PLoS ONE: Perioperative Blood Transfusion Fremmer Værre Resultater af blærekræft efter Radical Cystectomy: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Flere studier har undersøgt effekten af ​​perioperative blodtransfusion (PBT) til patienter med radikal cystektomi (RC), men resultaterne har været modstridende. Vi gennemførte en systematisk gennemgang og meta-analyse til at undersøge forholdet mellem PBT og de kliniske resultater af RC-patienter.

Metoder

Vi søgte MEDLINE, EMBASE, Cochrane bibliotek og BIOSIS previews til at identificere relevant litteratur til undersøgelser, der fokuserede på forholdet mellem PBT og resultaterne af patienter, der gennemgår RC. En fast eller tilfældig effekt model blev anvendt i denne meta-analyse for at beregne det pooled hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller (CIS).

Resultater

I alt 7080 patienter i 6 studier matchede udvælgelseskriterierne. Aggregering af data antydede, at PBT i patienter, som gennemgik RC korreleret med øget dødelighed, kræft dødelighed og kræft tilbagefald. De kombinerede HRs var 1,19 (n = 6 undersøgelser, 95% CI: 1,11-1,27, Z = 4,71, P 0.00001), 1,17 (n = 4 undersøgelser, 95% CI: 1.06-1.30, Z = 3,06, P = 0,002 ), 1,14 (n = 3 studier, 95% CI: 1.03-1.27, Z = 2,50, P = 0,01), hhv. Den død af alle årsager forbundet med PBT ikke variere med de særlige kendetegn ved undersøgelsen, herunder antal undersøgelsens deltagere, follow-up periode og medianen blodtransfusion forholdet undersøgelsen.

Konklusion

Vores data viser, at PBT væsentligt forøget risikoen for død af alle årsager, kræft dødelighed og kræft tilbagefald hos patienter, der gennemgår RC for blærekræft

Henvisning:. Wang YL, Jiang B, Yin FF, Shi HQ Xu XD, Zheng SS, et al. (2015) Perioperative Blood Transfusion Fremmer Værre Resultater af blærekræft efter Radical Cystectomy: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0130122. doi: 10,1371 /journal.pone.0130122

Academic Redaktør: Zheng Su, Genentech Inc., UNITED STATES

Modtaget: 31 januar 2015; Accepteret: 18. maj 2015; Udgivet 16. juni, 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Funding:.. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr 81.301.968)

Konkurrerende interesser: forfatterne har erklærede, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Blærekræft er den femte mest almindelige kræftform i de vestlige lande og den højeste dødsårsag blandt urin maligniteter i Kina [1]. RC fortsat guldstandarden til behandling af muskel-invasiv blærekræft. Denne procedure er forbundet med betydeligt blodtab og en fælles transfusion krav. Væsentlige forbedringer i kirurgiske teknikker og perioperativ ledelse i de seneste to årtier har markant reduceret operative og hospital dødelighed for patienter med blærecarcinom undergår cystectomy [2, 3]. Men et stort antal patienter stadig kræver perioperative BTs (PBT).

For nylig har mange forskere fokuseret på den underliggende sammenhæng mellem PBT og resultater i forskellige operationer, såsom lungekræft [4, 5], hepatocellulært karcinom [6, 7], kolorektal cancer [8, 9], og prostatakræft [10], men deres resultater var meget modstridende. En tidligere metaanalyse udført af Liu et al [11] viste, at allogen blodtransfusion (ABT) var associeret med negative kliniske resultater for levercellecancer patienter, der gennemgår kirurgi, herunder øget død, gentagelse og komplikationer. PBT i patienter med blærekræft var forbundet med øget sygelighed og dødelighed efter RC i flere observationsstudier [12, 13], men andre undersøgelser [14, 15] dukkede ikke denne forening i multivariabel analyse. Nogle undersøgelser viste, at de egenskaber, sygdom (fx ældre alder, højere patologisk stadium længere kirurgisk tid og større skønnet blodtab) af patienter, der fik PBT, snarere end PBT selv føre til dårligere resultater [14, 15]. Der er imidlertid ikke metaanalyse fokuserede på sammenhængen mellem PBT og resultater efter RC for blærekræft. Vi udførte en meta-analyse af støtteberettigede undersøgelser for at undersøge forholdet mellem PBT og de kliniske resultater af RC og klarlægge den præcise effekt af PBT hos patienter, som har gennemgået RC.

