CRTC1 interagerer med MYC som biomarkør for kræft

Type- A aminosmørsyre receptorer (GABARs) er de store aktører i hurtig hæmmende synaptisk transmission i den menneskelige hjerne. Disse receptorer tilhører en superfamilie af pentamere ligandstyrede ionkanaler kendt som Cys-loop-receptorer. Et fald i GABAR signalering drev hyperaktive neurologiske lidelser, såsom søvnløshed, angst og epilepsi. Her rapporterer vi den første X-ray struktur af et GABAR, den humane b3 homo pentamer, co-krystalliseret med en hidtil ukendt agonist, benzamidin.

første har vi fundet, at neurotransmitteren-bindende lomme af GABARs ligger mellem ECDs. Som benzamidin er kendt som en yderst potent serin-proteaseinhibitor, derivater af som er i kliniske forsøg til forebyggelse af blodpropper. Den benzamidin benzyl ring er stablet mellem sidekæderne af Phe 200 og Tyr 62, hvor det som sin amidinium gruppe danner hydrogenbindinger med Glu 155-sidekæden.

Da thatGABARb3 agonister, såsom histamin handling i stedet som potentiatorer af heteromere GABARs kan karakterisering af benzamidinderivater som positive modulatorer giver nye muligheder i lægemiddeludvikling. Endelig har vi også identificeret til glycosyleringsstedet i GABAR.

Dette arbejde giver et rationelt grundlag for at forstå, hvordan flere menneskelige sygdom mutationer påvirker GABAR samling, glykosylering og agonist binding, samt signaltransduktion og gating processer .

Som reaktion på hormon og stress, cAMP respons element bindende protein (CREB) -regulated transkriptions-coaktivator 1 (CRTC1) er samlet. C1 /M2 onkoprotein inducerer abnorm ekspression af CREB og NOTCH målgener. Her rapporterer vi en gevinst af funktion aktivitet af C1 /M2 onkoprotein der dirigerer dets interaktioner med myelocytomatosis onkogen (MYC) proteiner og aktivere mål MYC transcription, herunder cellevækst og metabolisme, overlevelse, og tumorigenese.

For det første anvendte vi et cellebaseret funktionel skærm og fandt, at C1 /M2 coaktivator aktiveret MYC pathway. Dette blev bekræftet ved co-immunoudfældning.

Dernæst vi udforske rolle CRTC1 og M2 kompleks i HAK vej. Humane tumorer har kombineret aktivering af MYC og CREB veje. MYC onkoprotein overudtrykkes i over 50% af alle cancere. Vi konstruere en række sletninger til at trække ned interaktion partnere. Dette viser, at domænet i MAML2 kræves for interaktion med hak, og det er fraværende i C1 /M2 fusionsprotein. Vi identificerede også gener reguleres af C1 /M2 med en Dox-inducerbart transgen system.

Dette arbejde tyder på, at protein interaktion også kan være synlige i andre oncoprotein fusioner. Og det forbindelser rettet mod C1 /M2-MYC interaktion repræsenterer en attraktiv strategi for udvikling anticancer lægemidler i tumorer huser translokationen.