PLoS ONE: Mining CK2 i Cancer

Abstrakte

Kræft er en førende dødsårsag på verdensplan. Cancerceller prolifererer ukontrollabelt og mange tilfælde, spredning til andre dele af kroppen. Et protein historisk involveret i cancer er proteinkinase CK2. CK2 er en serin-threonin-kinase, der har været involveret i cellevækst, celledeling og celle apoptose. CK2 fungerer som et onkogen ved overekspression i musevæv, og kan virke synergistisk med kendte onkogener, såsom ras, til at inducere celletransformation i celler i kultur. CK2, typisk CK2α proteinet, findes forhøjede i en række humane tumorer. Men vi har lidt information om CK2α ‘og CK2β proteiner, og knappe oplysninger om CK2 gen udskrift udtryk. Her udforsker vi udtryk for CK2 udskrifter i ubearbejdet tumorvæv ved hjælp af databasen Oncomine i de seks kræftformer med den højeste dødelighed i USA Desuden har vi undersøgt sammenhængen mellem CK2 udtryk og samlet overlevelse ved hjælp af databasen Kaplan-Meier Plotter i brystet , æggestokkene, og lungekræft. Vi fundet udbredt opregulering i ekspressionen af ​​CK2 gener i primære tumorvæv. Men vi fandt underekspression af CK2α ‘udskrifter i nogle tumorer, øget CK2β udskrifter i nogle invasive tumorer, og deregulering af CK2 udskrifter i nogle tumor forstadier. Der var også sammenhæng mellem CK2 ekspressionsniveauerne og patient overlevelse. Disse data giver yderligere beviser for CK2 som biomarkør for kræft studier og som et mål for kræftbehandling

Henvisning:. Ortega CE, Seidner Y, Dominguez I (2014) Minedrift CK2 i Cancer. PLoS ONE 9 (12): e115609. doi: 10,1371 /journal.pone.0115609

Redaktør: Raffaele A. Calogero, University of Torino, Italien

Modtaget: August 21, 2014 Accepteret: November 29, 2014; Udgivet: 26 December, 2014

Copyright: © 2014 Ortega et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. De følgende ressourcer, der blev brugt i dette manuskript: køb af computere, vedligeholdelse af computere og software og PI løn. Disse ressource blev erhvervet med støtte fra National Institutes of General Medical Sciences; 1R01GM098367 (https://www.nigms.nih.gov/Pages/default.aspx). Derfor indirekte denne R01 tilskud støttet dette arbejde. Der er ikke andre finansieringskilder. Arbejdet blev udført af to studerende, der havde ingen finansiering, og frivilligt bidrager med tid og kræfter til dette projekt. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

prævalens Kræft

Kræft er fortsat en førende årsag til sygelighed og dødelighed i hele verden, og det forventes at være af større betydning i de kommende årtier. Ifølge World Health Organization, hvis de globale kræfttilfælde er uændrede, i 2030, vil nye kræfttilfælde nå 21,4 mio-en stigning fra 12,7 millioner nye kræfttilfælde i 2008 [1]. Ifølge USA Cancer Statistik, top ti kræft ved incidensrate (Alder-Korrigeret Invasive Cancer incidensrater for de 10 Primære steder med de højeste satser) fra 2005 til 2011 er kræft i prostata, bryst, lunge og bronkier, kolorektal , corpus og uterus, urinblære, melanomer i huden, non-Hodgkin-lymfomer, kræft i nyrerne og nyrebækkenet, thyreoidea [2]. Blandt dem, de kræftformer med den højeste dødelighed i USA fra 2005-2010 omfatter lunge og bronkier, prostata, bryst, tyktarm og endetarm, æggestokkene og pancreascancer [2]. Disse cancertyper var i fokus i vores analyse.

Almindelige egenskaber og træk ved CK2

Protein kinase CK2 er en særdeles konserveret serin /threonin-kinase knyttet til sygdomme, såsom cancer [3], hjertehypertrofi [4], multipel sklerose [5], og inflammation [6]. Endvidere er det blevet vist at være kritiske i fosterudviklingen [7], og døgnrytmen [8].

