PLoS ONE: Foreninger mellem indtagelse af Cholin og Betain og lungekræft Risk

Abstrakt

Beviser fra menneskers og dyrs forskning viser, at cholin metaboliske veje kan aktiveres under en lang række sygdomme, herunder kræft. Vi rapporterer resultaterne af en case-kontrol undersøgelse af 2821 lungekræfttilfælde og 2923 kontroller, der vurderede sammenslutninger af cholin og betain kostindtag med lungekræft. Brug multivariable logistisk regressionsanalyser, vi rapporterer en signifikant sammenhæng mellem højere indtag betain og lavere risiko for lungekræft, der varieres ved at ryge status. Konkret blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem betain indtag og lungekræft blandt aldrig-rygere. Imidlertid blev højere indtag betain signifikant associeret med reduceret risiko for lungekræft blandt rygere, og den beskyttende effekt var mere tydelig blandt strøm end tidligere rygere: for tidligere og nuværende rygere, den yderste periferi (95% CI) for lungekræft for personer med højest som i forhold til de laveste kvartiler for indtag var henholdsvis 0,70 (0,55-0,88) og 0,51 (0,39-0,66). Betydelig lineær tendens højere indtag betain og lavere risiko for lungekræft blev observeret blandt både tidligere (p

trend = 0,002) og strøm (p

trend 0,0001) rygere. En tilsvarende beskyttende effekt blev også observeret med cholin indtag både i den samlede analyse samt blandt nuværende rygere, med p-værdier for chi-square test bliver 0,001 og 0,004 henholdsvis, men effekten var mindre tydelig, da blev observeret nogen lineær trend. Vores resultater antyder, at cholin og betain indtag, især højere indtag betain, kan være beskyttende mod lungekræft gennem mildne den skadelige virkning af rygning

Henvisning:. Ying J, Rahbar MH, Hallman DM, Hernandez LM, Spitz MR , Forman MR, et al. (2013) Foreninger mellem indtagelse af Cholin og Betain og lungekræft Risk. PLoS ONE 8 (2): e54561. doi: 10,1371 /journal.pone.0054561

Redaktør: Yi Ning, Virginia Commenwealth University, USA

Modtaget: 12. september 2012; Accepteret: December 13, 2012; Publiceret: 1 februar 2013

Copyright: © 2013 Ying et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev delvist understøttet af NIH RO1 CA149462 og FAMRI Young Klinisk Scientist Award (YCSA) til OYG og RO1 CA55769 og CA127219 til MRS, samt af NIH Centers for Translational Science Award (NIH CTSA) tilskud (UL1 RR024148), tildeles til University of Texas Health Science center på Houston i 2006 af National center for Research Resources (NCRR). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne bekræfter, at Dr. Olga Gorlova være en PLoS ONE Editorial Board medlem ikke ændre deres tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

et locus på chr15q25, der omfatter en klynge af nicotinacetylcholinreceptor subunit gener CHRNA3, CHRNB4 og CHRNA5 blev identificeret til være robust forbundet med risiko for lungekræft i genomet brede forbindelsesundersøgelser, hvilket tyder på den potentielle relevans af cholin og dets metabolitter i risiko lungekræft [1], [2]. Cholin og betain er næringsstoffer, der kan enten opnået fra kosten eller syntetiseres metabolisk. Cholin, forstadiet af betain, findes i stort omfang i æggeblommer, oksekød, kylling, lever og sojabønner [3], og omdannes til betain gennem en totrins oxidation proces, der forekommer i mitokondrier af lever og nyre. Meste af den resterende cholin phosphoryleres til phosphocholin ved cholin kinase (CHK) og yderligere omdannes til phosphatidylcholin (PC) (figur 1). Cholin er vigtig for cellemembranen struktur såvel som neurotransmission; er forbundet med nervesystemets og hippocampus celleproliferation, differentiering og apoptose hos dyr; og kan påvirke hjernens udvikling og kognitive funktioner hos mennesker [4]

Forkortelser:. PC – phosphatidylcholin; PE – phosphatidylethanolamin; AdoMet – S-adenosylmethionin; AdoHcy – S-adenosylhomocystein; THF – tetrahydrofolat; MTHF -5-methyltetrahydrofolate; Met – methionin; Hcy – homocystein; DMG – dimethylglycin; MS – methionin syntase; BHMT – betain-homocystein S-methyltransferase; CBS – cystathionin β-syntase; B6- vitamin B6; B12 vitamin B12.

