PLoS ONE: Oxaliplatin adjuverende kemoterapi uden strålebehandling kan forbedre overlevelsen af ​​lokalt-Advanced endetarmskræft

Abstrakt

Målsætning

For at vurdere virkningen af ​​oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi på overlevelsen af ​​patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft.

Metoder

data på patienter med patologisk-bekræftet T3 /4 eller N1 /2 endetarmskræft som accepterede radikal kirurgi på vores center fra januar 2002 og til juni 2009 blev revideret efterfølgende. Patienternes 5-års samlet overlevelse (OS), sygdomsspecifikke overlevelse (DSS), og tilbagefald overlevelse (RFS) blev analyseret ved at sammenligne dem, der accepterede radikal kirurgi kun (Group S) med dem, der accepterede radikal kirurgi og oxaliplatin -indeholdende adjuverende kemoterapi (Group SO)

Resultater

i alt 236 patienter blev analyseret. (Gruppe S 135; Group SO 101). Gruppe S patienter var ældre og havde en højere andel med stadie II-sygdom og mere perioperative komplikationer end dem i gruppe SO (

P

0,05). OS og DSS af patienter med stadium III sygdom under 50 år eller med mucinøs adenocarcinom var højere i gruppe SO end Group S (

P

0,05). Hertil kommer, at OS af patienter med stadie N2b sygdom var højere i gruppe SO end Group S (

P

= 0,016), og OS af patienter med stadie N1A eller N2b sygdom, der modtog mere end 8 uger oxaliplatin holdig kemoterapi var også højere i gruppe SO end Group S (

P

0,05). Selv om OS og DSS af patienter med stadie II-sygdom i gruppe SO viste en tendens til forbedring, forskellene mellem grupperne var ikke statistisk signifikante.

Konklusion

Adjuverende oxaliplatin-kemoterapi kan forbedre overlevelsen af ​​patienter med lokalt avanceret lav-og mellemindkomstlande rektal kræft sammenlignet med observation. Randomiserede, prospektive forsøg berettiget til at bekræfte denne fordel af oxaliplatin for endetarmskræft

Henvisning:. Li J, Liu Y, Wang J-W, Gao Y, Hu Y-T, han J-J, et al. (2014) Oxaliplatin adjuverende kemoterapi uden strålebehandling kan forbedre overlevelsen af ​​lokalt-Advanced Rektal kræft. PLoS ONE 9 (9): e107872. doi: 10,1371 /journal.pone.0107872

Redaktør: Wenyu Lin, Harvard Medical School, USA

Modtaget: Februar 19, 2014 Accepteret: August 21, 2014; Udgivet: 22 September, 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.301.890, https://www.nsfc.gov.cn/) og Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (nr LY13H160010, https://www.zjnsf.gov .cn /index.aspx). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Der er tydelige forskelle i adjuverende behandling tidsplaner mellem tyktarmskræft og endetarmskræft. Kemoterapi regimer indeholdende oxaliplatin, såsom FOLFOX og XELOX, har været standard adjuverende behandling for avanceret tyktarmskræft i nogen tid [1] – [3]. For lokalt fremskreden rektal cancer, er præoperativ 5-fluorouracil (5-FU) eller capecitabin med strålebehandling anerkendt som standard behandlingen på grund af den formindskede lokalt recidiv sats og forbedret overlevelse [4] – [6]. Den postoperative brug af oxaliplatin i endetarmskræft resulterede fra en ekstrapolering af de tilgængelige data i tyktarmskræft. Men to fase III-forsøg med patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft rapporterede, at tilsætning af oxaliplatin til standarden for 5-FU eller capecitabin og strålebehandling ikke medføre en øget tumorrespons men forårsage større toksicitet [7], [8 ]. I øjeblikket er der ikke forsøg vurderede effekten af ​​enkelte adjuverende kemoterapi regimer indeholdende oxaliplatin til endetarmskræft som den centrale rolle, strålebehandling blev etableret 2 årtier siden.