CK2 regulerer essentielle cellulære processer, der er karakteristiske for udvikling af cancer. En række fremragende udgivelser revidere den rolle, CK2 i kræft. Dette omfatter, regulering af cellevækst [9], celledeling [10], [11], celle overlevelse [12], [13], cellemorfologi [14], celletransformation [3], signalvejen aktivering [15] og angiogenese [16], [17]

CK2 er kodet i pattedyr ved to separate gener (CK2α og CK2α. ‘); CK2α har bredere vævsekspression og højere-niveau ekspression sammenlignet med CK2α »[18]. CK2 proteiner kan fungere som monomere kinaser eller inden for et tetramert kompleks af to CK2 kinase enheder og to enheder af den regulatoriske protein CK2β. I denne tetrameriske form CK2β giver forskellig substratspecificitet til CK2α [19].

CK2α er et onkogen i muse transgene modeller, som CK2α overekspression i mælkekirtlerne og lymfoide rum fører til tumordannelse [20], [21 ]. I overensstemmelse, er CK2 overudtrykt i prolifererende celler [22]. Derudover er der er en sammenhæng mellem CK2 udtryk og miljømæssige toksiner. I dyremodeller, er CK2 overudtrykt i respons på aromatiske kulbrinter [23], og er opreguleret i kemisk induceret lever carcinogenese [24].

Et begrænset antal undersøgelser test CK2 protein og aktivitet i humane tumorer fundet, at CK2 aktivitet og proteinekspression opreguleres i humane kræftformer [25], [26] (revideret i [22]). Selvom vi har en vis viden om ekspression af CK2α protein, har vi lidt information om ekspression af CK2α «eller CK2β. Sammenlignet med protein ekspressionsniveauer, kun få undersøgelser teste ekspressionsniveauerne for CK2 gentranskripter [25]. Faktisk menes det, at CK2-protein og ikke CK2 gentranskript er forhøjede i cancer [22], [27]. Desuden først for nylig er det blevet vist, at der er dereguleret ekspression af CK2α pseudogen [28], en ikke-protein-kodende sekvens CK2α [29]. CK2 kan tjene som en prognostisk markør [12], og kan styrke multi-drug-resistente fænotype i voksent cancervæv [30], hvilket indikerer vigtigheden af ​​at undersøge ekspressionsniveauerne af CK2 gener.

Derfor har vi udtrukne data om udskrift udtryk for CK2α, CK2α pseudogen (CK2αP), CK2α ‘og CK2β fra databasen Oncomine for lunge- og bronkier, prostata, bryst, tyktarm og endetarm, æggestokkene og pancreascancer, med fokus på kliniske prøver for kræft

vs

. normale patientprøver datasæt, og adskilt af subtype når det er muligt (fig. 1). Vi har også testet for effekten af ​​deregulering af CK2 udtryk på patientens samlede overlevelse ved hjælp af Kaplan-Meier Plotter. Her præsenterer vi en oversigt over de resultater, vi opnåede. Tabellerne er forbundet med de data omfatter statistisk signifikans, fold forandring, patient nummer og datasættet fra som blev opnået oplysningerne.

Denne grafik sammenligner antallet af datasæt, der havde betydelig mRNA overekspression (venstre kolonne, rød) og underekspression (højre kolonne, blå) på det bestemte gen i cancer versus normalt væv. De datasæt blev opnået med de følgende parametre:. P-værdi tærskel på 0,01

Metoder

Oncomine analyse

Udtrykket niveau CK2 gener i de udvalgte kræftformer blev analyseret under anvendelse Oncomine [31]. Til dette har vi sammenlignet kliniske prøver for kræft

vs

. normale patient datasæt. For at reducere vores falske opdagelse sats, valgt vi p 0,01 som en tærskel. Vi analyserede resultaterne for deres p-værdier, fold forandring, og kræft undertype. I mange tilfælde fandt vi flere signifikante sammenhænge i forskellige tumortyper, men vi viste kun en til tre af dem.