Betain er et næringsstof rigeligt i animalske fødevarer, især fisk og skaldyr, og vegetabilske fødevarer såsom hvedeklid og spinat [3], [5]. Det er en methylgruppe donor for betain-homocystein methyltransferase (BHMT) -medieret reaktion, der omdanner homocystein (Hcy) til methionin (Met) [6]. Betain tjener som en osmolyt, der regulerer cellevolumen og beskytter celler og proteiner fra miljømæssige belastninger såsom ionisk stress og forhøjet temperatur [7]. Det er involveret i levermetabolisme [8], [9].

cholin, betain, methionin, og folat er store methyl donorer i mennesker. Berøvelse af methyl donorer forårsager DNA hypometylering. Global DNA hypometylering, regional hypermethylering af tumorsuppressorgener og regionale hypometylering af onkogener og prometastatic gener er forbundet med næsten alle typer af kræft [10] – [15]. Mange undersøgelser har afsløret associationer mellem cholin /betain metabolisme og kræft [16] – [19], mens andre har undersøgt betydningen af ​​indtag af cholin og betain og risiko for forskellige kræftformer, såsom bryst-, tyktarms-, epitelial ovariecancer og leverkræft [20] – [24]. Til vores viden, er der ikke undersøgelse rapporteret om sammenhængen mellem betain eller cholin indtag og lungekræft. Lungekræft er den anden mest almindelige kræftform, og den førende årsag til kræft død, i både mænd og kvinder i USA, og der er et presserende behov for lovende kosten forebyggende strategier for at reducere risikoen for lungekræft, især blandt rygere. I den aktuelle undersøgelse, vi udforske sammenhængen mellem risikoen for lungekræft og indtagelsen af ​​cholin og betain.

Materialer og Metoder

Undersøgelse Emner

Denne undersøgelse er en del af en tidligere beskrevne molekylær epidemiologisk case-kontrol undersøgelse foretaget af University of Texas MD Anderson cancer center (UTMDACC), der har til formål at vurdere modtagelighed markører for lungekræft [25], [26]. Kort fortalt patienter med nyligt diagnosticeret, histologisk bekræftet lungecancer blev rekrutteret før initiering af strålebehandling eller kemoterapi på UTMDACC mellem juli 1995 februar 2009. Kontrol uden en forudgående diagnose af kræft (bortset fra ikke-melanom hudkræft) blev rekrutteret fra Kelsey -Seybold Klinikker, Houston største private tværfaglige læge gruppe. Der var ingen alder, køn, race /etnicitet eller cancer stadie restriktioner, men undersøgelsen forsøgt at matche antallet af sager og kontroller inden for hver rygning status, og alder inden for 5 år fra forskellen mellem cases og kontroller. I alt 5942 personer blev inkluderet i analysen. Undersøgelsen blev godkendt af UTMDACC Board Institutional Review.

