologiske faktor i alle populationer, selv om de fleste smittede ikke udvikler kræft [6]. Imidlertid er arten af ​​denne mekanisme ikke fuldt forstået. I de senere år har genetisk disposition blevet anset for at være en kombineret influerende faktor. Gene Wide Association Studies (GWAS) spiller en vigtig rolle i identifikationen af ​​potentielle kandidater til single nukleotid polymorfier (SNP).

Phospholipase C epsilon 1 (PLCE1), som er placeret på kromosom 10q23, koder en phospholipase, der hydrolyserer phosphatidyl-inositol 4,5-bisphosphat til 1,2-diacylglycerol og inositol 1,4,5-trisphosphat [7]. Denne phospholipase er blevet rapporteret at være associeret med intracellulær signalering gennem regulering af en række proteiner, såsom proteinkinase C (PKC) isozymer og proto-onkogen ras [8,9]. Allerede i 2006, Hinkes et al. fundet, at PLCE1 genvarianter forårsage en tidlig indtræden nefrotisk syndrom hos mennesker [10]. Derefter blev det påvist, at PLCE1 også er forbundet med carcinogenese, herunder cancer i tarmen, blære, hud, tyktarm, endetarm, hoved og hals [11-15]. I 2010, to store GWASs samtidig rapporterede, at en ny modtagelighed locus (rs2274223: A5780G), der ligger i exon 26 i PLCE1, var stærkt forbundet med risikoen for ESCC og mavekræft i kinesiske befolkning [16,17]. Men de seneste undersøgelser på dette område produceret inkonsistente resultater. Både Plamer et al. og Dura et al. fandt, at rs2274223 polymorfi i PLCE1 var forbundet med en reduceret risiko for ESCC. Endvidere blev ingen sammenhæng med mavekræft findes i enten en polsk eller en amerikansk undersøgelse [18,19]

I denne undersøgelse blev en systematisk gennemgang og meta-analyse udført for at klarlægge disse uoverensstemmelser og til at etablere en omfattende billede af forholdet mellem PLCE1 genvarianter og risikoen for ESCC og gastrisk cancer. Derudover viser nylige undersøgelser, at en række genmutation såsom adenosindiphosphat ribosyltransferase (ADPRT), og X-ray reparation cross-komplementerende 1 (XRCC1), matrixmetalloproteinaser 2 (MMP-2), og cyclooxygenase-2 (COX-2 ) blev kun knyttet til den gastriske kardia kræft [20-22]. Så i denne artikel vil vi også lavet en stratificeret analyse og fandt, at PLCE1 polymorfi er signifikant associeret med gastrisk Cardia kræft, men ikke med gastrisk ikke-Cardia kræft.

Materialer og metoder

Litteratur kilder og søgning strategier

Denne meta-analyse blev udført ved at søge PubMed, MEDLINE, EMBASE, Web of Science databaser, Cochrane Library og den kinesiske Biomedical Literature database (CBM) (opdateret til december, 2012). Intet sprog begrænsning blev indstillet. Kombinationen af ​​nøgleordene var som følger: »PLCE1 polymorfi”, “rs2274223 ‘,’ esophageal planocellulært karcinom” eller “ESCC” og “mavekræft. Alle kvalificerede artikler blev screenet, og deres referencer blev kontrolleret for andre relevante undersøgelser. Vores undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med standarden for meta-analyse af observationelle studier i epidemiologi

kriterier

Inklusion og eksklusion

Undersøgelserne blev udvalgt ud fra kriterier følgende inklusionskriterier:.. 1) den undersøgelser evalueret PLCE1 polymorfi og risikoen for ESCC eller gastrisk cancer; 2) alle patienter blev histo-patologisk diagnosticeret som primær ESCC eller mavekræft; 3) undersøgelserne var case-kontrol design; 4) de genotype fordelinger for både cases og kontrollerne var tilgængelige for estimering odds ratio (OR) og 95% tilliden intervaller (CI); og 5) studierne mødte forudsætningerne for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Desuden blev følgende udelukkelseskriterier anvendes: 1) undersøgelser har ikke givet detaljerede data såsom præsenteres i abstracts, møde rapporter og anmeldelser; 2) genotypen hyppigheden blev ikke rapporteret; 3) undersøgelserne blev gentaget eller overlappede andre publikationer; og 4) kontrollen ikke opfylder forudsætningerne for HWE.