Den første nationale retningslinje for diagnose og behandling af kolorektal cancer i Kina , der henvises til det amerikanske National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinje, blev offentliggjort i 2010 [9]. Før 2010, behandlingen ordning for lokalt avancerede lav-og mellemindkomstlande rektal kræft i Kina var anderledes end i de vestlige lande [10]. De fleste kirurger i Kina accepterede begrebet samlede mesorectal excision (TME) fra begyndelsen af ​​det 21. århundrede. Imidlertid havde den rolle, strålebehandling blevet undervurderet i nogen tid. Derfor kinesiske kirurger foretrak at udføre kirurgi primært og rådgivet patienter med T3 /4 sygdom eller med regional lymfeknude involvering for at modtage intensiv postoperativ kombinationskemoterapi indeholder oxaliplatin og 5-FU eller capecitabin sekundært. Strålebehandling blev kun anvendt til rektal kræftpatienter med inoperabel tumorer eller usikre resektion marginer. Det er klart, denne behandling ordning svarede til den, der anvendes for tyktarmskræft i de vestlige lande, selv om der var en mangel på dokumentation fra kliniske forsøg. Selv om ordningen efterfølgende blev opgivet, det gav mulighed for at undersøge effekten af ​​en enkelt adjuverende kemoterapi indeholdende oxaliplatin uden stråling til patienter med endetarmskræft.

I denne retrospektive undersøgelse, vi revideret de tilgængelige data på patienter med særlige lokale fremskreden endetarmskræft der blev opereret på vores hospital før 2010. effekten af ​​adjuverende kemoterapi indeholdende oxaliplatin blev analyseret ved at sammenligne overlevelse forskelle mellem patienter, som havde fået operation kun (Group S) og de, der havde fået kirurgi og adjuverende kemoterapi, herunder oxaliplatin ( Gruppe SO).

Patienter og metoder

Patienter

kolorektal cancer opfølgende database på Zhejiang University cancer Institute (tidligere Key Laboratory of Forebyggelse og Intervention cancer, China National Undervisningsministeriet) blev revideret. Opfølgningen deadline var 1. april 2013. Patienter, der fik foretaget radikal endetarmskræft kirurgi fra januar 2002 og til juni 2009 var berettiget til analyse. Inklusionskriterier inkluderet: adenocarcinom eller mucinøs adenokarcinom ≤12 cm fra anal randen; patologisk-bekræftet T3 /4 eller N1 /2 sygdom hos patienter uden en forhistorie med malignitet; hverken transanal eller transsakral resektion; enkelte tumorer eller flere tumorer resektable af en operation; fravær af fjerne metastaser; og planlagt radikale indgreb, herunder ikke-R0 resektion på grund af tilstedeværelsen af ​​meget store tumorer. Eksklusionskriterier var: modtagelse af præoperativ kemoterapi, enkelt postoperative 5-FU /capecitabin kemoterapi eller andre regimer, der indeholdt hverken 5-FU /capecitabin eller oxaliplatin; modtagelse af perioperativ strålebehandling; og død inden for en 3-måneders periode postoperativt.

Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité af Anden Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine. Skriftligt informeret samtykke blev ikke opnået ved patienter for deres kliniske optegnelser, der skal anvendes i denne undersøgelse. Men patienternes oplysninger anonymiseres før analyse

Statistisk analyse

Følgende data blev udtrukket:. Patienternes demografiske og kræft egenskaber, kirurgiske og perioperative komplikationer, perioperative behandlinger, gentagelser, og overlevelse. Den 7. udgave af TNM (tumor /node /metastaser) iscenesættelse system blev anvendt. Data blev analyseret med SPSS-version 19,0. Overlevelse blev beregnet fra tidspunktet for operationen. Gauss-fordeling data blev beskrevet af ± s og analyseres af

t

tests. Nummerering data blev analyseret ved en χ

2 test eller Fishers eksakte sandsynlighedstest. Lokalt recidiv overlevelse (RFS) blev defineret som tiden til lokale bækken gentagelser, sygdomsspecifikke overlevelse (DSS) som tid til død forårsaget af rektal cancer, og samlet overlevelse (OS) som tid til død. Kaplan-Meier censureret overlevelseskurver blev brugt til at præsentere overlevelsesdata med log-rank

P

værdier. En to-sidet

P

værdi på 0,05 eller derunder blev anset for at indikere statistisk signifikans.