Dataindsamling

En 45-minutters personlig samtale blev udført af en uddannet UTMDACC forskning intervieweren for hver nyansat emne ved hjælp af en struktureret spørgeskema. Oplysninger om sociodemografiske kendetegn, rygning og passiv rygning (SHS) eksponering historie, tidligere luftvejssygdomme og engagementer, sygehistorie, og familie historie af kræft blev opnået under interviewet. Aldrig-rygere blev defineret som personer, der røget mindre end 100 cigaretter i deres levetid. Tidligere rygere blev defineret som personer, som havde op med at ryge i mindst et år forud for diagnose (tilfælde) eller interviewet (kontroller). Personer, der rapporteres i øjeblikket rygning eller havde Rygestop mindre end et år forud for indskrivning blev klassificeret som rygere. Personer med daglige cigaretforbrug på mindst én pakke blev anset storrygere. Familie cancer historie var baseret på en kræftdiagnose i mindst en første grads familiemedlem. Støv eksponering repræsenterer tilstedeværelsen af ​​støv-relaterede eksponering, herunder eksponering for savsmuld, kulstøv, sand, metal og bomuld. SHS eksponering blev defineret som udsættelse for enhver form for passiv-røg (på arbejde, hjemme eller i fritiden væk fra hjemmet eller arbejde). En nikotinafhængighed score (0-10) blev beregnet ved hjælp af en modificeret Fagerström Test af nikotin (FTND) og bruges som et mål for nikotin afhængighed [25].

Dietary data blev indsamlet ved hjælp af en modificeret version af Sundhed vaner og historie Spørgeskema Food Frequency Spørgeskema (FFQ) er udviklet af National Cancer Institute. Gyldigheden og pålideligheden af ​​dette spørgeskema er blevet dokumenteret [27], [28]. Den FFQ omfatter en semi-kvantitativ liste over 214 fødevarer og drikkevarer, herunder etniske fødevarer populære i Houston samfund, samt spørgsmål om vitamin og mineraltilskud brug, spise på restauranter og tilberedningsmetoder. Spørgeskemaet vurderede sædvanlige fødeindtagelse i året forud for indskrivning i studiet for kontroller og i året forud for diagnose for sager. Næringsstoffer indtagelse blev beregnet ved hjælp af DIETSYS + Plus-version 5.9 kosten analyseprogram (blok kosten Data Systems, Berkeley, CA) for at beregne gram indtag per dag.

USDA Database for cholin Indhold af almindelige fødevarer, Frigivelse 2 [29] blev anvendt til opnåelse af cholin og betain sammensætning af individuelle fødevarer. Kilde af den samlede kalorier og alkohol værdier for fødevarer og drikkevarer var Standard Reference Slip 21 [30]. Vi beregnede gennemsnitlige daglige indtag af cholin og betain ved at gange frekvensen af ​​forbruget af hver fødevare ved sin cholin og betain indhold, og et summarisk mål for alle fødevarer blev genereret for cholin og betain. Samlede indtag cholin blev beregnet som summen af ​​cholin indtag fra fri cholin, phosphatidylcholin, phosphocholin, glycerophosphocholine og sphingomyelin.

Statistisk analyse

Den oprindelige datasæt indeholdt 2925 lungekræfttilfælde og 3017 kontroller. Samlet kalorieindtag lå mellem 5 og 10965 kcal /dag. Personer med samlede kalorieindtag under 1

st og over 99

th fraktiler for hvert køn blev betragtet som outliers og blev udelukket fra analysen. Den samlede kalorieindtag i den resterende prøve varierede 749-5939 kcal /dag for hanner, og 593-5522 kcal /dag for kvinder, med 181 personer er udelukket. Nitten individer (0,3%) blev udelukket på grund af manglende data om race /etnisk oprindelse eller for at være andet end African American, Hispanic, eller ikke-spansktalende hvide.

kosten cholin og betain blev justeret ved samlede kalorier ved hjælp af den resterende metode foreslået af Willett

et al.

