PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​TERT Polymorphisms med Klinisk Resultatet af ikke-småcellet lungekræft Patienter

Abstrakte

TERT

er af stor betydning i kræft initiering og progression. Mange undersøgelser har vist,

TERT

polymorfier som risikofaktorer i mange cancertyper, herunder lungekræft. Imidlertid har virkningerne af

TERT

varianter på kræft progression og behandlingseffekt forblev kontroversiel. Denne undersøgelse havde til formål at undersøge sammenhængen af ​​

TERT

polymorfier med klinisk resultat af avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter, der får første-line platinbaseret kemoterapi, herunder svarprocent, klinisk fordel, progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), og grad 3 eller 4 toksicitet. Syv polymorfier af

TERT

blev vurderet, og i alt 1004 inoperable avanceret NSCLC patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi blev inkluderet. Det er udstillet, at varianten heterozygot af rs4975605 viste signifikant association med en lav forekomst af kliniske fordele, og vises en langt stærkere effekt i aldrig-ryger kvindelig delmængde, der fører til den kliniske fordel faldt fra 82,9% (C /C genotype) til 56,4% (C /A-genotypen justeret OR, 3,58;

P

= 1,40 × 10

-4). Det er også observeret, at polymorfi rs2736109 viste signifikant sammenhæng med PFS (log-rank

P

= 0,023). I alder 58 undergruppe, patienter der bærer den heterozygote genotype havde en længere median PFS end dem, der udfører de vildtype genotyper (

P

= 0.002). Resultaterne fra den aktuelle undersøgelse, der for første gang til vores viden, give suggestive dokumentation for en effekt af

TERT

polymorfier på sygdomsprogression variation blandt kinesiske patienter med platin-behandlet fremskreden NSCLC.

citation: Zhao X, Wang S, Wu, J., Li X, Wang X, Gao Z, et al. (2015) Sammenslutningen af ​​

TERT

Polymorphisms med Klinisk Resultatet af ikke-småcellet lungekræft Patienter. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10,1371 /journal.pone.0129232

Academic Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, CHINA

modtaget: 25 februar 2015; Accepteret: 6 maj 2015; Udgivet: 28. maj 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 85% af lungekræft tilfælde, med størstedelen af ​​patienter med fremskreden sygdom (stadium IIIor IV), hvilket gør det umuligt kirurgisk behandling. I øjeblikket har platinbaseret kemoterapi er ofte blevet brugt som førstevalg til behandling af fremskreden NSCLC, bringer beskedne fordele, men også bivirkninger, med de femårige overlevelsesrater mindre end 15% [2]. Kliniske undersøgelser har antydet, at virkningerne af platinbaseret kemoterapi varierer meget mellem individer [3,4]. Således forskning af tumor og patientens genetiske profiler, for at identificere prædiktive biomarkører for bedre effekt og minimal toksicitet, kan give nye muligheder for at skræddersy behandling.

Tre genom-dækkende forening studie (GWAS) identificeret modtagelighed varianter i telomerase revers transkriptase (

TERT

) gen forbundet med risiko for lungekræft [5-7].

TERT

koder for den katalytiske subunit af telomerase ribonukleoproteinkompleks, som katalyserer tilsætningen af ​​telomere gentagelser i enderne af kromosomer, spiller således en afgørende rolle for opretholdelse af genom integritet, kontrollerer celleproliferation og regulering vævshomeostase [8 , 9]. Telomerase menes generelt at være kritisk i cancer initiering og progression. Telomerase aktivering er en afgørende forudsætning for celle immortalisering [10]. Det mangler aktivitet i de fleste normale humane celler med begrænset proliferativ forhold, mens den er aktiveret i 90% af kræftceller, hvilket gør dem løbende vokse [11,12]. TERT udtryk er også steget i kræft, og prognostisk signifikans blev påvist i mange cancertyper [13-16]. Desuden har funktionelle og mekanistiske undersøgelser antydet, at TERT fungerer som en direkte transkriptionel regulator af onkogene signalveje, der ikke kun modulerer sine egne niveauer, men også styrer induktion af målgener kritisk for celle overlevelse og kræft progression [8,17-20]. Hvad mere er, er telomerase rapporteret at være mål for mange slags anticancer midler, og både telomerase hæmning og telomer dysfunktion er blevet påvist som en konsekvens af platin behandling, hvilket tyder på potentielle indflydelse af TERT på behandlingseffekt af platinbaseret kemoterapi [ ,,,0],21,22].