Metoder

2.1 data kilder

Vi har udført en systematisk litteratursøgning i MEDLINE, EMBASE, Cochrane-biblioteket og BIOSIS databaser for undersøgelser, der blev offentliggjort fra tidspunktet for starten til oktober 2014 ved hjælp af begreber som ” blære og transfusion “og” cystektomi og transfusion “kombineret med booleske operatorer eventuelt. Vi søgte også referencelisterne af relevante og tidligere metaanalyser til yderligere undersøgelser. Upublicerede konferencebidrag blev screenet fra ISI Web of Knowledge Conference Proceedings at sikre søgningen var så omfattende som muligt, og disse data blev også inkluderet, når det er muligt.

2.2 Undersøgelse valg

To efterforskere ( YL.W. og FF.Y) uafhængigt udtrukne data fra støtteberettigede studier. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og konsensus. To efterforskere revideret alle undersøgelser, der opfyldte inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Følgende oplysninger blev registreret for hver undersøgelse: (1) undersøgelsen skulle rapportere sammenhængen mellem perioperative allogen blodtransfusion og resultater i patienter, der gennemgår RC; og (2) data var tilgængelige på de kliniske resultater (fx dødelighed, kræft dødelighed, eller recidiv). Vi udelukkede anmeldelser, breve uden originale data og ledere. For dubletpublikationer rapporteret af de samme forfattere, enten højere kvalitet eller seneste publikation blev valgt.

2.3 Dataudtræk og kvalitetsvurdering

To efterforskere uafhængigt revideret hvert støtteberettiget artikel og udvundet oplysninger fra alle af de publikationer, der opfyldte inklusionskriterierne. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion blandt alle forfattere. HR med 95% CI for død af alle årsager eller kræft dødelighed blev ekstraheret. HR blev udvundet fra multivariable analyse, når både univariable og multivariable analyser var til rådighed. Følgende relevante egenskaber blev noteret: (1) første forfatterens navn, (2) udgivelsesår, (3) oprindelsesland, (4) antal patienter, (5) alder af patienterne, (6) karakteristika af undersøgelsen befolkning, (7) sygdom fase, (8) periode med opfølgning, (9) periode med rekruttering, og (10) PBT sats (tabel 1). Alle relevante tekster, tabeller og figurer blev gennemgået for dataudtræk.

Undersøgelsen kvalitet retrospektive studier blev vurderet uafhængigt af to korrekturlæsere med overvejelse af følgende aspekter af Newcastle-Ottawa vurdering skala kvalitet kohorteundersøgelser [16]. Skalaen fokuserer på tre faktorer: Valg, sammenlignelighed og eksponering. Vi identificerede “høje” kvalitet valg med en stjerne. “En undersøgelse kunne tildeles højst en stjerne for hver nummereret element inden for kategorierne Valg og eksponering. kan gives maksimalt to stjerner for Sammenlignelighed. Studier med en score lig med eller højere end 6 blev anset for høj kvalitet.

2.4 Statistisk analyse

En skov plot blev anvendt til aggregerede HRs fra multivariate analyser af de enkelte studier i et resumé HR af effekten af ​​PBT på dødelighed og gentagelse. Procent vægte givet til hver undersøgelse blev vurderet efter vægt analyse. Heterogenitet blandt resultaterne af indskrevne undersøgelser på dette meta-analyse blev evalueret ved hjælp af Chi-square baserede Q statistisk test. Og jeg

2 statistik blev beregnet til at kvantificere den samlede variation i overensstemmelse med inter-studie heterogenitet, der spænder fra 0% til 100% Heterogenitet var betydelig og uacceptabel, mens jeg

2 statistik var større end 50% [17]. P 0.05 i Q statistiske test blev betragtet som statistisk signifikant. I tilfælde af I

2 50%, blev den summariske HR og ledsagende 95% CI beregnet med en tilfældig effekt model, mens vi anvendte en fast virkninger model i tilfælde af lav heterogenitet som defineret i I

2≤50%. Vi undersøgte publikationsbias ved hjælp af en tragt plot [18], og en nogenlunde symmetrisk fordeling på hver side af den sammenfattende overslag foreslog en mangel på partiskhed. Statistisk signifikans blev defineret på niveauet 0,05. Alle statistikker blev udført med anmeldelse Manager-software (version 5.3.3, Cochrane samarbejde, http: ims.cochrane.org/revman/download).

