PLoS ONE: Prognostisk og prædiktiv værdi af KRAS mutationer i Advanced Ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Kliniske konsekvenser af KRAS mutationer i avanceret ikke-småcellet lungekræft er fortsat uklare. Vi retrospektivt vurderet prognostiske og prædiktive værdi af KRAS-mutationer hos patienter med fremskreden NSCLC. Blandt 484 patienter med tilgængelige resultater for både KRAS og EGFR mutationer, 39 (8%) havde KRAS og 182 (38%) EGFR-mutationer, med to tilfælde har begge mutationer. De mediane overordnede overlevelse for patienter med KRAS-mutationer, EGFR mutationer eller begge vilde typer var 7,7, 38,0 og 15,0 måneder, henholdsvis (P 0,001). Den KRAS mutation var en uafhængig dårlig prognostisk faktor i den multivariate analyse (hazard ratio = 2,6, 95% CI: 1,8-3,7). Svarprocenter og progressionsfri overlevelse (PFS) for pemetrexed-baserede regime i KRAS mutation gruppen var 14% og 2,1 måneder, ringere end dem (28% og 3,9 måneder) i KRAS vildtype gruppe. KRAS mutation havde tendens til at være forbundet med ringere behandlingsresultater efter gemcitabin kemoterapi, mens der ikke var forskel med hensyn til taxan-baserede regime. Selvom de kliniske resultater til EGFR tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) syntes at være bedre hos patienter med KRAS vildtype end dem med KRAS-mutationer, var der ingen statistisk forskel i svarprocenter og PFS efter KRAS mutation status, når EGFR mutation status blev overvejet. To patienter med både KRAS og EGFR mutationer viste partiel respons på EGFR TKI’er. Selvom G12D mutation dukkede oftere i aldrig rygere, var der ingen forskel i kliniske resultater i henhold til KRAS genotyper. Disse resultater foreslog KRAS-mutationer har en uafhængig prognostisk værdi, men en begrænset prædiktiv rolle for EGFR TKI’er eller cytotoksisk kemoterapi i fremskreden NSCLC

Henvisning:. Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Park K (2013) prognostiske og Prædiktiv værdi af KRAS mutationer i Advanced Ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10,1371 /journal.pone.0064816

Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Februar 15, 2013; Accepteret: April 18, 2013; Udgivet: 28. maj 2013 |

Copyright: © 2013 Sun et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af koreansk Health 21 R Velfærd, Korea, giver A040041. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er en førende årsag til kræft-relaterede dødsfald på trods af intensiv anticancer behandling og forbedring af de kliniske retningslinjer set i de seneste årtier. For at give mere individualiseret terapi for NSCLC, er der gjort en stor indsats, rettet mod mod flere signalveje, som omfatter epidermal vækstfaktor receptor (EGFR). Den kliniske aktivitet af EGFR målrettet middel, tyrosinkinasehæmmer (TKI) såsom gefitinib og erlotinib, er tæt forbundet med EGFR mutation status i NSCLC, og den kliniske relevans af EGFR-mutationer som en positiv prædiktiv faktor for EGFR TKI-behandling er veldokumenteret [1] – [5].

Ligesom EGFR mutationer, KRAS-mutationer ofte optræder genetiske ændringer i NSCLC, der findes i 15% til 30% af NSCLC blandt vestlige patienter, selv om frekvensen er lavere i asiatiske patienter [ ,,,0],6] – [11]. Men de kliniske implikationer af KRAS-mutationer fortsat uklare. Selv om nogle undersøgelser tidligere identificeret KRAS mutation som en dårlig prognostisk faktor i NSCLC [12] – [14], andre har undladt at reproducere disse resultater [6], [8], [15] – [17]. Desuden har KRAS mutation blevet foreslået som en mekanisme af primær resistens mod EGFR TKI [18], og mange undersøgelser viste dårlige kliniske resultater til EGFR TKI’er hos patienter med NSCLC, der huser KRAS mutation [7], [9], [19], [20]. Imidlertid kan analysen af ​​den prædiktive rolle KRAS mutation for EGFR TKI-terapi forveksles med EGFR mutation status [21]. Derfor bør den prædiktive værdi af KRAS mutation for EGFR TKI-behandling analyseres med EGFR mutation status under overvejelse.