i molekylære epidemiologiske undersøgelser, flere

der er rapporteret TERT

polymorfier at være forbundet med risiko for mange cancertyper [10]. Kun få studier har været opmærksom på sammenhængen mellem

TERT

varianter og kræft progression, mens resultaterne er forblevet kontroversielle [13-16]. Det er bemærkelsesværdigt, at der ikke er rapporter om sammenhængen mellem

TERT

polymorfier og kliniske resultater af kræftpatienter, der fik platinbaseret kemoterapi. I den aktuelle undersøgelse, undersøgte vi 7 enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i

TERT

gen og estimeret sammenslutninger af de polymorfier med behandlingsrespons, sygdomsprogression, prognose, og skadelige virkninger i 1004 avanceret NSCLC patienter, der fik første- line platinbaseret kemoterapi. Målet med denne undersøgelse var at udforske den potentielle indflydelse af

TERT

genetiske varianter om behandling og progression af avanceret NSCLC.

Materiale og metoder

Patienter rekruttering og opfølgning op

Vi rekrutterede 1004 patienter med inoperabel og nyligt histologisk diagnosticeret stadie IIIA-IV ikke-småcellet lungekræft i Shanghai, Kina, fra marts 2005 og januar 2010. patienterne indskrevet i denne undersøgelse opfyldte kriterierne tidligere definerede [ ,,,0],3,23]. Klinisk information for alle patienter blev registreret systematisk ved indrejse, herunder alder ved diagnose, køn, rygning status, klinisk udvikling, og tumor histologi. Før kemoterapi, alle patienterne modtog evaluering, herunder komplet sygehistorie, fysisk undersøgelse, og laboratorieundersøgelser. Den medicinske rekord var tilgængelige og gennemgået af onkologer. For ryge status, var dem, der havde røget mindre end en cigaret om dagen, og mindre end et år i deres liv er defineret som aldrig rygere, ellers blev de betragtet nogensinde rygere. Overlevelse statistik blev indsamlet fra flere kilder, herunder opfølgende samtaler, Social Security Død Index og stationær og ambulant klinisk medicinske journaler. Efterforskere blev blindet for den genetiske variant status af patienterne. Forskningen Protokollen blev godkendt af Etisk Review Committee of Fudan University og de deltagende hospitaler, og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra den enkelte.

Alle 1004 patienter deltog i undersøgelsen var ubrugelig og fik første linje platinbaseret kemoterapi (ingen forudgående kirurgi, strålebehandling, eller samtidig kemostråleterapi) som følger: cisplatin (75 mg /m

2), eller carboplatin (AUC 5), begge administreret på dag 1 hver 3. uge i kombination med navelbin ( 25 mg /m

2), på dag 1 og 8 hver 3. uge, eller gemcitabin (1250 mg /m

2), på dag 1 og 8 hver 3. uge eller paclitaxel (175 mg /m

2), på dag 1 hver 3. uge, eller docetaxel (75 mg /m

2), på dag 1 hver 3. uge. Kun få patienter fik andre platinbaseret behandling. Alle kemoterapeutiske lægemidler blev givet intravenøst, og alle behandlinger var i to til seks cykler.

De kemoterapi svarene fra patienterne blev vurderet fra slutningen af ​​de første to cyklusser af behandlingen i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer ( RECIST) retningslinjer version 1.0, som delte svarene i fire kategorier: komplet respons (CR), partielt respons (PR), stabil sygdom (SD), og progressiv sygdom (PD). Svarprocenten blev defineret som procentdelen af ​​patienter med CR eller PR, og kliniske fordele repræsenterede dem med CR, PR eller SD [24]. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev beregnet fra datoen for kemoterapi begynder at datoen for sygdomsprogression eller død (alt efter hvad indtraf først). Samlet overlevelse (OS) blev beregnet fra datoen for kemoterapi begynder at dødsdagen.