Kaplan-Meier plotter analyse

Den prognostiske værdi af CK2 gener i æggestokkene, bryst- og lungecancer blev analyseret under anvendelse Kaplan-Meier plotter (https://kmplot.com/analysis/), en database, der integrerer genekspression data og kliniske data [32]. Til dato, indeholder Kaplan-Meier Plotter oplysninger om 22,277 gener og deres virkning på overlevelse i 2977 bryst, 1464 ovarie og 1.715 lungekræftpatienter. Vi fokuserede vores analyse på den samlede overlevelse patientinformation. De patientprøver er blevet opdelt i to grupper. De to patientgrupper (højere og lavere ekspressionsniveauer) blev sammenlignet under anvendelse af en Kaplan-Meier overlevelse plot. Den hazard ratio med 95% konfidensintervaller og log rank p-værdi blev beregnet. Vi analyserede de bedste specifikke prober (JetSet prober), der anerkendte CK2α, CK2αP, CK2α ‘, og CK2β. For at reducere vores falske opdagelse sats, valgte vi p 0,01 som en tærskel

Resultater og diskussion: CK2 Transcript Expression af kræft type

Lungekræft

Lungekræft. har den højeste dødelighed af alle kræfttilfælde hos både mænd og kvinder. Den NCI forudser, at i 2014, vil ca. 27% af alle kræftdødsfald skyldes lungekræft. Den NCI (https://www.cancer.gov/) [33] forudsiger, at der ville være mere end 224 tusind nye tilfælde af lungekræft (ca. 14% af kræftdiagnoser) i 2014, om end et fald i lungekræft incidens i det forløbne få år (især hos mænd). Lungecancere er opdelt i tre grupper. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den mest almindelige form for lungekræft (85% af lungecancere) og indbefatter undertyper: pladecellekarcinom, adenocarcinom og storcellet carcinom (LCLC). Småcellet lungekræft (SCLC) (10% -15% af lungekræfttilfælde) hurtigt deler og metastasizes. Lunge carcinoidtumorer (5% af lungecancere), en type neuroendokrin tumor, vokser langsomt og sjældent spredes. Fremskridt inden kirurgiske og kombinerede terapeutiske tilgange har øget et års overlevelse med 7% (til 44% af 2005-08); Men de fem-års overlevelse for kombinationen af ​​alle stadier er stadig lav (16%); med småcellet lungekræft har den laveste fem-års overlevelse (6%) sammenlignet med ikke-småcellet lungekræft (18%).

CK2 i lunge og bronkier kræft.

Oncomine analyse af neoplastisk

vs

. normale væv viste, at CK2α, CK2α ‘, CK2β og CK2αP betydeligt blev overudtrykt i forskellige typer af lungekræft i forskellige datasæt (tabel 1, fig. 2). Overekspression af CK2α og CK2α ‘blev fundet i planocellulært karcinom og adenokarcinom. I modsætning hertil LCLC og SCLC havde CK2α overekspression men ikke CK2α «. CK2β blev opreguleret i adenocarcinom og LCLC men blev nedreguleret i lunge carcinoid. Disse data er i overensstemmelse med publicerede artikler om CK2 udtryk. F.eks CK2α (

CSNK2A1

) transkript, protein og /eller aktivitet er forhøjet i lungekræft neoplastiske væv, såsom dem der findes i pladecellecarcinomer i lungen [34], [35], [36], og i NSCLC cellelinjer [28], [34]. Desuden CK2α pseudogen (

CSNK2A1P

) forstærkes i ikke-småcellet lungekræft cellelinjer og lungekræft væv [28].

Kassegrafer afledt genekspression data Oncomine sammenligning ekspression af et specifikt CK2 gen i normal (venstre plot) og lungekræft væv (højre plot). Kun lunge adenocarcinom vises.

Kaplan-Meier plotter analyse i den samlede lungekræft viste korrelation mellem overekspression af CK2β og generelt lavere overlevelsesrater, og det modsatte for CK2α ‘og CK2αP, og ingen betydning for CK2α ekspression (fig. 3). Når vi begrænset analysen ved tumortype, sås ingen signifikante forskelle i samlet overlevelse til ekspression af CK2 gener i pladecellekræft prøver. Men i adenocarcinom der var betydelige forskelle for CK2αP, CK2α ‘, og CK2β spejling af data om det samlede lungekræft. Dette indikerer, at brugen af ​​CK2-genekspression som indikator for udfald være kræft subtype afhængig (tabel 1). Selvom vores Kaplan-Meier analyse af pladecellekræft viste ingen betydning for CK2α (p = 0,012), en offentliggjort undersøgelse identificeret CK2α (

CSNK2A1)

overekspression som en af ​​to uafhængige prædiktorer for udfaldet (prognostiske markører) i 21 patienter med pladecellecarcinom i lungen [34]. Især dette var en af ​​11 gener specifikke for dårlig prognose klynge gruppe (cluster II) af ikke-småcellet lungekræft, der havde tilsvarende kromosomafvigelser. Forfatterne valideret disse resultater selvstændigt i et ekstra sæt af 45 patienter.

