PLoS ONE: Meta-analyse af rs4779584 Polymorfi og endetarmskræft Risk

Abstrakt

Formål

Flere forskere har foreslået, at rs4779584 (15q13.3) polymorfi er associeret med en øget risiko for at udvikle kolorektal cancer (CRC). Men tidligere resultater forbliver usikkert. Vi behandlet dette kontrovers ved at udføre en meta-analyse af forholdet mellem rs4779584 af

GREM1-SCG5

tarmkræft.

Metoder

Vi udvalgte 12 case-kontrol undersøgelser med 11,769 tilfælde af CRC og 14.328 raske kontroller. Associationen mellem rs4779584 polymorfi og CRC blev undersøgt af den samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). Vi brugte forskellige genetiske model analyser, følsomhedsanalyser, og vurderinger af skævhed i vores meta-analyse.

Resultater

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfier blev forbundet med CRC i alle af de genetiske modeller, der blev undersøgt i denne metaanalyse af 12 case-kontrol studier.

Konklusion

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfier kan øge risikoen for at udvikle kolorektal kræft

Henvisning:. Yang H, Gao Y, Feng T, Jin TB, Kang LL, Chen C (2014) metaanalyse af rs4779584 Polymorfi og Colorectal cancer Risk. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10,1371 /journal.pone.0089736

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

Modtaget: November 23, 2013; Accepteret 22. januar 2014 Publiceret: 24 feb 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National 863 High-Technology Research og Development Program (nr 2012AA02A519). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige malignitet og den fjerde mest almindelige årsag til cancer-relaterede dødsfald i verden [1]. Forekomsten af ​​CRC er stigende hvert år [2], [3]. Selvom CRC er en heterogen sygdom, patienter med fremskredne stadier af sygdommen har generelt en dårlig prognose [4]. Udviklingen af ​​CRC påvirkes af livsstil og kostfaktorer. Desuden er prognosen for patienter med CRC i høj grad af genetiske komponenter [5] – [7]. Nuværende data tyder på, at rs4779584 polymorfi i 15q13.3 kromosomale region er forbundet med en øget risiko for at udvikle kolorektal cancer [8] – [16]. Rs4779584 ligger mellem

GREM1

og

SCG5

gener.

GREM1

koder gremlin 1, som er et signalmolekyle i den transformerende vækstfaktor-β (TGF-β) pathway. TGF-β-signalering er blevet impliceret i tumorinvasion og metastase [17].

SCG5

koder secretogranin V, som er en vigtig neuroendokrine signalmolekyle, der synes at påvirke celleproliferation i tyktarmen baseret på næringsstof tilgængelighed eller systemiske hormonale virkninger [18].

Flere forskergrupper har rapporterede associationer mellem denne enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) og risikoen for CRC. Men fordi enkelte studier ofte underdimensioneret på grund af utilstrækkelige stikprøvestørrelser, resultaterne fra tidligere undersøgelser er ikke entydige. Således har vi foretaget en meta-analyse til mere præcist karakterisere sammenhængen mellem rs4779584 polymorfi og tarmkræft.

Materialer og metoder

2.1 Søg Strategi og Udvælgelseskriterier

Vi søgte fem elektroniske databaser (PubMed, Medline, Web of Knowledge, CNKI, og Google Scholar) at identificere støtteberettigede undersøgelser, der blev offentliggjort før september 2013. artikler blev søgt med følgende nøgleord: “kolorektal cancer”, “rs4779584”, “polymorfi “, og” SCG5 eller GREM1 “. Vi suppleret også denne søgning ved at gennemgå referencelister for alle de hentede publikationer og identificere yderligere relevante artikler.

kriterier Følgende inklusionskriterier blev brugt til at identificere artikler til vores meta-analyse. (1) Undersøgelsen omfattede ubeslægtede individer. (2) Tilstrækkelige genotype data blev præsenteret for at tillade beregning af odds ratio (OR). (3) Undersøgelsen beskrevet klart diagnosen CRC og kilderne til de sager og kontroller. (4) genotypefordelingen overholdt Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Desuden har vi udelukket anmeldelser og overflødige undersøgelser. Endelig valgte vi 11 ledige undersøgelser, der involverede 11,769 tilfælde af CRC og 14.328 raske kontrolpersoner.

2.2 Dataudtræk

To efterforskere brugte en standardiseret formular til selvstændigt at udtrække data til at forbedre pålideligheden af ​​vores resultater. Følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse:. Første forfatter, udgivelsesår, etnicitet (land), kilde til kontrol, antal sager og kontroller, og genotypefrekvenser af tilfældene og kontroller

