PLoS ONE: pleckstrin Homologi Domain of Akt kinase: En Bevis for Princip for meget specifikke og effektiv ikke-enzymatisk Anti-Cancer Target

abstrakt

Mens farmakologisk inhibering af Akt-kinase er blevet betragtet som en lovende anti-cancer strategi, de fleste af de Akt inhibitorer, der er blevet udviklet er enzymatiske inhibitorer, der er målrettet kinasen aktive sted af Akt. Et andet centralt cellulær regulatorisk begivenhed for Akt aktivering er translokationen af ​​Akt-kinase til cellemembranen fra cytoplasmaet, hvilket opnås gennem pleckstrin homologi (PH) -domæne af Akt. Dog forbindelser specifikt interagere med PH-domænet af Akt til at hæmme Akt aktivering er i øjeblikket begrænset. Her identificerede vi en forbindelse, lancemaside A (LAN-A), der specifikt binder til PH-domænet i Akt kinase. Først vores massespektre analyse af cellulær Akt kinase isoleret fra celler behandlet med LAN-A viste, at LAN-A specifikt binder til PH-domænet af cellulær Akt kinase. For det andet observerede vi, at LAN-A inhiberer translokation af Akt-kinase til membranen og dermed Akt aktivering, som undersøges af phosphorylering af forskellige downstream mål for Akt såsom GSK3p, mTOR og dårlige. Tredje, i et co-dyrket celle model indeholdende humane lunge epitel cancerceller (A549) og normale humane primære lungefibroblaster, LAN-A specifikt begrænser væksten af ​​A549-celler. LAN-A vises også anti-proliferative virkninger på forskellige menneskelige kræftceller. Endelig i A549-luciferase muse transplantation model, LAN-A effektivt inhiberede A549 cellevækst med lidt indlysende cytotoksicitet. Faktisk det terapeutiske indeks af LAN-A i denne musemodel var 250, at støtte, at LAN-A er en potentiel lead-stof til PH-domæne målretning som en sikker anti-cancer Akt hæmmer

Henvisning: Joh. EH, Hollenbaugh JA, Kim B, Kim DH (2012) pleckstrin homologidomæne af Akt kinase: En Bevis for Princip for meget specifikke og effektiv ikke-enzymatisk Anti-Cancer Target. PLoS ONE 7 (11): e50424. doi: 10,1371 /journal.pone.0050424

Redaktør: Jin Q. Cheng, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: Juli 24, 2012; Accepteret: 23. oktober 2012; Udgivet: 26 november, 2012