Kaplan-Meier plot viser samlet overlevelse i lunge adenocarcinom. I rød: patienter med udtryk over medianen, og i sort, patienter med udtryk under medianen. CK2α, p = 0,6008; CK2αP, p = 5,6 10

-9, CK2α ‘, p = 2,6 10

-14; CK2β, p = 8,7 10

-8.

Brystkræft

Eksklusive kræft i huden, brystkræft er den hyppigst diagnosticerede cancer hos kvinder. Ifølge NIC, er en anslået 40.000 brystkræft dødsfald i både kvinder og mænd forventes i 2014 (6,8% af alle kræfttilfælde) [33]. Brystkræft andenpladsen som en årsag til kræft død hos kvinder (efter lungekræft). Det anslås 232,670 nye tilfælde af brystkræft forventes at blive diagnosticeret hos kvinder i USA i løbet af 2014 (14% af alle kræfttilfælde). Brystkræft kan ske i kanalerne, lobules og i stroma. De mest almindelige brystkræft er duktalt carcinom (70% af tilfældene) og luftrør carcinom (10% af tilfældene). Disse kan opdeles i ikke-invasiv (

in situ

) og invasive. Mucinøs brystcarcinoma er en undertype af duktalt carcinom (2-5% forekomst) Brystkræft behandling kan involvere kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, hormonterapi og /eller målrettet terapi. Den samlede 5-års overlevelse er 89,2% i lokal eller lav kvalitet brystkræft. Tidlig opsporing og nye behandlinger har øget overlevelsesraten for lokaliseret brystkræft til 98,6% og for regional brystkræft til 84,4%.

CK2 i Breast Cancer.

Samlet set viste Oncomine analyse signifikante niveauer af både CK2α og CK2β overekspression i de fleste brystkræft typer, men stærk CK2α ‘underekspression i alle typer brystkræft (tabel 2, fig. 4). En forskel blev fundet mellem duktale og luftrør brystkræft, hvor duktale, men ikke luftrør, udtrykte høje niveauer af CK2α. En yderligere forskel blev fundet i mellem ikke-invasive og invasive brystcancere. Begge viste CK2α ‘underekspression, men i invasiv brystkræft, blev CK2β også meget væsentligt overudtrykt. Da CK2β protein er stabiliseret posttranslationelt af CK2α [9], øget CK2β udskrift udtryk i CK2α overekspression kræftformer, kan bidrage til yderligere at øge CK2β proteinekspression.

Kassegrafer afledt genekspression data i Oncomine sammenligning udtryk for en specifik CK2 gen i normal (venstre plot) og lungekræft væv (højre plot). Invasive og non-invasive duktalt brystcarcinomer byder på boksen plots.

Kaplan-Meier analyse viste, at i den samlede brystkræft høje niveauer af ekspression af CK2α og CK2β korrelerer med lavere overlevelsesrater (fig. 5). CK2α ‘udtryk ikke havde nogen væsentlig indflydelse på overlevelse i alle brystkræft (fig. 5). Dette er i overensstemmelse med en offentliggjort undersøgelse, CK2α (

CSNK2A1)

blev fundet som en del af en 186-gen “invasiv” gen signatur i brystkræft. Denne “invasivitet” gen signatur var forbundet med total overlevelse og metastase overlevelse hos patienter med brystkræft, og når de kombineres med NIH prognostiske kriterier blev “invasiv” gen signatur bruges til at stratificere patienter med høj risiko tidlig brystkræft. Denne “invasivitet” gen signatur var forbundet med total overlevelse og metastase overlevelse hos patienter med medulloblastom, lungekræft og prostatakræft [37]. Desuden har det vist sig, at ubalanceret ekspression af CK2 gener er i stand til at fremme epitel til mesenkymale overgang i cellelinier [38]. Disse undersøgelser understrege vigtigheden af ​​analysen af ​​ekspressionen af ​​CK2 gener under kræft progression.