Forekomsten af ​​kemoterapi toksicitet blev evalueret to gange ugentligt ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0. Toksiciteter omfattede neutropeni, anæmi, thrombocytopeni, kvalme og opkastning. Hver af disse blev grupperet i (i) grad 2 eller mindre som mild toksicitet, og (ii) grad 3 eller 4 som alvorlig toksicitet. Grad 3 eller 4 neutropeni, anæmi, eller trombocytopeni komponeret den alvorlige hæmatologisk toksicitet, og grad 3 eller 4 kvalme eller opkastning komponeret den alvorlige gastrointestinal toksicitet [25]. blev ikke observeret nogen grad 5 toksicitet (død).

SNP Genotypning

De genotype data på

TERT

gen region (herunder 2 kb opstrøms) fra han-kinesere i Beijing ( CHB) befolkning blev erhvervet fra fase 2 HapMap SNP database (https://www.hapmap.org/), og tag-SNPs med en mindre allel frekvens (MAF) ≥ 0,05 og en korrelationskoefficient (

r

2

) tærskel 0.8 blev udvalgt ved hjælp Haploview 4.1 (https://www.broadinstitute.org/haploview). Potentielt funktionelle SNP’er offentliggjort i de tidligere undersøgelser var også involveret. Blodprøver blev opsamlet fra patienter på tidspunktet for rekruttering. Genomisk DNA blev fremstillet under anvendelse af QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Alle valgte SNP’er blev genotype ved hjælp af en tilpasset iSelect HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA), med kriterierne for kvalitetskontrol som følger: a genotype opkald sats ved SNP 0,90, og en GenCall score 0.2. I alt 7 SNPs bestået kvalitet filtre. Overensstemmelse mellem genotypebestemmelse replikater var over 99,9%.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført for at undersøge forholdet mellem

TERT

SNPs og kliniske resultater (svarprocent, kliniske fordele , PFS, OS og alvorlig toksicitet) efter platinbaseret kemoterapi. Patient karakteristika blev testet mod udfald ved chi-square test (for dikotome variabler) eller log-rank test (for overlevelse variabler). Sammenhængen mellem de enkelte genetisk polymorfi og dikotome udfald blev vurderet af ulige ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) hjælp ubetinget logistisk regressionsmodel, med justering af patientkarakteristika (alder, køn, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, rygning status , TNM stadie, histologisk type, og kemoterapi) for at vise

P

0,1 i chi-square test. De sammenslutninger af genetiske varianter med overlevelse blev vurderet ved log-rank test, og hazard ratio (HR) og 95% CI blev beregnet ved Cox proportionel risiko regressions model, med justering af patientkarakteristika at give

P

0,1 i log-rank test. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at plotte overlevelse kurve. Genetiske varianter, der giver

P

0.05 i multivariat analyse blev udvalgt til lagdeling analyse egenskaber undergrupper, og

P

værdier for interaktion blev beregnet til at undersøge de påvirkninger af genotyper på resultater mellem karakteristika undergrupper. Parvis koblingsuligevægt (LD) blandt polymorfier blev evalueret ved hjælp af

D ‘

r

2

, og haplotype blok blev defineret af Gabriel

et al

metode under anvendelse Haploview 4.1 [26]. De haplotypefrekvenser blev beregnet under anvendelse fase 2.0 program (version 2.0.2) [27]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS software (version 15.0), og en to-sidet

P

værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. For hver SNP, Bonferroni korrektion blev foretaget for

P Drømmeholdet værdi ved at gange antallet af testede i denne undersøgelse [3].