[31]. Energi-justeret cholin og betain indtag blev kategoriseret i kvartiler baseret på deres udlodninger i kontrol. Logistisk regression blev anvendt til at evaluere associationer mellem cholin og betain indtag og lungekræft. Baseret på tidligere undersøgelser [26], [32] – [35], alder, køn, race /etnisk, rygning status, støveksponering, tidligere diagnosticerede respiratoriske sygdomme (høfeber, astma og emfysem), familie cancer historie, SHS i aldrig-rygere, nikotin afhængighed (afhængighed indeks) og kumulativ tobak eksponering (rygning pack-år) blandt rygere, tid siden rygeophør for tidligere rygere, samt alkoholforbrug og samlede energiindtag blev betragtet som potentielle konfoundere for sammenhængen mellem cholin og betain indtag og lungekræft. Alle potentielle relevante konfoundere blev testet for association med cholin og betain indtag samt med risiko lungekræft. Variable forbundet med både cholin eller betain indtag og risiko for lungekræft på signifikansniveau på p 0,25, som også ændrede odds ratio for rå association mellem cholin eller betain indtag og lungekræft med ≥10%, blev betragtet som konfoundere [23]. Alder, køn, race /etnicitet og rygning status er kendt konfoundere og indgik i multivariable regressionsmodeller sammen med total kalorieindtag, for analyser af hele datasæt, og alder, køn, race /etnicitet og samlede kalorieindtag blev inkluderet i regressionsmodeller stratificeret ved at ryge status. Tests for lineære tendenser blev vurderet ved anvendelse af Wald test til ordinale værdier af tilsvarende variabler, opført som kontinuerte variable.

Interaktioner mellem hver kovariat (andre end rygning status) og cholin eller betain indtagelse blev testet individuelt ved hjælp sandsynlighed forholdet ( LR) tests. Variabler, der var hverken konfoundere eller effekt modifikatorer blev udelukket fra modellen.

For at sikre, at ingen konfoundere blev elimineret på grund af vores strenge udvælgelseskriterier model, komplet multivariable regressionsmodeller indeholdt alle individuelt evalueret potentielle konfoundere og risikofaktorer som anført i tidligere tekst blev testet og sammenlignet med ovennævnte reducerede modeller.

for alle binære variabler, blev en tredje kategori tilføjes betegne manglende observationer. Blandt alle kontinuerlige variabler, kun tre variabler indeholdt manglende data, og den maksimale missingness var 2%. Derfor blev manglende data ignoreret under analyser. Zero blev tildelt ryge relaterede variabler pack-året af rygning og tilføjelse indeks, for aldrig rygere. Aktuel alder blev tildelt til variabel gang siden rygestop for aldrig rygere, og 0 blev tildelt rygere for variablen.

Alle data blev analyseret ved hjælp af SAS Version 9.2 (SAS Inc., Cary, NC).

Resultater

efter data rengøring og behandling, 5744 af 5942 personer forblev til analyse, som omfattede 2821 tilfælde og 2923 kontroller. Demografiske karakteristika prøven og sammenfattende statistik for potentielle confoundere er vist i tabel 1. Der var signifikante forskelle (p 0,05) mellem tilfælde og kontroller for alle variable, der er anført undtagen samlede kalorier og alkoholforbrug. Alle variabler i tabel 1 var signifikant (p 0,05). Forbundet med betain indtag, mens race /etnicitet, køn, rygning status, støv eksponering, afhængighed indeks og alkohol indtag var signifikant associeret med cholin indtag (data ikke vist)

Vi fandt signifikante lineære sammenhænge mellem rygning status og samlede kalorieindtag, samt cholin og betain indtag (tabel 2). Højere samlede kalorieindtag blev observeret med forhøjet rygning status, hvor den gennemsnitlige kalorieindtag steget fra 2032 kcal /dag blandt aldrig rygere, til 2337 kcal /dag blandt rygere (p

trend 0,0001). Ligeledes energi justeret cholin indtag var den laveste blandt aldrig rygere (gennemsnit = 298,3 mg /dag) og højest blandt rygere (middelværdi = 305,7 mg /dag, p

trend = 0,038). Omvendt blev en signifikant faldende tendens for betain indtag med øget rygning status, hvor aldrig-rygere havde den højeste betyde indtagelse betain (55,7 mg /dag), og nuværende rygere havde den laveste gennemsnitlige indtag (42,7 mg /dag, p

trend 0,0001)