Kaplan-Meier plot viser samlet overlevelse i lunge adenocarcinom. I rød: patienter med udtryk over medianen, og i sort, patienter med udtryk under medianen. CK2α, p = 3,1 10

-8; CK2αP, p = 3,9 10

-4; CK2α ‘, p = 4,6 10

-3; CK2β, p = 2,8 10

-10.

Tyktarmskræft

Tyktarmskræft er den tredje hyppigste årsag til kræft dødsfald, når mænd og kvinder behandles særskilt, og anden hyppigste årsag når både overvejer begge køn. Den NCI forudser, at i 2014 vil der være en anslået 50,310 dødsfald blandt mænd og kvinder, hvilket ville være 8,6% af alle kræftdødsfald [33]. De har anslået 136,830 nye tilfælde af kolorektal cancer i 2014. Når de kombineres, tarmkræft udgør 8,2% af alle nye kræfttilfælde. Den mest almindelige form for tarmkræft er adenocarcinom (95%). Dens forløber, adenomatøs polypose (adenomer) er polypper, der anses for at være en præ-kræft tilstand. Behandlinger af denne cancer type omfatter kirurgi, kemoterapi, biologisk terapi og strålebehandling. Tidlig påvisning af tarmkræft kan øge overlevelsesraten, når man sammenligner lokaliserede kolorektal kræft (90,3%) og de regionale kolorektal kræft (70,4%). Den relative 1-års relativ overlevelsesrate er 84% og den relative 5-års overlevelsesraten for tyktarms- og endetarmskræft er 64,9%.

CK2 i tyktarmskræft.

Oncomine analyse viste mange tilfælde af overekspression for alle tre CK2 gener og CK2α pseudogen i adenocarcinomer (tabel 3, fig. 6). Vi fandt en statistisk signifikant stigning i CK2α i colon adenocarcinom. Efter aftale med dette fund, en offentliggjort undersøgelse viser, at ekspressionsniveauer af CK2α udskrifter er forhøjet i 10 par kolorektale tumorvæv sammenlignet med ikke-tumorvæv [39]. Oncomine analyse fandt, at der også overekspression af CK2 gener i adenomer (tabel 4). Dette er relevant, fordi CK2 er blevet vist at regulere Wnt /β-catenin signalering [7]. Wnt /β-catenin signalering er vigtig aktør i kolorektal cancer progression, da det foreslås at være den første hit for deregulering i tyktarmskræft progression [15].

Kassegrafer afledt genekspression data i Oncomine sammenligning udtryk af specifikke CK2 gener i normal plot (venstre plot) og i kolorektal cancer væv (højre plot). Oncomine box parceller blev hentet fra rektal adenomer og adenokarcinomer. Vejviser

Ovariecancer

Ovariecancer rangerer femte i kræft dødsfald blandt kvinder (3% af alle kræfttilfælde blandt kvinder), der tegner sig for flere dødsfald end nogen anden kræft i kvindelige reproduktive system. Ifølge NIC i 2014, ville der være en anslået 14,270 dødsfald som følge af kræft i æggestokkene, der tegner sig for 2,4% af alle kræftdødsfald og 7,5% af kræftdødsfald blandt kvinder [33]. Der ville være ca. 21.980 nye tilfælde af kræft i æggestokkene i USA i 2014, tegner sig for 1,3% af alle nye kræfttilfælde. Den mest almindelige form for kræft i æggestokkene er epitel ovariecancer, som tegner sig for 85% til 90% af alle ovariecancere. Epitelovariecancer er opdelt i andre undertyper såsom serøs, som tegner sig for 80-85%, endometrioide, som tegner sig for ~ 10%, og klar celle, som tegner sig for ~ 5% af alle epiteliale ovariecancere. De mindre almindelige typer af ovariecancer omfatter kimcelletumorer (mindre end 2% af ovariecancere) og stromale tumorer (1% af ovariecancere). De behandlingsmetoder for kræft i æggestokkene omfatter kirurgi, kemoterapi og strålebehandling. En kvindes risiko for at udvikle kræft i æggestokkene i hendes levetid er 1 i 72, og den alder, hvor hun er diagnosticeret påvirker overlevelsen. 56% af kvinderne under 65 år overlever 5 år efter diagnosen, mens 27% af kvinder over 65 år overlever 5 år efter diagnosen. Samlet set den 1-årige relative overlevelse for alle æggestokkene kræftpatienter er 75% og 5-års relativ overlevelsesrate er 44%. Hvis tumor er lokaliseret, er der en 91,9% 5-års relativ overlevelsesrate, men hvis tumoren er regionalt, overlevelsesraten falder til 72,0%.