Resultater

Patient karakteristika og klinisk resultat SNPs

De egenskaber patient og kliniske resultater af alle 1004 patienter indskrevet i denne undersøgelse er vist i tabel 1. alle patienter havde fået to til seks cykler af første-line platinbaseret kemoterapi. De korrelationer mellem variable blev testet ved chi-square test eller log-rank test (data ikke vist). Af de emner, svarprocenten på kemoterapi var 18,2%, og den kliniske gavn var 80,7% (0,1% patienter med CR, 18,1% patienter med PR, 62,6% patienter med SD, og ​​19,3% patienter med PD). For overlevelse analyse, ved tidspunktet for den endelige dataindsamling (juli 2012), den mediane follow-up tid var 46,5 måneder, og død var sket i 74,9% af de inkluderede patienter. Den mediane PFS var 9,1 måneder, og median OS var 19,3 måneder. For toksicitet analyse, lidt 232 (23,9%) patienter fra grad 3 eller 4 hæmatologisk toksicitet, og 80 (8,3%) patienter oplevede grad 3 eller 4 gastrointestinal toksicitet. Enkelte patienter blev ikke optaget på grund af tab til opfølgning. Alle 7 SNPs var i Hardy-Weinberg ligevægt (

P

0,05; tabel 2).

Foreningen af ​​genetiske varianter med kemoterapi respons

Foreninger mellem

TERT

polymorfier og objektivt respons (svarprocent og klinisk benefit) til første linje platinbaseret kemoterapi blev vurderet ved hjælp ubetinget logistisk regressionsmodel. Vi observerede, at antallet af kliniske fordele var signifikant lavere i variant heterozygote C /A i polymorfi rs4975605 end i vildtype homozygot C /C (justeret OR, 1,51; 95% CI, 1,01-2,25;

P

= 0,046; tabel 3). Yderligere lagdeling analyser mellem rs4975605 og kliniske fordele blev udført af patientens karakteristiske undergrupper af alder, køn, rygning status, TNM stadie, histologisk type og behandlingsregimer. En dominerende model blev antaget på grund af den relativt lille stikprøve i undergruppe analyse. Vi observerede, at variant rs4975605 viste den mest signifikant sammenhæng med klinisk fordel i de aldrig-ryger hunner delmængde (justeret OR, 3,58; 95% CI, 1,86-6,90;

P

= 1,40 × 10

– 4, forbliver signifikant efter Bonferroni korrektion tabel 3), med en betydelig indflydelse på interaktion blev udstillet (

P

= 0,003). Flere væsentlige sammenhænge mellem rs4975605 og kliniske fordele blev også observeret i undergrupper af ≤ 58 år gammel, kvinde, aldrig rygere, stadie IV, histologiske type adenocarcinom, og cisplatin-navelbin regime.

Foreningen af ​​genetisk varianter med overlevelse

Sammenslutninger af

TERT

genetiske varianter med PFS og OS blev evalueret ved hjælp af log-rank test og Cox proportionel risiko regressions model. Det bemærkes, at polymorfi rs2736109 udstillet betydelig indflydelse på PFS tid NSCLC patienter efter platinbaseret behandling (log-rank

P

= 0,023). Stratificering analyser af patientens karakteristiske undergrupper blev udført, og den mest betydningsfulde genetiske model blev antaget som den bedste fitting model. Vi observerede, at den mediane PFS tid for patienter med heterozygot G /A rs2736109 var længere end dem med vildtype-homozygot genotype i alder 58 undergruppe (log-rank

P

= 0,007, justeret HR, 0,65; 95% CI, 0,50-0,85;

P

= 0,002; resterende signifikant efter Bonferroni korrektion;

P

for interaktion = 0,012; tabel 4, figur 1)

Disse parceller blev genereret af SPSS software

TERT

kun har én bindingsuligevægt (LD) spærre ifølge den rekonstruerede LD plot af 1004 patienter (S1 fig), der blev defineret ved metoden ifølge Gabriel

et al

. De polymorfi rs2736109 blev observeret i høj LD med rs2736098 (

D ‘

= 0,977;

r

2

= 0,765). Yderligere haplotype analyser blev udført for at undersøge forholdet mellem

TERT

genetiske varianter og PFS. Imidlertid blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem rs2736098-rs2736109 haplotyper og PFS, både i overordnede patienter og i undergruppe analyse (data ikke vist).