De inkonsistente resultater vedrørende prognostiske og prædiktive værdier af KRAS mutationer delvist forårsaget af heterogenitet og den lille størrelse studiepopulation. Desuden blev mange tidligere undersøgelser udført i patienter med fuldstændig resektion lungekræft, hvilket gør det vanskeligt at finde små, men betydelige virkninger af en biomarkør på overlevelse eller behandlingsresultater efter kemoterapi.

Interessant, KRAS mutationer var for nylig foreslået som sensibiliserende tumorer til pemetrexed, eventuelt ved opregulering af et microRNA der kan nedregulere KRAS [22]. Denne observation kan være betydelig, da, hvis det er sandt, kan det påvirke, hvordan patienterne udvælges i de kliniske forsøg, der undersøger nye målretning agenter for KRAS vej samt hvordan patienter behandles i klinisk praksis.

Formålet af denne undersøgelse var at vurdere, om der er nogen forskel i behandlingsresultater til forskellige typer af kemoterapeutiske regimer i henhold til KRAS mutation status og også at undersøge den prognostiske rolle af denne biomarkør.

Patienter og metoder

patienter og dataindsamling

undersøgelsen befolkning omfattede patienter, der blev histologisk diagnosticeret af avanceret NSCLC på Samsung Medical center mellem januar 2006 og januar 2011. Blandt dem, patienter, som fik palliativ kemoterapi og havde tumorer kendt for både KRAS og EGFR mutation status blev inkluderet i denne undersøgelse.

Baseline karakteristika og kliniske resultater for de administrerede kemoterapeutiske regimer bestående af første- til tredje-line kemoterapi blev retrospektivt revideret. Rygning status blev defineret som aldrig ( 100 levetid cigaretter), tidligere (quit ≥1 år før diagnose) eller nuværende rygere (quit 1 år før diagnose). Mængden af ​​rygning var kategoriseret som nul, 30 pack-år eller derunder, og mere end 30 pack-år. Kemoterapeutiske regimer blev kategoriseret i 4 typer: pemetrexed-baseret, gemcitabin-baseret, taxan-baserede (paclitaxel eller docetaxel) regimer, og EGFR TKI (gefitinib eller erlotinib). Svaret resultat kemoterapi blev defineret på grundlag af svar evalueringskriterier Evaluering i solide tumorer (RECIST). Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board Samsung Medical Center. Kravet om informeret samtykke blev givet afkald som studiet var baseret på de retrospektive analyser af eksisterende administrative og kliniske data.

EGFR og KRAS mutation test

Tumor prøver til alle patienter i denne undersøgelse blev opnået fra diagnostiske eller kirurgiske procedurer. De mutationelle analyser af

EGFR Salg (exonerne 18-21) og

KRAS

(exon 2, 3) udførtes ved retningsbestemt sekventering af polymerasekædereaktion (PCR) -fragmenter amplificeret med genomisk DNA fra paraffin -embedded væv. PCR blev udført i et volumen 20 pi indeholdende 100 ng af template DNA, 10 x PCR-buffer; 0,25 mMdNTPs, 10 pmol primere og 1,25 U Taq DNA-polymerase (intron, Korea). PCR-produkter blev elektroforesebehandlet på 2% agarosegeler og blev oprenset med en QIAquick PCR oprensningskit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Tovejs-sekventering blev udført under anvendelse af BigDye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) på en ABI 3130xl genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Statistisk analyse

forholdet mellem KRAS eller EGFR mutationer med andre clinicopathologic egenskaber blev analyseret med χ

2 tests. Den logistiske regressionsmodel blev anvendt i den multivariate analyse.

Forskellen i responsrater efter hver kemoterapeutiske regime ifølge KRAS eller EGFR mutation status blev analyseret med χ

2 tests. Samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) blev målt fra den dag diagnosen fremskreden lungekræft og fra starten i hver kemoterapeutiske regime henholdsvis og blev analyseret af Kaplan-Meier-estimater og log-rank test. En multivariat analyse blev udført under anvendelse Cox regression analyse for at vurdere den uafhængige prognostiske rolle af hver clinicopathologic faktor.