Vi udførte undergruppeanalyser at udforske foreninger mellem egenskaber (follow-up periode, antallet af undersøgelsens deltagere og BT-forholdet) af de undersøgelser og deres resultater. I betragtning af, at der ikke er nogen streng standard cut-off point for hver egenskab, vi forsøger at stratificere vores inkluderede studier for binære variable specifikationer opnået så tæt som muligt afbalancerede distributioner. Således har vi bestemt medianerne af opfølgningsperioden ( 30,8 eller ≤30.8 måned), at antallet af undersøgelsens deltagere ( 708 eller ≤708), og BT-forholdet ( 51,8% eller ≤51.8%) som den cut-off point. Vi udførte også følsomhedsanalyser at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser på den poolede HR af død af alle årsager.

Resultater

3.1 Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

I alt 752 potentielt berettigede studier blev screenet i indledende søgning. Efter screening af titler og abstracts, blev i alt 743 artikler udelukket, og 9 fulde håndskrifter blev undersøgt i detaljer. Baseret på inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, 3 af disse undersøgelser blev udelukket [19-21]. Derfor 6 undersøgelser [12-15, 22, 23] (7080 deltagere) med mere detaljerede og tilstrækkelige evalueringer opfyldt vores kriterier indrejse og blev hentet til yderligere analyse. En flowdiagram af udvælgelsesproceduren undersøgelsen er afbildet i figur 1. Alle inkluderet undersøgelser blev offentliggjort, peer-reviewed artikler.

Alle 6 støtteberettigede artikler evalueret sammenhængen mellem PBT og RC resultater. De vigtigste karakteristika for de 6 studier er opsummeret i tabel 1. Disse undersøgelser blev udgivet fra 2012-2014. Det samlede antal af indskrevne patienter var 7080, med individuelle prøver spænder fra 350 til 2895 (median 708). Den rapporterede Gennemsnitsalderen for de patienter varierede fra 67-69.5 år på tværs af de berettigede undersøgelser. Opfølgningen periode varierede fra 18.7-132 måneder. PBT-forhold i hver artikel varierede fra 32,8% til 67%. Tabel 2 viser, at 3 studier udnyttede sygdomstilbagefald, kræft dødelighed og død af alle årsager til at vurdere den prognostiske værdi af PBT i patienter [14, 21, 22]. Derudover en undersøgelse brugte cancer-specifik overlevelse og dødelighed [23], en undersøgelse anvendte progressionsfri overlevelse og dødelighed [13], og en undersøgelse kun anvendes dødelighed [15]. HRs og 95% CIs var direkte indhentet fra disse 6 studier. Kvalitetsvurdering viste, at NOS score på hver undersøgelse var ikke mindre end 6, hvilket indikerer, at den metodiske kvalitet var generelt god.

3.2 Primære resultater

3.2.1 Meta-analyse af død af alle årsager, kræft dødelighed og tilbagefald.

6 undersøgelser, herunder 7080 patienter var berettiget til den endelige analyse [12-15, 22, 23]. En kombineret analyse af forholdet mellem PBT og død af alle årsager til patienter, der gennemgår RC vises i skov plots (fig 2). Vores analyse foreslog, at PBT var forbundet med død af alle årsager efter RC (HR: 1,19; 95% CI: 1,11-1,27; p 0.00001), med moderat heterogenitet mellem studier (I

2 = 48%). Fire studier (n = 5953) fremlagde data om associering af PBT og kræft dødelighed. Vi samles forsøgsresultaterne i en meta-analyse og fundet en signifikant sammenhæng mellem PBT og kræft dødelighed, med en HR på 1,17 (95% CI: 1,06-1,30, P = 0,002; I

2 = 0%, P = 0,48). Tre studier (n = 5315), der evaluerede kræft tilbagefald præsenteret en signifikant forskel i patienter, der fik PBT (HR: 1,14; 95% CI: 1,03-1,27; I

2 = 0%, P = 0,8) (figur 2) .

(A) Alle dødelighed, (B) Kræft-dødelighed, (C) Cancer gentagelse. SE: standard fejl; CI: konfidensinterval; .. IV: inverse varians

3.2.2 Undergruppe analyse af dødelighed

undergruppe analyse af perioden for opfølgning foreslog, at studier med opfølgning 30,8 måneder og ≤30.8 måneder haft en betydelig indvirkning på den samlede overlevelse ( 30,8: HR: 1,20, 95% CI: 1,11-1,30, jeg

2 = 76%, P = 0,01; ≤30.8: HR: 1,13, 95% CI: 0,97-1,33, I

2 = 0%, P = 0,73). Når grupperet i forhold til antallet af patienter, undersøgelser med deltagere 708 og ≤708 foreslået betydelige resultater ( 708: HR: 1,16, 95% CI: 1,07-1,26, jeg