Pack-års rygning blev identificeret som en confounder af sammenhængen mellem betain indtag og lungekræft.. Vores reduceret model for betain indtag derfor justeret for alder, køn, race /etnicitet, total kalorieindtag, pakke-års rygning og rygning status. Under denne model, blev der observeret en signifikant omvendt sammenhæng mellem betain indtag og lungekræft i den samlede analyse, hvor individer af forskellig rygning status blev kombineret (p

samlet 0,0001, tabel 3). I forhold til dem i den laveste kvartil af betain indtag, enkeltpersoner i den højeste kvartil af betain indtag var 33% mindre tilbøjelige til at være lungekræft tilfælde (OR = 0,67, 95% CI: 0,58-0,79). Odds ratio for dem i anden og tredje kvartil af justeret betain indtag, i forhold til dem i den laveste kvartil, var 0,83 (95% CI: 0,71-0,96) og 0,78 (95% CI: 0,67-0,90), hhv. Trend test foreslog en signifikant lineær tendens mellem øget betain indtag og nedsat risiko for lungekræft (p

trend 0,0001). Ingen effekt modifikation blev identificeret for sammenhængen mellem betain indtag og lungekræft. Den komplette model ændrede ikke foreningen (p

overordnede = 0,0006, p

trend 0,0001). Analyser ved hjælp af reducerede modeller viser, at når stratificeret ved at ryge status, var der ingen signifikant sammenhæng mellem betain indtag og risiko for lungekræft blandt aldrig-rygere i enten individuelle kvartiler eller samlede statistik (p

overordnede = 0,635). blev en lineær trend identificeret Nor (p

trend = 0,702). Imidlertid blev signifikante sammenhænge observeret blandt både tidligere (p

samlet = 0,023) og nuværende rygere (p

samlet 0,0001), med en omvendt tendens ved betain indtag. Blandt tidligere rygere, foreningen var kun signifikant i den højeste kvartil af betain indtag, hvor odds ratio var 0,71 (95% CI: 0,56-0,89). Trend test identificeret en signifikant lineær tendens mellem øget indtag og reduceret OR (p

trend = 0,002). Sammenhængen mellem betain indtag og lungekræft var mest tydelig blandt nuværende rygere, hvor væsentlige foreninger blev observeret i alle øvre kvartiler i forhold til laveste kvartil. For 2

nd kvartil, OR = 0,70, 95% CI: 0,55-0,88; for 3

rd kvartil, OR = 0,75, 95% CI: 0,59-0,95; og for den højeste kvartil, OR = 0,51, 95% CI: 0,39-0,66, med en signifikant lineær trend, p

trend 0,0001. Lignende resultater blev observeret, når analyser blev udført ved hjælp af komplette modeller.

Ingen konfoundere, bortset fra køn, race /etnicitet, total kalorieindtag, rygning status, og alder blev identificeret for sammenhængen mellem cholin indtag og lunge cancer, og derfor kun disse kovarianter var inkluderet i vores endelige reducerede multivariable modeller for cholin. Svarende til betain, blev variable identificeret som effekt modifikatorer for cholin indtag. En signifikant negativ sammenhæng mellem cholin indtag og lungekræft blev observeret for både samlede analyse (p

samlet = 0,001, reduceret model; p

samlet = 0,017, komplet model, tabel 4) og blandt rygere (p

samlet = 0,004, reduceret model; p

samlet = 0,047, komplet model), hvor cholin indtag var forbundet med reduceret lungekræft odds. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng observeret blandt desto og tidligere rygere. Selv blev observeret signifikante sammenhænge i nogle enkelte kvartiler, den globale test for lineær tendens var ikke signifikant i hverken den samlede analyse (p

trend = 0,118, reduceret model; p

samlet = 0,334, komplet model) eller nogen af rygning kategorier. De Wald test p-værdier for trend test var 0,070, 0,843 og 0,113 for henholdsvis aldrig, tidligere og nuværende rygere med reducerede modeller, og 0,058, 0,299 og 0,260 henholdsvis komplette modeller. Ingen statistisk signifikant interaktion blev observeret mellem cholin og betain indtag (data ikke vist).