Desuden OS efter de forskellige typer af KRAS-mutationer blev analyseret for at bestemme potentielle prognostiske forskelle baseret på KRAS genotyper . Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 19.0 (SPSS Inc. Chicago, IL), og statistisk signifikans blev anset for at være p ≤ 0,05.

Resultater

Udlodning af KRAS og EGFR-mutationer

i løbet af undersøgelsen periode blev 1.824 patienter nyligt diagnosticeret af avanceret NSCLC på Samsung Medical center. Blandt dem var 664 (36%) patienter henvist til KRAS eller EGFR genmutationsundersøgelserne. Der blev dog kun EGFR mutationer testet i 112 patienter, kunne hverken KRAS eller EGFR mutation test ikke ske i 32 patienter på grund af lille mængde tumor-DNA, og 11 tilfælde, der ikke blev testet for både exon 19 og 21 EGFR-mutationer blev klassificeret som ukendt mutation status. Derfor både KRAS og EGFR mutation resultaterne var til rådighed i 509 patienter. Vi yderligere udelukket 25 tilfælde med avanceret NSCLC, som ikke havde fået palliativ kemoterapi i vores hospital. Som følge heraf blev 484 patienter med fremskreden NSCLC inkluderet i analysen (fig. 1).

I alt 484 patienter med fremskreden NSCLC med gyldige resultater for både KRAS /EGFR mutation status og kemoterapi blev medtaget. Der var 39 KRAS-mutationer, 182 EGFR-mutationer, 265 både vilde typer. Interessant, to patienter havde tumorer samtidigt huser både KRAS og EGFR mutationer.

KRAS-mutationer blev påvist i tumorer fra 39 (8%) og EGFR i 182 (38%) patienter. To tumorer samtidigt havde mutationer for både KRAS og EGFR (G12V /deletion i exon 19, G12D /L858R). De fleste KRAS-mutationer (95%) viste sig i kodon 12 (13 G12D, 10 G12V, ni G12C, tre G12A, en G12S, og én G12K) med en mutation i hver kodon 13 (G13D) og kodon 61 (Q61H). De fleste EGFR mutationer (88%) var typiske mutationer (103 deletioner i exon 19 og 61 L858R mutationer i exon 21). De andre EGFR mutationer var som nedenfor: 11 mutationer i exon 20 (G796S, S768I, V786M, tre gentagelser, og fem insertioner), seks mutationer i exon 18 (tre G719A, to S720F, og en G719S), og en L747P mutation i exon 19.

fordelingen af ​​KRAS-mutationer var signifikant forskellig ved at ryge status og mængden af ​​rygning i univariate analyse (tabel 1). I den multivariate analyse, blev den aktuelle rygning status signifikant associeret med højere KRAS mutation satser (Odds ratio = 2,7; 95% CI: 1,1-6,7). Selv om flere kliniske karakteristika såsom køn, histologi, rygning status, blev mængden af ​​rygning forbundet med EGFR mutation status i univariat analyse blev kun adenocarcinom sig at være en uafhængig prædiktor for EGFR-mutationer (Odds ratio = 5,4, 95% CI: 2,1-14,0).

prognostiske værdi af KRAS-mutationer

med median tid til opfølgning på 30 måneder blev 312 dødsfald begivenheder dokumenteret. OS ifølge kliniske karakteristika er vist i tabel 2. I univariat analyse, kvinder, yngre patienter ( 65 år), aldrig rygere, og patienter med adenocarcinom, recidiverende sygdom efter helbredende operation, KRAS vildtype tumorer, og EGFR-mutation tumorer blev forbundet med længere overlevelse. I den multivariate analyse, KRAS-mutationer (Hazard ratio [HR] = 2,6, 95% CI: 1,8-3,7) og trin IV (HR = 1,8, 95% CI: 1,1-3,1) var uafhængige prædiktorer for dårlig prognose, og EGFR-mutationer var en uafhængig god prognostisk faktor (HR = 0,4, 95% CI: 0,3-0,5)