2 = 56%, P = 0,0002 ; ≤708: HR: 1,29, 95% CI: 1,10-1,52, jeg

2 = 47%, P = 0,15). Vi fokuserede derefter på medianen BT-forholdet i hver undersøgelse. Studiet med en 51,8% viste en betydelig indvirkning på den samlede overlevelse (HR: 1,34, 95% CI: 1,19-1,50, jeg

2 = 21%, P = 0,28), men undersøgelsen med en ≤51.8% BT-forholdet viste en lille effekt på dødelighed (HR: 1,10, 95% CI = 1,00-1,21, jeg

2 = 0%, P = 0,85). (tabel 3)

3.3 følsomhedsanalyse og publikationsbias

blev gennemført en følsomhedsanalyse, hvor den ene undersøgelse blev slettet på et tidspunkt, for at måle stabiliteten af ​​vores resultater. Den tilsvarende samlet HR for død af alle årsager ikke signifikant ændre (HR var mellem 1,17 og 1,26), hvilket tyder på, at resultatet var robust.

Offentliggørelse skævhed blev testet i denne metaanalyse hjælp tragt plots. Figur 3 viser, at tragten plots fremlagt noget bevis for indlysende publikationsbias i nogen af ​​de inkluderede studier for død af alle årsager eller kræft dødelighed eller fornyet, hvilket tyder på nogen offentliggørelse bias.

(A) All mortalitet. (B) Kræft-dødelighed. (C) Cancer gentagelse.

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse, der er gennemført om virkningen af ​​PBT på mortalitet og tilbagefald i patienter med blærekræft, som gennemgik RC. Den nuværende meta-analyse kombineret resultaterne til rådighed i 6 offentliggjorte undersøgelser og konkluderede, at PBT var associeret med signifikant øget risiko for død af alle årsager (HR: 1,19, 95% CI: 1,11-1,27, P 0.00001) og værre kræftspecifikke mortalitet (HR: 1,17, 95% CI: 1,06-1,30, P = 0,002) og fornyet (HR: 1,14, 95% CI: 1,03-1,27, P = 0,01). Derudover viste følsomhedsanalysen at den signifikant sammenhæng mellem PBT og øget dødelighed og cancertilbagefald forblev uanset om en af ​​de inkluderede studier blev udeladt, hvilket tyder robustheden af ​​dette resultat. En kvalitetsvurdering blev udført selvstændigt og reproducerbart ved to forfattere efter Newcastle-Ottawa retningslinjer. Vi sikrede, at de inkluderede studier var af høj kvalitet med omfattende og videnskabeligt vurdere artiklerne.

Talrige grunde kan forklare, hvorfor PBT var forbundet med en øget risiko for død og tilbagefald hos patienter, som gennemgik kirurgisk resektion af kræft. En hypotese til grund for denne associering er den mulige immunosuppressiv virkning af PBT [24, 25]. Infusion af fremmede antigener i transfunderede blodprodukter inducerer immunsuppression, anergi og klonal sletning i undersøgelser i forsøgsdyr [26], som kan prædisponere allerede immunsupprimerede kræftpatienter til tumorceller spredes og letter tumorvækst og nedsat overlevelse. Imidlertid har de fleste studier, der har evalueret foreslåede mekanismer er udført i gnavere, og disse resultater kan ikke være gældende for det menneskelige immunsystem [27]. Andre mulige mekanismer, der er blevet postuleret at forklare noteret sammenhængen mellem PBT og overlevelse omfatter den øgede forekomst af postoperativ infektion og blodtype uforenelighed [28].

baseline karakteristika for patienter kan have påvirket konklusionerne fra hver inkluderet rapport. Derfor analyser yderligere undergruppe blev stratificeret ved hjælp patient nummer, opfølgning varighed og PBT-forholdet. En signifikant sammenhæng blev observeret mellem PBT og øget dødelighed, når opfølgningsperioden var mere end 39 måneder. Dette resultat skal tolkes med forsigtighed som en ringere overlevelse af PBT langsigtet, som blev vist i flere undersøgelser [29-31], men ikke i RC for blærekræft. En anden forklaring kan skyldes øget dødelighed med længerevarende opfølgende gange. PBT forhold varierede fra 32,8% -67% i de 6 inkluderede studier. Den undergruppe analyse af BT-forholdet viste, at den øgede dødelighed af alle årsager opstod, da BT forholdet var høj. Disse forskelle i transfusion nøgletal kan forklares af flere årsager, herunder forskellige patientgrupper og forskelle i traditioner og normer. Hvis de store forskelle på de patienter, institutionelle niveau ignoreres, mener vi, at den højere BT (62,8% i ≥51.8% undergruppe og 43,3% i 51,8% undergruppe) kan give med unødvendig blodtransfusion, hvilket kan øge dødelighed af patienter, som gennemgik RC (HR: 1,34, 1,19-1,50, P 0,05, vs. HR: 1,10, 1,00-1,21, P 0,05, henholdsvis). Perioperativ blodtab er en vigtig operativ komplikation hos patienter, der gennemgår større kirurgiske indgreb, hvilket kan øge risikoen for PBT, efterfølgende postoperative morbiditet og mortalitet [32]. Derfor skal de enkelte centre være opmærksomme på deres nuværende transfusion praksis og reducere intraoperativ blodtab så meget som muligt.