2.3 Statistiske Analyser

Alle analyser blev udført med STATA version 11.0 software (Stata Corp, College Station, TX). Alle P-værdier i denne undersøgelse var tosidet, og P = 0,05 blev sat som grænseværdien for statistisk signifikans. For at evaluere associationer mellem rs4779584 polymorfier og risikoen for CRC, blev den poolede odds ratio (OR) samt 95% konfidensinterval (CI), beregnet. Vi anvendte følgende modeller at beregne forskellige yderste periferi: allelen model (A vs. a), additivet genetiske model (AA vs. aa), den dominerende genetiske model (AA + AA vs. aa), og den recessive genetiske model ( AA vs. Aa + aa). Hvis P-værdien var større end 0,100 i henhold til Q-test, hvilket indikerer en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser blev resuméet eller skøn over hver undersøgelse beregnes efter en fast-effekter model (Mantel-Haenszel-metoden). Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metoden) udføres. Heterogenitet blev estimeret med Cochran Q-statistik, og P 0,05 blev anset for at være en indikation af statistisk signifikant heterogenitet [19]. Vi kvantificerede også virkningen af ​​heterogenitet med I

2 test [20]. Som en vejledning, I

2 værdier varierede fra 0 til 100%, og værdier på 25%, 50%, og 75% blev anset for at repræsentere lave, moderate og høje niveauer af heterogenitet, hhv. Tragten plot blev trukket til at vurdere offentliggørelse bias. Testen foreslået blev anvendt til at teste tragt-plot symmetri. Denne test involverede opbygge en regressionsmodel, hvor standardiserede skøn over størrelsen effekten var den afhængige variabel, og den inverse af standardfejlen var den uafhængige variabel. Hvis skæringspunktet var signifikant forskellig fra nul, blev skønnet af effekten anses forudindtaget. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt med Z-test. Hver undersøgelse blev fjernet igen for følsomhedsanalyser, og de resterende undersøgelser analyseres igen for at vurdere stabiliteten af ​​resultater.

Resultater

3.1 Karakteristik af inkluderede studier

Ifølge søgning, vi identificeret 92 potentielt relevante artikler. På grundlag af det abstrakte, blev 32 studier revideret i deres helhed. Under udtræk af data, blev 21 artikler fjernet, på grund af disse artikler ikke indeholdt de case-kontrol-studier. Blandt de 11 papirer, fire papirer uden tilstrækkelige data og en artikel, der ikke passede HWE under beregningerne. Endelig valgte vi 6 research støtteberettigede. Efter vores meta-analyse viste, at den valgte asiatiske befolkning var meget heterogen. Endelig valgte vi 12 uafhængige undersøgelser case-kontrol fra 4 artikler involveret 11,769 tilfælde af CRC og 14.328 raske kontrolpersoner i vores meta-analyse. Egenskaberne af undersøgelserne er anført i tabel 1. Blokdiagram over undersøgelsen udvalg i figur 1.

3.2 Meta-analyse Databaser

Forskellige genetiske modeller blev brugt i vores analyse (tabel 2). Efter at samle alle de valgte undersøgelser metaanalysen, fandt vi, at rs4779584 polymorfi var signifikant associeret med en øget risiko for CRC i kaukasiske personer. Følgende data blev opnået: i den additive model (TT vs. CC, OR = 1,44, 95% CI: 1,28-1,61; TT vs. CT, OR = 1,29, 95% CI: 1,15-1,45); i den dominerende model (TT /TC vs. CC, OR = 1,15, 95% CI: 1,07-1,24); i recessive model (TT vs. CC /CT, OR = 1,38, 95% CI: 1,24-1,55). Skov og grunde til rs4779584 i de additive genetiske modeller er vist i figur 2.

3.3 Test af heterogenitet

eksisterede Betydelig heterogenitet i alle de genetiske modeller (tabel 3) . Den valgte asiatiske befolkning var meget heterogen. Således har vi ikke den asiatiske befolkning i vores meta-analyse. Men vi sammenligne OR af den asiatiske befolkning med den europæiske befolkning.

3.4 Bias Diagnostics

Begger s tragt plot og Egger s lineær regression test blev udført for at vurdere publikationen skævheder af de udvalgte undersøgelser. Formen af ​​tragten plot for offentliggørelse partiskhed syntes at være symmetrisk, selv om der var en vis usikkerhed med hensyn til graden af ​​symmetri (figur 3). Skønnet over effekten blev anset for at være forudindtaget. I recessive model (TT vs. CC /CT), har resultaterne fra Begger test (P = 0,45) og Egger s lineær regressionstest (t = 0,42, P = 0,682) ikke viser tegn på offentliggørelse bias. Desuden konfidensinterval 95% (95% CI: -1.73-2.54) inkluderet nul, hvilket indikerer en mangel på offentliggørelse bias. Andre genetiske modeller foreslog også en mangel på offentliggørelse bias.