Foreningen af ​​genetiske varianter med grad 3 eller 4 toksicitet

Foreninger mellem hver

TERT

SNP og hver grad 3 eller 4 toksicitet blev evalueret ved ubetinget logistisk regressionsmodel. Der var ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem eventuelle polymorfier og alvorlig toksicitet platinbaseret kemoterapi (data ikke vist). Heterozygoten C /A rs4975605 viste en beskyttende virkning for svær neutropeni (justeret OR, 0,58; 95% CI, 0,32-1,07,

P

= 0,081), og den heterozygote genotype rs2736109 viste en risiko indflydelse på alvorlig gastrointestinal toksicitet. (justeret OR, 1,68; 95% CI, 0,99-2,83,

P

= 0,054), men ingen af ​​dem nåede statistisk signifikant niveau (tabel 5)

Discussion

i denne undersøgelse vi systematisk evalueret sammenslutninger af

TERT

polymorfier med klinisk resultat af avanceret NSCLC patienter, der får første-line platinbaseret kemoterapi. Vi fandt, at varianten heterozygote C /A i polymorfi rs4975605 udviste signifikant association med en lav kliniske fordele og, viste en langt stærkere indflydelse i aldrig-ryger kvindelige undergruppe end de andre, der fører til den dagpengesats, der faldt fra 82,9% (C /C genotype) til 56,4% (C /A genotype

P

= 1,40 × 10

-4). Vi observerede også en signifikant sammenhæng mellem polymorfi rs2736109 og PFS, specielt i alder 58 undergruppe, med patienter, der bærer varianten heterozygote G /A genotypen have en længere median PFS end dem, der udfører de vildtype homozygote genotyper (

P

= 0,002).

TERT

er af stor betydning for genom integritet og spiller en afgørende rolle i cancer initiering og progression. Mange molekylære epidemiologiske undersøgelser har vist genetiske variationer i

TERT

gen som risikofaktorer for mange cancertyper [5,10]. Mocellin

et al

. har sammenfattet firs-fem studier af

TERT

polymorfier indskrive 490901 personer med i alt 24 tumortyper, og har vist Polymorfismerne rs2736098, rs2736100 og rs2853676 signifikant forbundet med risiko for lungekræft [10]. Hvad mere er, har flere undersøgelser rapporteret, at polymorfi rs2736100 viste signifikant sammenhæng med risiko lungekræft i aldrig-ryger hunner [28-30]. Akkumulerende beviser har vist, at den molekylære patogenese og behandling respons for lungekræft er forskellig ved at ryge status. Lungekræft opstår i aldrig rygere er foreslået for at have forskellige molekylære kræftfremkaldende veje og adskilte profiler af onkogene mutationer; for eksempel lungekræftpatienter i aldrig rygere er meget mere tilbøjelige til at bære mutationer af epidermal vækstfaktor receptor (

EGFR

) [31,32]. Funktionelle og mekanistiske undersøgelser har indikeret, at TERT spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​onkogene signalveje og fungerer som en transkriptionel regulator af EGFR, hvilket indebærer dens potentielle rolle i udviklingen af ​​lungekræft opstår i aldrig rygere [17,18,33]. I den aktuelle undersøgelse, vi ikke observere signifikant sammenhæng mellem rs2736100 og kliniske resultater af platinbaseret kemoterapi, både i de samlede patienter og i at ryge status undergrupper. Viste imidlertid, at polymorfi rs4975605 en betydelig indflydelse på klinisk fordel efter platinbaseret behandling, og udviste en meget stærkere effekt i aldrig-ryger kvindelige undergruppe. Dette antydede, at varianter rs4975605 viste betydelig indvirkning på hastigheden af ​​progressiv sygdom (PD) i avanceret NSCLC patienter efter første-line platinbaseret behandling. Videre nord analyse fandt, at heterozygote rs4975605 udstillet betydelig indflydelse på PFS i aldrig-ryger kvindelige undergruppe (justeret HR, 1,50; 95% CI, 1,03-2,19;