CK2 i Kræft i æggestokkene.

Oncomine analyse af neoplastisk

vs

. normale væv viste, at CK2α og CK2β betydeligt blev opreguleret i flere æggestokkene typer kræft. CK2α ‘blev fundet signifikant nedreguleret i to æggestokkene tumortyper. Der var ingen signifikante resultater for CK2αP (tabel 5, fig. 7).

Kassegrafer afledt genekspression data i Oncomine sammenligning udtryk for en bestemt CK2 gen i normal (venstre plot) og lungekræft væv (højre grund). Oncomine box parceller blev hentet fra serøs æggestokkene adenokarcinom og ovariecancer.

Kaplan-Meier plotter analyse viste, at høj-niveauer af ekspression af CK2α korreleret med lavere patienternes overlevelse. I modsætning hertil selvom CK2α ‘var signifikant nedreguleret i nogle adenocarcinomer og CK2β der blev opreguleret i et par undertyper, Kaplan-Meier plotter analyse viste ingen betydning CK2α’ og CK2β ekspressionsniveauer i samlet overlevelse (fig. 8).

Kaplan-Meier plot viser samlet overlevelse i kræft i æggestokkene. I rød: patienter med udtryk over medianen, og i sort, patienter med udtryk under medianen. De CK2 gener og tilsvarende p-værdier er angivet. CK2α, p = 8,9 10

-6; CK2αP, p = 0,034; CK2α ‘, p = 0,45; CK2β, p = 0,12.

Prostatakræft

Prostatakræft er den mest almindelige kræftform blandt mænd, efter hudkræft, ifølge NCI. Den NCI forudser, at i 2014, vil der være 233.000 nye tilfælde af prostatakræft, der tegner sig for 14% af alle nye kræfttilfælde [33]. Den NCI forudser 29,480 dødsfald i 2014, hvilket vil tegner sig for 5% af alle kræftdødsfald. Den mest almindelige form for prostatacancer er adenocarcinom, som udgør ca. 90% af alle prostatacancere. Der er undertyper af adenocarcinom herunder atrofisk, skummende, kolloid, og signetring carcinom. De resterende 10% af alle prostatakræft omfatter overgangs- celle cancer, pladecellecancer, carcinoid, småcellet cancer og sarkomer og sarcomatoid cancere. Behandlinger for prostatacancer indbefatter kirurgi, og forskellige terapier såsom stråling, hormon, kemoterapi, strålebehandling, og immunterapi. Der er en meget høj overlevelsesrate samlet. Når fanget tidligt, og tumor er enten lokaliseret eller regionalt, er der en 100,0% chance eller en 5-års relativ overlevelse. Samlet set den relative 5-års relativ overlevelsesrate for lokaliseret eller lav kvalitet kræft er 99,2%.

CK2 i Prostatakræft.

I prostatakræft, Oncomine analyse viste betydelig overekspression af CK2α i tre undertyper, mens CK2α ‘og CK2β fandtes kun opreguleret i én kræft undertype hver. Der var ingen signifikante resultater for CK2αP (tabel 6, fig. 9). Disse data er i overensstemmelse med publikationer, der viser signifikant stigning i CK2α udtryk i prostata tumor læsioner (p = 0,0224) [40], CK2 aktivitet korrelerer med Gleason kvalitet [41], og nuklear lokalisering af CK2α associere med dårlig prognose [42].