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse, vi rapporterer for første gang sammenhængen mellem cholin og betain kostindtag og risiko for lungekræft. Vores undersøgelse viste, at både cholin og betain kostindtag var signifikant forbundet med risiko lungekræft, men evidens for effekten af ​​betain var stærkere. Specifikt sammenlignet med dem i den laveste kvartil af indtag, personer med højere indtag betain havde lavere odds for lungekræft. En statistisk signifikant tendens blev observeret med øget betain indtag og nedsat lunge kræft odds, hvilket tyder på, at højere indtag af betain kan være beskyttende mod lungekræft. Ligeledes blev en signifikant beskyttende virkning observeret for cholin indtag, men ingen lineær trend blev bemærket.

Flere studier har undersøgt sammenhængen mellem cholin og betain kostindtag og forskellige former for kræft, og forskellige virkninger af de to ernæring faktorer er blevet rapporteret. Højere indtag cholin var blevet observeret at være associeret med øget risiko for kolorektal adenom, og samtidig øge betain indtag var forbundet med nedsat risiko for denne sygdom [20]. Xu

et al.

Rapporteret i et populationsbaseret case-kontrol undersøgelse, at højere indtag af gratis cholin var forbundet med lavere risiko for brystkræft. Højere indtag af betain, gratis cholin og phosphocholin var forbundet med reduceret alle årsager samt brystkræft dødelighed, mens ingen sammenhæng blev observeret for samlede indtag cholin på enten risiko eller dødelighed af brystkræft [23], [24] . Rapporter fra eksisterende undersøgelser viste mere variation i effekten af ​​cholin indtag i forhold til betain indtag. Det er sandsynligvis fordi forskellige kilder bidrager til den samlede indtag cholin (gratis cholin, phosphocholin, fosfatidylcholin, etc.), mens indtaget kilde til betain er forholdsvis enkel. Som et resultat, kan det være mere vanskeligt at opnå nøjagtig måling af total cholin indtag, hvilket derfor fører til en høj variation i de observerede sammenslutninger. Det er også muligt, at selv cholin og betain er i samme metaboliske vej, forskellige mekanismer er involveret i de nedstrøms virkninger i forskellige sygdomme. Ændringer i cholin stofskifte er blevet rapporteret i mange typer af kræft. Forøget cholin transport og forhøjet phosphorylering af cholin til phosphocholin og oxidation til betain blev observeret ved brystcancer [16]. CHK og PC-specifik phospholipase C, enzymer, der bidrager til PC biosyntese og nedbrydning, blev aktiveret i både epitel ovariecancer cellelinie samt cancervæv [17]. Tilsvarende blev påvist forhøjede niveauer af CHK, phosphocholin og PC i tyktarmskræft væv, hvilket antyder, at aktivering af cholin metaboliske veje kan spille en rolle i carcinogenese [18], [19].

er blevet observeret Cigaretrygning til forøger energiforbruget [36], men de mekanismer forbliver ukendte. Rygere har forskellige kostpræferencer end ikke-rygere. Generelt rygere har tendens til at spise mindre frugt og grønt end ikke-rygere, men forbruge flere kødprodukter, mættet fedt, kaffe og alkohol, og har højere samlede energiindtag [34], [37]. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser observerede vi en signifikant forøgelse af den samlede kalorieindtag med rygning. Desuden er en betydelig stigning i cholin indtag, sammen med en reduktion af betain indtag blev observeret fra desto til tidligere til nuværende rygere. Siden kød, æggeblomme, lever og bacon er store kilder til cholin, og hele hvede produkter og grønne grøntsager er høj i betain, vores fund, at rygning er forbundet med lavere betain men højere indtag cholin er rimeligt.