Resultater

Baseline karakteristika

På grundlag af optagelsen kriterier, antallet af patienter er berettiget til analysen var 285. imidlertid blev 49 patienter udelukket, da seks havde modtaget præoperativ kemoterapi, 20 havde modtaget enkelt 5-FU /capecitabin postoperativ kemoterapi, 4 havde modtaget andre kemoterapi, og 19 havde modtaget strålebehandling præoperativt eller postoperativt. Således blev analysen udført på 236 egnede patienter (gruppe S 135; Group SO 101), hvoraf 10 efterfølgende blev tabt til opfølgning. Alle patienterne i gruppe SO fået kemoterapi, herunder ikke blot oxaliplatin, men også 5-FU /capecitabin. Den mediane follow-up tid var 53,5 måneder (interval, 3 til 124 måneder).

Patienter i gruppe S var ældre, havde en højere andel med stadie II-sygdom, og havde mere perioperative komplikationer end patienter i gruppe SO (

P

0,05). Men andre karakteristika såsom køn, afstand fra anal randen, kirurgisk metode, og patologisk type blev afbalanceret, mellem de 2 grupper (tabel 1). Tre patienter fik R2 resektion på grund af tilstedeværelsen af ​​meget store tumorer. Alle de langsgående resektionsrandene var patologisk klar. Ingen af ​​patienternes omkredsen resektionsmarginer (CRM) blev rapporteret.

Effekt af oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi på 5-års overlevelse

Der var tendenser for den 5-årige DSS og OS at være højere hos patienter med stadie II og III sygdom, der modtog oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi (Group OS) end hos patienter, der fik operation kun (Group OS) [tabel 2], men forskellene mellem grupperne var ikke statistisk signifikante (

P

0,05). Undergruppe analyse viste, at både DSS og OS for patienter med stadium III sygdom under 50 år gamle var højere i gruppe SO end hos patienter i gruppe S (

P

0,05). Stratificeret analyse i henhold til N scenen viste en tendens til patienter med stadie N2 sygdom i gruppe SO at have en bedre OS end dem i gruppe S (52,2% vs. 37,0%;

P

= 0,064). Yderligere lagdelt analyse viste, at OS af patienter med stadie N2b sygdom i gruppe SO blev øget i sammenligning med patienter i gruppe S (45,8% vs. 13,6%;

P

= 0,016). Desuden blev både DSS og OS af patienter med mucinøs adenocarcinom i gruppe SO steget sammenlignet med patienter i gruppe S (

P

0,05) [Tabel 2; Figur 1 og 2]

A, C og E:. Patienter med stadium II-sygdom. B, D og F:. Patienter med stadium III sygdom

A og B: fase III-patienter under 50 år. C: patienter med stadium N2 sygdom. D: patienter med stadium N2b sygdom. E og F:. Patienter med mucinøs adenocarcinom

Yderligere analyser i henhold til varigheden af ​​adjuverende kemoterapi viste, at patienter med stadie N1A sygdom, som fik mere end 8 ugers kemoterapi i gruppe så havde en bedre DSS (100% vs. 75,0%;

P

= 0,079) og OS (100% vs. 68,8%;

P

= 0,032) end patienter i gruppe S. Derudover OS af patienter med stadie N2b sygdom, der fik mere end 8 ugers kemoterapi blev forbedret sammenlignet med patienter i gruppe S (44,4% vs 18,2%,

P

= 0,033).

Selv om RFS af patienter med stadie II-sygdom i Group SO var højere end i gruppe S, at forskellen ikke var statistisk signifikant; de 5-årige lokalt recidiv satser i de 2 grupper var 0% og 8,3%, henholdsvis (

P

= 0,160). Ligeledes var der ingen forskel i RFS mellem de 2 grupper for patienter med stadium III sygdom; de 5-årige lokalt recidiv satser for disse patienter var 8,1% og 14,6%, henholdsvis (

P

= 0,419) [Tabel 3]. Ingen undergrupper af patienter, der opnåede en lavere lokalt recidiv rate efter modtagelsen af ​​oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi blev identificeret (figur 1 og tabel 3).