for at vurdere forholdet mellem KRAS og EGFR mutationer i overlevelsesanalyse blev patienterne inddelt i tre grupper.: KRAS-mutationer, EGFR-mutationer, og begge vilde type grupper. To patienter med både KRAS og EGFR-mutationer blev udelukket fra denne analyse. Overlevelseskurverne for de tre grupper blev godt adskilt (fig. 2). Den gennemsnitlige OS for patienter med KRAS-mutationer, EGFR mutationer eller begge vilde typer var 7,7, 38,0, og 15,0 måneder (p 0,001). Forskellen i overlevelse blandt tre grupper blev også set hos patienter med adenocarcinom med median OS på 7,7, 38,0 og 16,1 måneder, henholdsvis (P 0,001), på den anden side, det var ikke signifikant hos patienter med pladecellecarcinom grund lille antal patienter med KRAS mutation (n = 1) eller EGFR mutation (n = 5), (fig. S1). Den statistiske signifikans blev også opretholdt i sammenligningen af ​​OS mellem KRAS mutation og KRAS wild type grupper blandt patienter med EGFR vildtype tumorer (P 0,001).

De mediane overordnede overlevelse var 38,0, 7,7 og 15,0 måned i de grupper af EGFR mutation, KRAS mutation, og begge vilde typer, henholdsvis.

Prædiktiv værdi af KRAS-mutationer for kemoterapi

i alt 321, 275, 112, og 288 patienter fik pemetrexed-, gemcitabine-, taxan-baserede regimer, og EGFR TKI henholdsvis som første-, anden- eller tredje-line kemoterapi. De kliniske resultater efter hver kemoterapeutiske regime i henhold til KRAS mutation status er vist i tabel 3. De svarprocenter og PFS for pemetrexed-baserede regime i KRAS mutation gruppen var 14% og 2,1 måneder, henholdsvis som var lavere end dem (28% og 3,9 måneder) i KRAS vildtype gruppe. Selv når pemetrexed-baserede regime blev delt i pemetrexed monoterapi og pemetrexed plus platin kemoterapi, kliniske resultater i KRAS mutation gruppen var ringere end i KRAS vildtype gruppe. Især var der ingen reaktion på pemetrexed monoterapi hos 13 KRAS mutation tumorer. For gemcitabin-baserede regime, patienter med KRAS mutation viste lavere responsrater (18% vs. 36%) og kortere PFS (2,4 vs. 4,2 måneder) end dem med KRAS vildtype. For taxan-baserede regime, men der var ingen forskel i behandlingsresultaterne efter KRAS mutation status. Selv når resultaterne behandling blev analyseret i hver linje af kemoterapi (den første-, anden- eller tredje-line), deres foreninger med KRAS mutation status viste lignende trends.While svarprocenten til EGFR TKI var 56% i KRAS wild typen gruppe, respons i KRAS mutation gruppe blev kun observeret i to (14%) patienter (P = 0,002), som begge havde samtidige EGFR mutationer samt KRAS-mutationer. De to patienter (den ene med en G12V /deletion i exon 19 og den anden med en G12D /L858R mutation) udviste delvis respons på erlotinib og gefitinib med PFS 17,7 og 7,1 måneder. Den PFS for EGFR TKI var 1,6 og 7,0 måneder i KRAS mutation og vild type grupper, henholdsvis (P = 0,003). Når den prædiktive rolle KRAS-mutationer blev analyseret blandt patienter med EGFR vildtype tumorer, rækken af ​​forskelle i responsrater (0% vs. 18%, p = 0,12) og PFS (1,4 vs. 1,8 måneder, p = 0,09) mellem KRAS mutation og vild type grupper faldt ind i de ubetydelige niveauer

de kliniske resultater efter EGFR TKI var markant anderledes i henhold til EGFR mutation status:. responsrater (83% vs. 16%, P 0,001 ) og PFS (11,8 vs. 1,8 måneder, P 0,001) i EGFR mutation versus vildtype grupper. Men da det blev analyseret efter EGFR-mutationer er opdelt i typiske (udgår i exon 19 og L858R) og atypiske mutationer, kun to (G719A, G796S) ud af 18 patienter med atypiske mutationer opnået objektiv respons på EGFR TKI.