Dataudtræk

Dataene blev opnået i overensstemmelse med en standard-protokol. Alle undersøgelserne indgår i denne metaanalyse opfylder inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Nøjagtigheden af ​​det ekstraherede oplysninger var sikret ved udvinding af de rå data fra to uafhængige forskere (Hao og He). Evaluering konflikter blev løst ved en diskussion blandt alle de efterforskere. De indsamlede data omfattede navnet på den første forfatter, året for offentliggørelse, de regioner, hvor undersøgelserne blev gennemført, det samlede antal tilfælde og kontrolpersoner, at antallet af genotyper undersøgt, genotypebestemmelse resultater, de matchende kriterier og HWE.

statistiske analyser

i den aktuelle meta-analyse, homozygot (GG

vs

AA), heterozygot (GA

vs

AA) og allele (G vs A) modeller blev anvendt. Alle analyser blev udført med STATA 11 (Stata Corp LP, College Station, TX). De yderste periferi og deres tilsvarende 95% CIs blev brugt til at vurdere sammenhængen mellem PLCE1 polymorfier og risikoen for ESCC eller mavekræft. Den statistiske signi fi tydning af resuméet eller blev bestemt ved Z-test, og en P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Heterogenitet blev bestemt ved Chi-squared-baserede Q-test med signifikansniveauet sat til en P-værdi mindre end 0,10. Hvis der var heterogenitet, blev den yderste periferi beregnet med tilfældige effekter model [23]. Ellers Beregningerne blev udført med faste effekter model [24]. HWE blev åbnet ved hjælp af Fishers eksakte test med signifikans sat til en P-værdi mindre end 0.05.A følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Offentliggørelse skævhed blev analyseret ved brug af Begg test og Egger test [25,26].

Resultater

Undersøgelse inklusion og karakteristika

Den kombinerede søgning gav 93 referencer. Udvælgelsen studieprocessen er vist i figur 1.A alt tretten undersøgelser fra ni artikler blev i sidste ende medtaget; dette resulterede i behandlingen af ​​10.353 patienter og 13,902 kontroller [16-19,27-31]. Otte undersøgelser var tilgængelige for ESCC, og dette omfattede i alt 5.226 sager og 8.111 kontroller. Fem studier med 5.127 sager og 5.791 kontroller, mødte inklusion /eksklusion kriterier for mavekræft. Alle de undersøgelser, der indgår i metaanalysen var i overensstemmelse med HWE i kontrol populationer. De detaljerede karakteristika for de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse er vist i tabel 1. Der er fire studier af kaukasiske, syv undersøgelser af kinesisk, en undersøgelse af sort og en af ​​blandet herkomst.

Study

år

Etnicitet

No. sag /Kontrol

Matchende Kriterier

Kontrol Kilde

Genotypning

HWE

esophageal planocellulært carcinomaAbnet2010Chinese1898 /2100Sex, Age, PBTaqManYesPalmer2012Caucasian (US) 52 /410Sex, Age, PBPCRYesWang2010Chinese1077 /1733Sex, AgeHBTaqManYesHu2012Chinese1061 /1211Sex, AgeHBTaqManYesGu2012Chinese380 /380Sex, AgeHBMALDI-TOF-MSYesBye2012Black418 /850Sex, AgePBTaqManYesBye2012Mixed Ancestry254 /847Sex, AgePBTaqManYesDura2012Caucasian86 /580Sex, AgePBPCRYesGastric cancerAbnet2010Chinese1625 /2100Sex, Age, PBTaqManYesZhang2011Chinese1848 /1665Sex, AgePBPCRYesPalmer2012Caucasian (polsk) 289 /376Sex, Age, PBPCRYesPalmer2012Caucasian (US) 306 /420Sex, Age, PBPCRYesWang2012Chinese1059 /1240Sex, Age, PBTaqManYesTable 1. Karakteristik af studier inkluderet i metaanalyse