Kassegrafer afledt af genekspression data i Oncomine sammenligne ekspression af CK2α genet i normal (venstre plot) og forskellige typer af prostatakræft væv (højre plot). Oncomine box parceller blev hentet fra forskellige typer af prostatakræft.

Bugspytkirtelkræft

kræft i bugspytkirtlen er den fjerde-hyppigste årsag til kræftdødsfald i USA, efter at lungecancer, coloncancer og brystcancer, men det er den 12

th mest almindelige form for cancer i USA. Den NCI anslår, at der ville være en anslået 39,590 dødsfald som følge af kræft i bugspytkirtlen i 2014, hvilket svarer til 6,8% af alle kræftdødsfald [33]. De skønnede, at der ville være 46,420 nye tilfælde, der udgør 2,8% af alle nye kræfttilfælde. Der er to typer af bugspytkirtelkræftceller, pancreas exokrine tumorer og bugspytkirtlen neuroendokrine tumorer. Omkring 95% af pancreascancer er klassificeret som eksokrine tumorer, som har mange forskellige undertyper såsom adenocarcinom, og acinære cellecarcinom. Adenocarcinom tegner sig for omkring 90% af alle pancreascancer, og de andre undertyper anses for at være sjældne. Pancreas neuroendokrine tumorer udgør mindre end 5% af pancreas tumorer, og har meget bedre overlevelse end pancreas adenocarcinom. Behandlinger for folk med adenocarcinomer omfatter kirurgi, kemoterapi, målrettet terapi og strålebehandling. Trods disse behandlinger, den relative overlevelse er forholdsvis lav. Selv når tumoren er lokaliseret eller regionalt, patienter har en relativt lav 5-års relativ overlevelsesrate, som er 24,1% og 9,0% henholdsvis. Regnskab for alle typer af kræft i bugspytkirtlen, der er en 6,0%, at en patient kan overleve 5 år.

CK2 i kræft i bugspytkirtlen.

Oncomine analyse viste, at kun CK2β var signifikant opreguleret i pancreas adenocarcinom . CK2β blev nedreguleret i pancreas adenocarcinom mens CK2α “blev nedreguleret i pancreas duktalt adenokarcinom (tabel 7). CK2α blev overudtrykt i begge typer af kræft i bugspytkirtlen, men ikke signifikant (p-værdier 0.02 til 0,03). CK2αP blev ikke ændret væsentligt.

Konklusioner

Det blev rapporteret, at CK2α protein men ikke udskrifter er dereguleret i kræft [22], [27]. I vores analyse af Oncomine fandt vi, at ikke kun CK2α, men også CK2α ‘, CK2αP, og CK2β transkripter blev dereguleret i forskellige cancertyper (opsummeret i tabel 8). Denne uoverensstemmelse kan skyldes det faktum, at disse oprindelige publikationer rapporterede data fra et begrænset antal tumorprøver (4-8 tumorprøver) fra to tumortyper [22], [27]. Men nyere publikationer gennem større patientprøver viser, at CK2α udskrifter er opreguleret i lunge- og tyktarmskræft [34], [39]. Sammen med vores undersøgelse, antyder disse data at deregulerede CK2 gentranskript ekspression kan være en mekanisme, der ligger stigningen i CK2 aktivitet og proteinniveauer detekteret i humane tumorer. Dog kan posttranskriptionel og posttranslationelle mekanismer også være involveret. Generelt er der ikke meget data om reguleringen af ​​CK2 genekspression, og formentlig både genetiske og epigenetiske mekanisme kan være involveret. En række undersøgelser viser, at regulering af CK2 transskription sker på promotor niveau CK2α og CK2β [43], [44], [45]. Men der er ingen data om, hvorvidt CK2 gener selv kontrolleres af epigenetiske mekanismer. Stadig, eftersom CK2 kontrollerer epigenetiske regulatorer [46], [47], [48], er der en mulighed for, at CK2 kunne styre sig selv epigenetisk regulering. Ikke desto mindre, er der ingen data om, hvorvidt ændret CK2 udtryk i kræft skyldes genetiske eller epigenetiske mekanismer. Identifikation af genetiske og epigenetiske mekanismer, der styrer CK2 udtryk vil hjælpe med at forstå betydningen af ​​CK2 i biologiske processer og i sygdom.