Diskussion

I 1990’erne en antallet af kliniske forsøg viste, at postoperativ strålebehandling reducerede lokale gentagelser i patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft [11], [12]. Siden da er strålebehandling være hjørnestenen i adjuverende behandling for fremskreden endetarmskræft i de vestlige lande. Under det første årti af det 21. århundrede, præoperativ radiochemotherapy med 5-FU blev standard adjuverende behandling for lokalt avanceret og resektabel endetarmskræft på grund af sin effekt ved at reducere lokale gentagelser og forbedre overlevelsen [4] – [6]. Samtidig, kemoterapi indeholdende oxaliplatin blev også den standard adjuverende terapi for resektable fremskreden tyktarmskræft [1] – [3]. Derfor adskillige kliniske forsøg forsøgt at forbedre behandlingseffekten af ​​endetarmskræft ved at tilføje oxaliplatin til præoperativ radiochemotherapy. Men resultaterne var skuffende på grund af både øgede bivirkninger og ingen forbedring i tumorrespons [7], [8]. Som følge heraf har der været tegn til at understøtte brugen oxaliplatin som supplerende behandling for lokalt fremskreden endetarmskræft. Ikke desto mindre er det blevet klart, at der er stadig flere spørgsmål vedrørende præoperativ strålebehandling, der mangler at blive afklaret. For eksempel patienter, som modtager præoperativ strålebehandling lider af seksuel dysfunktion, proctitis, enteritis og blærebetændelse, især kvinder med et lavt body mass index [13], [14]. Endvidere radioterapi for patienter med T3N0 rektal cancer er også blevet sat spørgsmålstegn [15], [16]. Uanset om intensiv kemoterapi uden strålebehandling kan forbedre prognosen for lokalt fremskreden endetarmskræft fortsat ukendt.

I denne retrospektive undersøgelse, vi observerede overlevelse forskelle mellem patienter med lokalt fremskreden helbredes endetarmskræft, der fik kirurgi alene og dem, der fik kirurgi og oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi. Vores resultater viste, at nogle patienter med stadium III endetarmskræft kan drage fordel af oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi, herunder: (1) patienter med stadium III sygdom under 50 år; (2) patienter med stadie N2 sygdom, især dem med stadium N2b sygdom; og (3) patienter med stadie N1A sygdom, der fik mere end 8 ugers kemoterapi. DSS og OS af patienter med stadie II-sygdom viste også en tendens til forbedring, men forskellene versus Group S nåede ikke statistisk signifikans. Det var af interesse at ingen specifik undergruppe af patienterne opnåede en reduceret lokalt recidiv rate med oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi. Dette indikerer, at overlevelse fordel, der blev opnået kan være resultatet af reducerede fjernmetastaser stedet faldt lokale gentagelser.

På nuværende tidspunkt er der ingen direkte beviser til at understøtte brugen af ​​oxaliplatin kemoterapi alene for midten og lave rektale cancere. Den centrale rolle, strålebehandling er veletableret, og alle forsøg, der har studeret oxaliplatin i kombination med strålebehandling har undladt, som forud for denne undersøgelse, har gjort det etisk vanskeligt at vurdere effekten af ​​enkelte oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi til rectal cancer i kliniske forsøg. I sammenligning med de rapporterede resultater med standard præoperativ radiochemotherapy, resultaterne af denne undersøgelse viser, at enkelt oxaliplatin-holdige adjuverende kemoterapi giver ikke-inferiør samlede overlevelse. Det 5-års samlede overlevelsesrate på patienter i gruppe SO var 68,8% (90,1% for fase II-sygdom og 61,2% for stadium III sygdom). I NSABP R-03 forsøg, den 5-årige OS sats var 74,5% for patienter, der fik præoperativ radiochemotherapy der indeholdt 5-FU [5]. I EORTC 22.921 forsøg blev patienter med lokalt fremskreden resektabel endetarmskræft randomiseret til præoperativ strålebehandling, præoperativ kemo- og stråleterapi, præoperativ strålebehandling og postoperativ kemoterapi eller præoperativ kemo- og stråleterapi og postoperativ kemoterapi. Den kombinerede 5-års OS sats for alle 4 grupper var 65,2% [17]. Vores resultater viser, at oxaliplatin-holdig adjuvans kemoterapi kan være så effektiv som den nuværende standard for radiochemotherapy. I betragtning af den ikke-inferiør 5-års samlet overlevelse for patienter i gruppe SO i denne undersøgelse (61,2% for patienter med stadium III sygdom og 76,7% for patienter med stadium III sygdom under 50 år), synes det rimeligt at udføre studier af oxaliplatin-holdig kemoterapi stedet for strålebehandling hos nogle patienter, f.eks unge kvinder på grund af bekymringer over æggestokkene dysfunktion med strålebehandling, og patienter med kontraindikationer til strålebehandling [5], [6]. Endvidere kan patienter med rektale cancere, hvor den kirurgiske CRM viser sig at være klart ved magnetisk resonans billeddannelse (MRI) også kunne modtage intensiv adjuvans kemoterapi og dermed undgå strålebehandling [18]. Muligheden for denne tilgang skal bekræftes af potentielle, randomiserede forsøg.