Kliniske resultater efter KRAS mutation typer

Mens 62% (8/13) af patienterne med G12D typen var aldrig rygere, kun 27% af patienter med andre KRAS mutation typer var aldrig rygere (p = 0,04) . Når OS blev analyseret efter gruppering af patienter i henhold til fire typer af KRAS-mutationer (G12D, G12V, G12C, og den anden), median OS var ikke forskellige blandt fire grupper med værdierne 8,1, 9,6, 7,7 og 5,5 måneder henholdsvis (P = 0,12), (fig. 3). Desuden var der ingen forskel i PFS for EGFR TKI-behandling i henhold til KRAS genotyper (P = 0,73). Med hensyn til respons for pemetrexed kemoterapi, var der én respons (11%) i hver af ni G12V og G12D mutationer, nul i syv af G12C, og to reaktioner i de andre typer.

Der var ti G12V, 13 G12D, ni G12C, og syv andre, herunder tre G12A, en G12S, en G12K, en G13D, og ​​én Q61H.

diskussion

Den foreliggende undersøgelse viser, at KRAS mutationer er en selvstændig indikator for dårlig prognose hos patienter med fremskreden NSCLC. Men KRAS mutation status ikke har nogen rolle at forudsige de kliniske resultater efter cytotoksisk kemoterapi og er højst en svag prædiktor om EGFR TKI terapi, når EGFR mutation status anses også.

Siden KRAS mutation først blev fundet i human lunge kræft i 1984 [23], er blevet brugt mange kræfter på at vurdere dets kliniske konsekvenser. En metaanalyse identificeret KRAS mutationer som en negativ prognostisk faktor [13]. Desuden blev det vist, at OS i KRAS mutation var væsentligt ringere end dem i EGFR mutation eller i begge vilde grupper med helt reseceret lungeadenokarcinom [14]. Men en LACE-bio undersøgelse, som omfattede 1543 patienter, der havde været indskrevet i fire randomiserede forsøg med adjuverende kemoterapi for helt resektion NSCLC, for nylig foreslået, at KRAS-mutationer har ingen prognostisk rolle hos patienter med helt resektion NSCLC [17]. Blandt mange undersøgelser med modstridende resultater, den foreliggende undersøgelse har fordelene med et godt identificeret homogen studiepopulation, analyse kontrollerer for EGFR mutation status, den relativt passende størrelse prøve, og omfattende analyse på prognostiske og prædiktive værdier.

Mens der er ingen konkret sammenhæng mellem KRAS mutation status og EGFR monoklonalt antistof (cetuximab) i avanceret NSCLC [10], uanset om KRAS-mutationer kan forudsige EGFR TKI reaktion har været omstridt. Selvom mange undersøgelser bemærkede dårligere kliniske resultater efter EGFR TKI terapi i KRAS mutation sammenlignet i KRAS vildtype gruppe [7], [9], [18], [20], der blev modbevist af resultaterne, at KRAS mutation status har nogen virkning på de kliniske resultater til EGFR TKI-behandling i analyse af patienter med EGFR vilde typer [21]. I vores undersøgelse, selv om KRAS mutation syntes at forudsige EGFR TKI lydhørhed (KRAS mutation vs. KRAS vildtype: 14% vs. 56%, p = 0,002) i hele studiepopulationen, herunder patienter med eller uden EGFR-mutation, den forudsige magt KRAS-mutationer faldt da EGFR mutation status blev også overvejet. En interessant observation er, at der var 20 besvarelser (18%) i 113 patienter med både KRAS og EGFR vildtype tumorer, mens der ikke var nogen reaktion hos 12 patienter med KRAS mutation og EGFR vildtype tumorer. De mærkbare reaktioner på EGFR TKI i EGFR vilde gruppe kunne delvist forklares med den relativt lave følsomhed direkte sekventering EGFR mutation test som anført i en tidligere undersøgelse [24]. Det tyder på, at KRAS-mutationer har en rolle som negativ udvælgelse biomarkør for EGFR TKI terapi, når følsomheden af ​​EGFR mutation test er relativt lav.

manglende relevans af KRAS-mutationer til EGFR TKI reaktionsevne var direkte demonstreret fra to tilfælde med både KRAS og EGFR mutationer i vores undersøgelse. Disse to patienter opnåede holdbar objektiv respons med EGFR TKI’er. De væv til KRAS og EGFR mutation tests blev biopsi på tidspunktet for diagnosen; derfor mutationerne var de novo i disse to patienter. Selvom KRAS og EGFR-mutationer er kendt for at være gensidigt udelukkende, blev der rapporteret flere episodiske tilfælde med begge mutationer [7], [21], [25]. Men til vor bedste viden, de kliniske resultater til EGFR TKI i patienter med tumorer huser begge mutationer har været ukendt, og vores undersøgelse præsenterer den første rapport af disse fund.