vi observerede en stærk indflydelse af rygning på omvendt sammenhæng mellem betain indtag og lungekræft. Analyser stratificeret ved at ryge status afslørede, at et højere indtag af betain havde ingen statistisk signifikant sammenhæng med risiko for lungekræft blandt aldrig-rygere. Imidlertid blev højere indtag betain signifikant associeret med lavere risiko for lungekræft blandt både nuværende og tidligere rygere, med en stærkere beskyttende virkning i rygere. Det er velkendt, at rygning er den stærkeste risikofaktor for lungekræft. Vores resultater tyder på, at betain indtagelse kan afbøde den negative virkning af rygning, mens det ikke kan være relevant som en beskyttende faktor blandt aldrig rygere. er behov for yderligere undersøgelser for at belyse de mekanismer af denne forening.

Effekten af ​​rygning på sammenhængen mellem cholin indtag og lungekræft blev mindre tydelig i forhold til betain. Pack-års rygning var ikke signifikant associeret med cholin indtag, og blev ikke observeret nogen confounding virkning af variabel for associationen mellem cholin indtag og lungekræft. Indflydelsen af ​​rygning status på sammenhængen mellem cholin indtag og lungekræft var heller ikke så indlysende, som det af betain indtag. En signifikant association kun var til stede blandt nuværende rygere, og ingen lineær tendens blev observeret med øget indtag. Vores resultater tyder på, at cholin indtag også kan afbøde den negative virkning af rygning på lungekræft, men effekten var mildere, og var uafhængig af mængden af ​​indtaget.

Vi observerede, at både cholin og betain indtag negativt var forbundet med risiko lungekræft. Selvom vores viden, er der ikke undersøgelse er rapporteret om effekten af ​​kosten cholin og betain indtag på rygning eller lungekræft, har flere undersøgelser vist, stærke associationer mellem store ernæringsmæssige faktorer i én-carbon metabolisme og lungekræft og /eller rygning. Resultaterne var stort set i overensstemmelse med vores resultater. Plasma cholin og betain koncentrationer blev rapporteret at være omvendt forbundet med rygning [5]. Det er blevet rapporteret, at kostindtag folat var forbundet med nedsat risiko for lungekræft blandt både tidligere [32], [38] og nuværende rygere [38]. En væsentlig omvendt sammenhæng mellem risikoen for lungekræft og serumkoncentrationer af folat, methionin, og vitamin B6 i tidligere og nuværende rygere blev også rapporteret [39]. Cholin, methionin og folat interagerer hvor homocystein omdannes til methionin [40]. Under cholin deprivation, forbruget af folat steg i rotter [41], mens folatmangel resulterede i reducerede cholin koncentrationer i leveren hos rotter [42]. På grund af de indbyrdes relationer mellem næringsstoffer, der er involveret i en-carbon stofskifte, mener vi, at vores resultater af en potentiel beskyttende effekt af cholin og betain indtag mod lungekræft er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.

Et-carbon stofskifte omfatter et komplekst netværk af biokemiske veje, der involverer interaktioner mellem cholin, betain, flere gruppe B-vitaminer, samt homocystein og methionin (figur 1) [40]. Epigenetiske variationer af DNA, især CpG sites methylering, er vigtige for genom regulering [43] – [45]. Afbrydelse af DNA-methylering og nedsat DNA-reparation som følge af mangel på methyl- donorer (folat, cholin, betain eller methionin) i en-carbon-metabolisme blev anset for at være den underliggende mekanisme for carcinogenese [46] – [48]. Givet disse hypoteser, højt indtag af cholin og betain kan hjælpe med at forhindre den uønskede virkning skyldes hypometylering af DNA eller genoprette DNA-reparation mekanisme, og derfor føre til reduceret risiko kræft.