For nylig har flere undersøgelser rapporterede resultater med anvendelsen af ​​oxaliplatin i endetarmskræft stedet for at kombinere det med præoperativ strålebehandling. Den store multicenter, fase II ADORE studie brugte postoperative oxaliplatin adjuverende kemoterapi (FOLFOX) hos patienter, som havde fået præoperativ radiochemotherapy [19]. Det 3-års sygdomsfri overlevelse var 71,6% hos patienter, der fik FOLFOX postoperativ adjuverende kemoterapi, sammenlignet med 62,9% hos patienter, der fik 5-FU /leucovorin (

P

= 0,047). I en undergruppe analyse, patienter med yp fase III, ypN1b, ypN2 og minimalt regression tumorer nydt mere fra FOLFOX end 5-FU /leucovorin. To andre nylige studier har undersøgt spørgsmålet om, hvorvidt intensiv kemoterapi indeholdende oxaliplatin kunne erstatte præoperativ strålebehandling. En lille fase II undersøgelse foretaget i New York rapporterede en patologisk komplet responsrate på 25% og en 4-årig samlet overlevelse på 91% for patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft, der fik FOLFOX med bevacizumab som præoperativ behandling uden rutine strålebehandling [20 ]. En anden fase II undersøgelse foretaget i Japan rapporterede, at neoadjuverende behandling med mFOLFOX6 stedet for strålebehandling blev en sikker og effektiv løsning for endetarmskræft behandling, med en patologisk komplet responsrate på 10,3% og en R0 resektion på 91,0% [21]. Alle disse resultater viser, at oxaliplatin-holdig adjuvans kemoterapi kan være effektiv i rektal cancer når synkron anvendelse af præoperativ strålebehandling skal undgås.

Denne undersøgelse havde flere begrænsninger. For det første, som det var en retrospektiv undersøgelse med kun en lille prøve, der var selektionsbias i patienterne inkluderet. Som beskrevet ovenfor, patienter i gruppe S var ældre, indeholdt en højere andel med trin II sygdom, og havde mere perioperative komplikationer end patienter i gruppe SO (

P

0,05). Derfor skal patienter, der var unge med en god fysisk tilstand og en højere risiko for tilbagefald var mere kunne modtage adjuverende kemoterapi. Derfor at eliminere virkningerne af selektionsbias, vi brugte en lagdeling analyse.

For det andet, ingen CRM status blev rapporteret. Som vi rapporterede i 2009 [10], det er en alvorlig mangel af behandlingen af ​​endetarmskræft i Kina, selv i universitets-tilknyttede hospitaler. Men for patienter i gruppe S, det høje antal lymfeknuder høstet (gennemsnit 13,68), den ikke-inferiør 5-års lokalt recidiv rate (8,3% i stadie II-sygdom og 14,6% i stadie III sygdom), og sygdomsfri, specifik overlevelsesrate (84,6% i trin II sygdom og 58,9% i trin III sygdom) var sammenlignelige med de resultater rapporteret af Heald et al. [22], der angiver den gode kvalitet af kirurgi på vores center. For det tredje var det ikke muligt at sammenligne resultatet forskelle mellem patienter, der fik oxaliplatin-holdig adjuvans kemoterapi og dem, der modtog perioperative strålebehandling i denne undersøgelse, da kun 19 patienter, som havde meget store tumorer eller åbenlyse lymfekirtelmetastaser modtaget strålebehandling.

som konklusion, fandt vi, at adjuverende kemoterapi indeholdende oxaliplatin uden strålebehandling kan forbedre overlevelsen af ​​patienter med lokalt avanceret lav-og mellemindkomstlande rektal kræft sammenlignet med observation. Randomiseret, er prospektive forsøg berettiget til at bekræfte denne fordel af oxaliplatin for endetarmskræft.

Tak

Foreløbige resultater fra denne undersøgelse blev forelagt ASCO 2012 årlige kongres som en abstrakt [J Clin Oncol 30 (suppl): abstrakt e14024, 2012]. Vi taknemmeligt takke Content Ed Net, Shanghai Co Ltd til redaktionel hjælp til manuskriptet.