Vores data viser, at deregulerede CK2 udtryk er en vigtig faktor under tumorigenese. I vores Oncomine analyse, den relative gange ændring i ekspressionen af ​​CK2 gener forskellig tumorer. Desuden fandt vi en stærk sammenhæng mellem særligt CK2 genekspression og visse undertyper af kræft. For eksempel CK2α ‘blev fundet underexpressed i bryst, ovarie og pancreascancer. Hertil kommer, mens både duktal og luftrør mammacancer underexpressed CK2α ‘, ductal men ikke luftrør mammacancer havde opregulering af CK2α. På samme måde blev de CK2β transkripter opreguleret i både duktal og luftrør brystcarcinom, da de blev invasiv. Dette antyder, at CK2β kan være nødvendigt at gøre fremskridt i invasiv cancer. Et andet eksempel er manglen på overekspression af CK2αP i ikke neoplastiske colon adenomer sammenlignet med dets overekspression i alle tre kolorektale adenocarcinomer.

I modsætning til denne undersøgelse af transkriptniveauer ved vi relativt lidt om ekspressionen af CK2 proteiner i human cancer og dens rolle i tumorigenese. Et antal publikationer studerer CK2 aktivitet og proteinniveauer i nogle få prøver fra udvalgte humane tumorer. Som diskuteret af Tawfic [22], stigninger på CK2 i kræft baseret på aktivitetsniveauet alene skal overvejes nøje, mens undersøgelser af både protein niveauer og aktivitet er bedre indikatorer for CK2 stigninger i kræftformer. I tråd med vores resultater, er anderledes fold ændring på ekspressionen af ​​CK2α og CK2β generne findes i nyre tumorer [49]. Vigtigere er det, i hoved- og halskræft niveauet af CK2 korreleret med tumorklassificering og scene [50]. Imidlertid er der behov for en grundig analyse af den specifikke lokalisering af CK2 udskrifter og /eller protein til at forstå betydningen af ​​CK2 i kræft. I denne henseende inmunological undersøgelser viser CK2 placeret i den forreste kant af tumoren i heterotransplanteret human colon tumorer hos mus [51]. Interessant, udtryk for nuklear CK2α protein var højere i kolorektale adenokarcinomer end i adenomer sammenlignet med normale væv, hvilket tyder på, at CK2α s subcellulære lokalisering måske involveret i progression fra adenomer til maligne tumorer [52].

Vores analyse af Kaplan Meier Plotter fandt også korrelationer mellem CK2 gen deregulering og overlevelsesrater (tabel 9). Samlet set har højere niveauer af CK2 genekspression til lavere overlevelse blandt patienter med lunge-, bryst- og ovariecancer. Tilsvarende i hoved- og halskræft niveauet af CK2 også korreleret kliniske resultat [50]. Men i lunge adenocarcinom, viser en højere grad af CK2α ‘og CK2αP korrelerer med højere overlevelsesrater.

CK2 er en spirende vigtigt target i kræftbehandling ved at påvirke ikke kun cellevækst og proliferation, men også anti -apoptotic aktivitet i maligne celler. Faktisk er CK2 hæmmere bliver testet for deres effektivitet i kræftbehandlingen [11], [27], [53], [54]. Desuden er CK2 inhibitorer også undersøgt i forbindelse med andre antitumormidler, såsom melphalan og Imatinib [53], [55]. Resultaterne database minedrift her i høj grad understøtte brugen af ​​CK2 målrettede behandlinger til CK2 opregulering i kræft. F.eks CK2α, α ‘og p-gener blev fundet signifikant dereguleret i kolorektale adenomer og adenocarcinomer (denne undersøgelse og [39], [52]), derfor CK2 inhibitorer kunne anvendes til at forebygge både begyndelsen og progression af tyktarmskræft. Vores data viser, at for nogle typer af kræft, en CK2β-afhængig CK2 målrettet behandling kan være mere effektiv. Dette er tilfældet med brystcancer, hvor CK2β overekspression korrelerede med invasive typer af brystcarcinom. Denne egenskab kan udnyttes til at designe mere effektive CK2 hæmmere.