Ændringer i DNA-methylering ved rygning kan bidrage til den differentierede effekt af rygning på sammenhængen mellem cholin /betain indtag og lungekræft. Rygning har været forbundet med både ændret global methylering [49], [50] og differentieret methylering i cancerrelaterede gener [51] – [53]. Breitling

et al

. rapporterede en genom-dækkende undersøgelse, der identificerede en CpG locus med betydelig nedsat methylering i storrygere i forhold til aldrig rygere [54]. Man kan hypotesen, at variationen af ​​effekten af ​​betain af rygning status kan grundet forskel i methylering mønstre i rygere og ikke-rygere. Dog er vores undersøgelse ikke designet til at gøre noget mekanistiske konklusioner, og en separat undersøgelse bør foretages for yderligere at undersøge denne mulighed.

Den aktuelle undersøgelse dækker en bred vifte af aldre (21-94) og race /etniske grupper (afroamerikanere, latinamerikanere og ikke-spansktalende hvide). Sammenlignet med mange andre case-control studier, vores undersøgelse omfattede et stort antal enkeltpersoner og et tilstrækkeligt antal sager og kontroller for alle rygning og kost kategorier indtagelse. Derfor er det tilladt stratificerede analyser med relativ stor stikprøve i hvert stratum. Eftersom undersøgelsen blev foretaget på nydiagnosticerede kræftpatienter, og patienterne blev bedt om at indberette deres pre-diagnostiske kost (et år før diagnosen), eventuelle post-diagnostiske ændringer i kosten bør ikke påvirke resultaterne.

Begrænsninger i denne case-kontrol undersøgelse omfatter mulig selektionsbias. Kontroller i den aktuelle undersøgelse blev rekrutteret fra klinikker. Sammenlignet med raske kontrolpersoner fra den almindelige befolkning, disse kontroller var mere tilbøjelige til at have andre typer af sygdomme, og derfor kan fordelingen af ​​cholin og betain forbrug i vores kontroller ikke helt afspejler, at kontrol rekrutteret fra almindelige befolkning. Men da MDACC er en stor henvisning center for kræfttilfælde i Houston-området, og at Kelsey-Seybold klinikker er den største private medicinske gruppe, der omfatter mere end 20 klinikker i hele Houston, cases og kontroller er repræsentative for individer af samme område. Desuden uhæmmet prøvetagning efter alder, køn og etnicitet sikrede, at der blev draget konklusioner på en bredere og mere almindelige befolkning base, som kan bidrage til at afhjælpe problemet med selektionsbias. For det andet på grund af karakteren af ​​surveyundersøgelser, kan unøjagtig tilbagekaldelse være et problem, og FFQ kan indføre målefejl, der fører til skæve estimater, sandsynligvis den retning der dæmper den sande forening [55]. Selv om det er mere sandsynligt, at den ernæringsmæssige indtag påvirker risikoen for kræft end omvendt, er det også muligt at kostindtagelse ikke er den direkte årsag til sygdommen, men snarere forvirrer virkningen af ​​andre faktorer. En kohorteundersøgelse med langsigtede ernæring indtag data eller en Mendelsk randomisering analyse af genetiske markører, der er involveret i cholin og betain metabolisme kan hjælpe os til bedre at forstå forholdet mellem cholin og betain indtag og risiko for sygdommen. Desuden kan vi ikke udelukke muligheden for potentielle resterende confounding eller uidentificerede confoundere under vores analyse, hvilket kan føre til skæve resultater.

Som konklusion, observerede vi, at både cholin og betain kostindtag var beskyttende mod lungekræft, men den beskyttende effekt var mere tydelig med betain indtag, og var stærkt påvirket af rygning. Vi foreslår, at indtagelse af cholin og betain, især højere indtag betain, kan reducere risikoen for lungekræft ved at afbøde den negative virkning af rygning.