Tidspunktet for blodtransfusion er også en vigtig faktor for kliniske resultater. Gierth et al. viste, at intraoperativ og postoperativ blodtransfusioner uafhængigt påvirke progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse [13]. Abel et al. kombinerede resultater fra to uafhængige grupper af konsekutive patienter med blærekræft behandlet med RC og viste, at intraoperativ BT (HR: 1,41, 95% CI: 1,22-1,63, P 0.00001), men ikke postoperative BT (HR: 1,04, 95% CI : 0,87-1,24, P = 0,65), var forbundet med en øget risiko for blærekræft død af alle årsager [22]

Den nuværende metaanalyse har begrænsninger.. Først, den vigtigste begrænsning er, at alle de inkluderede studier var retrospektive prøver snarere end randomiserede kontrollerede forsøg, og klinikerne kunne ikke blindet for udvælgelse af patienter, som fik BT. Multivariable modeller blev anvendt i de inkluderede studier, men de justerede cofounders var ikke den samme for de justerede HRs (tabel 3). Derfor kunne vi ikke gennemføre stratificerede analyser baseret på mulige confoundere, såsom præoperative hæmoglobinniveau eller perioperative blodtab. Nogle undersøgelser viste, at skønnet blodtab var en uafhængig faktor til at forudsige overlevelse eller igen efter operationen [33, 34], men kun 3 af de 6 undersøgelser på dette meta-analysen for intraoperativ blodtab [13, 15, 21]. Adskillige rapporter foreslog, at intraoperativ blodtab under operationen for kræft er en kritisk risikofaktor for mortalitet og tilbagefald. Især Linder et al. gentog deres multivariat analyse til at omfatte den variable estimatet blodtab som svar på dette spørgsmål, og de opdagede, at PBT væsentligt forblev forbundet med øget risiko for kræft dødelighed (HR: 1,26; P = 0,017) og dødelighed (HR : 1,30; P = 0,0002) [21]. For det andet, studier med positive resultater eller væsentlige resultater er mere tilbøjelige til at blive offentliggjort, hvilket tyder på en potentiel publikationsbias. Stikprøvestørrelserne af indskrevet forskning (fra 350 til 2895) varierede meget; Det statistiske effekt eller vægt af hver undersøgelse var meget forskellige, hvilket uundgåeligt forårsager forspænding i varierende grad. Desuden har en rapport ikke tilstrækkelige data og blev udelukket fra vores analyse [19]. For det tredje blev rapporter på andre sprog end engelsk udelukket, så en potentiel sprog skævhed kan være til stede i vores meta-analyse.

Resultatet af vores meta-analyse bekræftede, at PBT kunne være en uafhængig prsedikativ faktor for dødelighed og tilbagefald i blæren kræftpatienter, der gennemgår RC. Autotransfusions- er sikrere end ABT [35], men mængden af ​​phlebotomized blod er utilstrækkelig til helt at erstatte blodtab. Væsentlig variation findes på hospitalet-niveau brug af PBT for patienter, der gennemgår RC, som kan være relateret til forskellige satser for kræft tilbagefald og død af alle årsager til disse patienter. Klinikere bør genoverveje brugen af ​​bevarelse blod metoder til at undgå transfusioner, især i patenter, der kræver begrænsede mængder transfunderede blodprodukter. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge en standard for at afgøre, om en patient kræver en BT. Uanset hvad, bør gøres alt for at reducere intraoperativ blodtab, der kræver BT, fordi det kan være forbundet med et fald i langsigtet overlevelse. Konklusionerne af denne undersøgelse bør fortolkes med forsigtighed baseret på begrænsninger undersøgelsen. Fremtidige store undersøgelser med strengt designede metoder er berettiget til at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130122.s001

(DOC)

Tak

Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra National Natural Science Foundation Kina (nr 81.301.968).