NA:. ikke tilgængelig; PB: befolkning baseret; HB hospital baseret; MALDI-TOF-MS: matrix-assisteret laser desorption /ionisering tid-of-fl ight massespektrometri CSV Hent CSV

samlede analyser

Otte studier undersøger ESCC blev inkluderet til evaluering af foreningen med PLCE1 rs2274223 polymorfi. Fordi heterogenitet var næsten indlysende (alle P-værdier 0,05), blev den tilfældige effekter anvendte model. En signifikant forøget ESCC risiko blev fundet i alle de genetiske modeller, herunder den homozygote genetiske model (GG

vs

AA: OR = 1,46, 95% CI: 1,14-1,86, P = 0,002), den heterozygote genetiske model (GA

vs

AA: OR = 1,25, 95% CI: 1,11-1,42, p = 0,000) og allele genetiske model (G

vs

A: OR = 1,23, 95% CI:. 1,11-1,37, p = 0,000) (Figur 2)

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

Fem mavekræft studier blev analyseret ved hjælp af tilfældige effekter model, fordi heterogenitet var indlysende. Statistisk signifikante associationer blev fundet mellem forekomsten af ​​rs2274223 polymorfi og øget gastrisk kræftrisiko under homozygot genetiske model (GG

vs

AA:. OR = 1,52, 95% CI: 1,12-2,06, p = 0,007) (. GA

vs

AA: OR = 1,29, 95% CI: 1,16-1,44, p = 0,000), og den heterozygote genetiske model. Imidlertid blev en statistisk signifikant sammenhæng ikke fundet under allel genetiske model. (G

vs

A:. OR = 1,14, 95% CI: 0,94-1,38, p = 0,193) (Figur 3)

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

Desuden tre undersøgelser opdelt mavekræft i mavens cardia kræft og ikke-Cardia mavekræft undertyper. Derfor blev analyser udført undersøge sammenhængen mellem rs2274223 polymorfi og risikoen for både gastrisk Cardia kræft og ikke-Cardia mavekræft. For gastrisk Cardia kræft, blev tilfældige effekter anvendte model. En statistisk signifikant stigning i risikoen for gastrisk mavemunden kræft blev fundet i alle de genetiske modeller. Dette omfatter den homozygote genetiske model (GG

vs

AA:. OR = 2,23, 95% CI: 1,40-3,56, p = 0,001), den heterozygote genetiske model (GA

vs

AA. : OR = 1,59, 95% CI:. 1,42-1,78, p = 0,000) og allele genetiske model (G

vs

A: OR = 1,47, 95% CI: 1,17-1,83, p = 0,001) . Vurderingen af ​​ikke-Cardia gastrisk cancer anvendt faste effekter modeller. Resultaterne af meta-analysen Resultatet viste, at rs2274223 polymorfi genotype kan have en forening med nedsat ikke-Cardia mavekræft risiko. Dette omfattede homozygot genetiske model (GG

vs

AA:. OR = 1,17, 95% CI: 0,99-1,39, p = 0,001)., Den heterozygote genetiske model (GA

vs

AA : OR = 0,96, 95% CI:. 0,81-1,15, p = 0,676) og allele genetiske model (G

vs

A: OR = 1,06, 95% CI: 0,95-1,18, p = 0,320) (figur 4).

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

Følsomhedsanalyser og publikationsbias

Følsomhed analyser blev udført for at vurdere indflydelse af hver enkelt undersøgelse af de puljede yderste periferi ved systematisk undladelse af de enkelte undersøgelser fra analyserne. De tilsvarende poolede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret for alle de, der er omfattet og undergrupperne undersøgelser af PLCE1 genotyper (data ikke vist). Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test blev udført for at vurdere publikationsbias af inkluderede studier. Formen af ​​tragten plots var symmetrisk for de to polymorfier (data ikke vist). De statistiske resultater viste ikke en publikationsbias i disse undersøgelser.

Diskussion

PLCE1 er medlem af phospholipase C-familie af proteiner. Den adskiller sig fra andre familiemedlemmer og kan entydigt interagere med Ras proto-onkogen. PLCE1 fungerer også som en effektor af guanosin triphosphatases (Ras, Rap1 og Rap2), som er involveret i reguleringen af ​​cellevækst, differentiering, apoptose og angiogenese [9,15,32]. Fordi mutationer i RAS-genet familien er forbundet med ca. 30% af alle menneskelige kræftformer, har flere undersøgelser undersøgt den mulige rolle af PLCE1 mutationer i cancer udvikling og progression [12-15,33]. PLCE1 er blevet rapporteret at have flere mutation punkter såsom rs2274223, rs11187870 og rs3765524 [17,19,28]. Alle disse undersøgelser behandlet forholdet mellem rs2274223 genet variant og ESCC eller gastrisk cancer risiko. Imidlertid har de rs11187870 og rs3765524 genvarianter undersøgt mindre. Denne meta-analyse undersøger kun sammenhængen mellem rs2274223 gen variant og ESCC og gastrisk kræftrisiko.