Udover EGFR TKI, den kliniske resultater til andre cytotoksiske kemoterapeutiske regimer kunne ikke forudsiges ved KRAS mutation status. I modsætning til de prækliniske data rapportering, at tumorer med KRAS-mutationer, i det mindste den specifikke genotype såsom G12C, ville være mere følsomme over for pemetrexed [22], [26], patienter med KRAS mutationer viste ringere behandlingsresultater til pemetrexed-baserede regime sammenlignet med dem med KRAS typer, uanset KRAS genotyper. Desuden KRAS-mutationer tendens til at være forbundet med dårlige behandlingsresultater til gemcitabin kemoterapi. De overordnede dårlige behandlingsresultater i KRAS mutation gruppe kemoterapeutiske regimer syntes at være forårsaget af den negative prognostiske værdi snarere end af den negative prædiktive værdi af KRAS-mutationer for specifikke regimer.

Det antages, at forskellige KRAS-mutationer kan har forskellige epidemiologiske data, følsomhed over for kemoterapi og overlevelse resultater. I overensstemmelse med en tidligere rapport [27], G12D genotype var almindelig i aldrig rygere sammenlignet med andre genotyper i den foreliggende undersøgelse. Selv patienter med KRAS genotyper såsom G12V eller G12C blev rapporteret at have dårlig overlevelse resultat med G12D i tidligere undersøgelser [28], [29], overlevelse udfald var ikke anderledes i henhold til KRAS genotyper i vores undersøgelse. Men den kliniske konsekvenser af forskellige genotyper er svært at blive bestemt i nærværende undersøgelse på grund af den lille stikprøve.

Den foreliggende undersøgelse har flere begrænsninger. Først denne retrospektive undersøgelse omfattede en kohorte, der var blevet testet for KRAS og EGFR mutationer i klinisk praksis, som bestod af flere kvinder og aldrig rygere. Selv om denne selektionsbias af den undersøgte population kunne forklare den relativt lave KRAS mutation sats i vores data, kan forskellen fra den sande værdi være lille, når man overvejer lav KRAS mutation sats i asiatiske befolkning [8]. For det andet, vi revideret kemoterapeutiske regimer, der blev administreret som første-, anden- og tredje-line behandling. Som et resultat, det var muligt, at behandlingsresultater efter forskellige regimer kunne blive påvirket af linjerne i kemoterapi. Men selv når det blev analyseret i hver linje i kemoterapi, forholdet mellem behandlingsresultater og KRAS mutation status blev ikke ændret som vist i tabel 3. Derfor behøver vi ikke mistanke heterogenitet kemoterapi linjer haft nogen indvirkning på analysen af ​​prædiktive rolle KRAS-mutationer.

Denne undersøgelse identificeret KRAS-mutationer som en selvstændig prognostisk markør, men at have en begrænset rolle i at forudsige behandlingsresultater efter EGFR TKI eller cytotoksisk kemoterapi. Baseret på vores observationer, kunne patienter med KRAS mutant NSCLC kategoriseres som en specifik gruppe karakteriseres som ringe prognose uden bemærkelsesværdige resultater til enhver kemoterapeutiske regime. Selv om det endnu ikke er blevet bevist klinisk, har udvikling af agenter til at hæmme KRAS pathway været aktivt forfulgt [30] – [32]. er et presserende behov for en yderligere indsats for at forbedre de kliniske resultater hos patienter med KRAS mutant NSCLC.

Støtte oplysninger

figur S1.

overlevelse på KRAS mutation status hos patienter med adenocarcinom (a) og pladecellecarcinom (b). Forskellen i overlevelse var signifikant blandt patienter med adenocarcinom, på den anden side, det var ikke signifikant hos patienter med planocellulært karcinom

doi:. 10,1371 /journal.pone.0064816.s001

(TIF)