3.5 Følsomhed Analyser

Følsomhed analyser blev udført efter sekventielt fjerne hvert støtteberettiget undersøgelse. Denne fremgangsmåde betragtes som et nødvendigt skridt for at analysere flere kriterier. Betydningen af ​​de poolede yderste periferi var ikke påvirket af en enkelt undersøgelse i recessive genetiske model (figur 4), hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

Diskussion

Et stigende antal undersøgelser tyder på, at rs4779584 polymorfi er forbundet med en øget modtagelighed for kolorektal cancer. Imidlertid har resultaterne af tidligere undersøgelser været kontroversiel, med nogle undersøgelser understøtter en signifikant sammenhæng, mens andre tilbagevise denne forening. I den foreliggende undersøgelse, at bekræfte, at rs4779584 polymorfi spiller en rolle i udviklingen af ​​CRC, vi foretaget en meta-analyse af 12 uafhængige case-control studier, som omfattede 11,769cases og 14.328 kontroller. Den største fund af den nuværende meta-analyse var, at 15q13.3 rs4779584 var en risikofaktor for CRC i den kaukasiske befolkning. I sammenligning med tidligere metaanalyser, vores analyse omfattede et større antal undersøgelser. Derfor blev en større stikprøve og øget statistisk styrke opnået. Desuden nuværende meta-analyse omfattede en acceptabel kvalitet evalueringssystem, minimerer risikoen for bias.

En statistisk signifikant niveau af heterogenitet blev fundet i den asiatiske befolkning, men ikke i kaukasiere. Således har vi elimineret den asiatiske befolkning (kinesisk og Hong-Kong Chinese) fra vores metaanalyse. Hertil kommer, data i HapMap (https://www.hapmap.org/) viste, at T var en mindre allel i den kaukasiske befolkning, mens det er en stor allel i den asiatiske befolkning. Forskellige allele frekvenser i forskellige etniske grupper kan forklare disse uoverensstemmelser. Heterogenitet kan skyldes mange faktorer, såsom forskelle i karakteristika kontrol, diverse genotypebestemmelsesmetoder, lille stikprøve, og en blandet population fra forskellige geografiske regioner.

Rs4779584 ligger mellem

GREM1

og

SCG5

. Jaeger et al. [9] var den første til at rapportere, at

GREM1

–

SCG5

var stærkt forbundet med en øget risiko for CRC (for rs4779584, P = 4,44 × 10

-14). Selvom den funktionelle relevans af

GREM1

rs4779584 ikke helt forstået, undersøgelser tyder på, at

GREM1

kort for menneskers kromosom 15q13-Q15, specielt ved 15q13.3 [21]. Gremlin1 (

GREM1

) er et knoglemorfogenetisk protein (BMP) antagonist og formodede angiogenese-modulerende protein.

GREM1

er bragt til tavshed af promotor hypermethylering i humane maligniteter [22]. I tyktarmen,

GREM1

er en af ​​flere BMP-antagonister produceret af sub-epiteliale myofibroblaster.

GREM1

binder sig til og inaktiverer ligander BMP-2 og BMP4, som primært produceres af inter-cryptal stromaceller [13]. Gremlin 1 er en signalering komponent af TGF-β-vejen, som undertrykker celleproliferation og modulerer celleinvasion, immune regulering, og tumormikromiljøet [23]. Det er almindeligt accepteret, at overdreven produktion og /eller aktivering af TGF-β ved tumorceller fremmer udviklingen af ​​kræft ved hjælp af mekanismer, der omfatter øget tumor neoangiogenese, ekstracellulær matrix produktion, opregulering af proteaser, og inhibering af immun-overvågning i cancer vært [24], [25]. TGF-β /BMP-vejen spiller en vigtig rolle i colorektal tumorigenese [26], [27]. Især

GREM1

iværksætter og opretholder vigtige udviklingsmæssige og sygdom-associerede aktiviteter. Således

GREM1

kan øge tumor spredning gennem stromale virkninger [28]. Selvom

SCG5

er genetisk og funktionelt en mindre kritisk kandidat end

GREM1

, neuroendokrine signalering involverer SCG5 kan påvirke celleproliferation i tyktarmen baseret på næringsstof tilgængelighed eller systemiske hormonale virkninger [18].

Der var nogle begrænsninger i vores meta-analyse. Først blev kun offentliggjorte undersøgelser omfattet af den foreliggende meta-analyse. For det andet blev vores meta-analyse baseret på ukorrigerede periferi skøn, fordi ikke alle undersøgelser rapporterede justerede yderste periferi. Hertil kommer, i tilfælde, hvor justerede yderste periferi blev præsenteret, fjernområderne blev ikke justeret med de samme potentielle konfoundere, såsom etnicitet, alder, køn eller geografisk fordeling. Endelig vores metaanalyse fokuserer på én population (den kaukasiske population). Vi udelukkede den asiatiske befolkning på grund af en relativt lille stikprøve og betydelig heterogenitet.

Konklusion

Sammenfattende denne metaanalyse giver pålidelig dokumentation for, at

GREM1-SCG5

rs4779584 polymorfi kan være en risikofaktor for CRC blandt kaukasiske personer. Desuden kan de fremtidige undersøgelser den kombinerede effekt af gener og miljø forbedre nuværende forståelse af sammenhængen mellem

GREM1-SCG5

rs4779584 og risikoen for at udvikle tyktarmskræft. Yderligere arbejde vil bidrage til at afklare de kliniske og biologiske konsekvenser af disse foreninger.

Støtte Information

File S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089736.s001

(DOC)