PLCE1 rs2274223 er en ikke-synonym SNP med en A til G overgang i exon 26, hvilket resulterer i substitution af en histidin til en arginin. I denne meta-analyse bekræftede vi, at PLCE1 rs2274223 blev forbundet med en stigning i risikoen for ESCC under alle de genetiske modeller, herunder den homozygote genetiske model (OR = 1,46), heterozygot genetiske model (OR = 1.25) og allele genetiske model ( OR = 1,23). Endvidere blev det også påvist, at PLCE1 rs2274223 var en bemærkelsesværdig signal til disponering for mavekræft under den homozygote genetiske model (OR = 1,52) og den heterozygote genetiske model (OR = 1,29). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet for allel genetiske model (OR = 1,14). Det fremgår, at PLCE1 ikke kan være en risikofaktor for alle gastriske cancere. Når mavekræft blev delt i den gastriske cardia kræft og ikke-Cardia mavekræft undertyper, viste resultaterne en signifikant association til gastrisk Cardia kræft i alle de genetiske modeller. Dette omfattede homozygot genetiske model (OR = 2,23), den heterozygote genetiske model (OR = 1,59) og allele genetiske model (OR = 1,47). I modsætning hertil fandt vi ingen sammenhæng med ikke-cardia mavekræft for nogen af ​​de genetiske modeller.

Denne meta-analyse bekræftede, at PLCE1 rs2274223 var forbundet med en stigning i risikoen for ESCC og gastrisk cancer, især gastrisk Cardia cancer. For nylig, en anden undersøgelse viste, at PLCE1 rs2274223 var forbundet med overlevelse efter en gastrisk kræft diagnose. Disse forskere undersøgte i alt 938 mavecancerpatienter og fandt, at personer, der bærer PLCE1 rs2274223 AG /GG genotype havde en højere overlevelsesrate end dem, der udfører AA genotype. Dette antydede, at rs2274223 G allel kan være forbundet med bedre prognose i mavecancerpatienter [34]. Det fremgår, at selv om PLCE1 rs2274223 var forbundet med en høj risiko for mavecancer, bærere af denne genotypealso havde en lang overlevelse. Men årsagen til denne virkning af PLCE1 rs2274223 genpolymorfisme er stadig uklar. Wang et al. fandt, at rs2274223 genet variant var mere tydelig hos mænd, ikke-rygere, ikke-drikkende og gastrisk Cardia kræftpatienter [30].

Ved fortolkningen af ​​resultaterne af denne undersøgelse, nogle begrænsninger af metaanalysen bør blive behandlet. For det første kan en del af kontrollerne er blevet udsat for ukendte skævhed faktorer. Dette er fordi de var hospital baseret, hvilket kan påvirke pålideligheden af ​​meta-analysen. Imidlertid blev hospitals-baserede kontroller kun brugt af et lille antal af studierne. For det andet, den manglende individuelle-niveau data forhindrede yderligere analyser for at identificere interaktioner mellem de genetiske variationer og de metaboliske træk. Tredje, kun publicerede studier blev inkluderet i denne meta-analyse. Derfor kan en publikationsbias være opstået, selv om en sådan skævhed ikke blev afsløret af den statistiske test.

Som konklusion denne meta-analyse viste, at PLCE1 rs2274223 polymorfi er associeret med både ESCC og gastrisk kræft modtagelighed . Desuden kunne denne polymorfi muligvis tjene som en biomarkør for kræftrisiko. Denne meta-analyse fandt, at PLCE1 rs2274223 genet variant var knyttet til større modtagelighed for gastrisk Cardia kræft. Men denne effekt var ikke indlysende for ikke-Cardia mavekræft.

Støtte Information

File S1. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0067229.s001

(DOC)