P

= 0,037), tyder på betydelig indvirkning på avanceret NSCLC progression .

i overlevelse analyser, vi observerede polymorfi rs2736109 signifikant forbundet med PFS af avanceret NSCLC patienter, der får første-line platinbaseret kemoterapi. Effekten af ​​polymorfi var også tydelig i undergruppe af 58 år, mand, nogensinde rygere, aldrig rygere, scene IV, histologisk type planocellulært, cisplatin-navelbin og carboplatin-paclitaxel regimer. Polymorfien rs2736109 ligger i den formodede promotorregion af

TERT

. Interessant funktionel annotation indikerer at rs2736109 ligger i bindingsstedet for GATA-2 transkriptionsfaktoren og varianten A-allelen skaber en ny GATA-1 bindingsstedet i forhold til vildtype G-allelen ifølge TFSEARCH forudsigelse (http: //www .cbrc.jp /forskning /db /TFSEARCH.html), hvilket indebærer dens potentielle indvirkning på transskriptionsfaktorbindende aktivitet og TERT udtryk. Yderligere funktionelle og mekanistiske undersøgelser vil være forpligtet til at afklare den reelle rolle i denne genetiske variant. I denne undersøgelse har vi ikke observere nogen sammenhæng mellem

TERT

polymorfier og OS. OS som et endepunkt af kræftbehandlingen er klinisk relevant og objektivt vurderes med begrænsninger af confounding effekter af post-protokollen arrangementer, for eksempel efterfølgende behandlinger. Da vi fokuseret på første linie behandling i den aktuelle undersøgelse, vi troede PFS, med større statistisk styrke og en lavere sandsynlighed for confounding ved efterfølgende behandlinger, er mere egnet til vores forskning end OS [34-36].

Vi udførte foreningen analyser mellem

TERT

polymorfier og grad 3 eller 4 toksicitet i avanceret NSCLC patienter under første-line platinbaseret kemoterapi, blev dog ingen statistisk signifikant sammenhæng observeret. Platinforbindelser kan danne både interstrengs og intrastrand DNA-addukter, der resulterer i DNA ustabilitet og celledød, som er ansvarlige for cytotoksicitet af platin agenter i både tumorceller og normale celler [3]. Telomerase menes at være inhiberet i de fleste normale humane celler, eneste tilbageværende aktivitet i nogle væv, såsom stamcellepopulationer, mandlige kimceller, og aktiverede lymfocytter [9]. Interessant nok i den aktuelle undersøgelse, vi observeret, at den heterozygote rs4975605, som viste en betydelig indflydelse på lav dagpengesats, vises en beskyttende virkning for forekomsten af ​​grad 3 eller 4 neutropeni (

P

= 0,081); på samme måde, heterozygoten af ​​rs2736109, som viste signifikant sammenhæng med lange median PFS, udstillet en risiko indvirkning på grad 3 eller 4 gastrointestinal toksicitet forekomst (

P

= 0,054), men ingen af ​​dem nåede statistisk signifikant niveau. Disse tyder på, at

TERT

varianter viser konsekvent reaktion på kemoterapeutiske stoffer i tumorceller og normale celler.

I den aktuelle farmakogenetisk undersøgelse, alle 1004 avanceret NSCLC patienter indskrevet er han-kinesere og blev behandlet i tre medicinske centre med nøjagtig samme kriterier for patientrekruttering og informationsindsamling, begrænser de potentielle forstyrrende virkninger af klinisk heterogenitet. Prøven størrelse på 1004 patienter er stort, kan være en af ​​de største grupper rapporteret til dato. Men når fokuseret på undergruppe analyser, stikprøvestørrelsen i nogle undergrupper, såsom enkelte regime, var stadig lille. Detaljeret forskning i enkelte regime delmængder kræve undersøgelser med større stikprøvestørrelser i fremtiden. De væsentligste resultater i denne undersøgelse, rs4975605 med kliniske fordele og rs2736109 med PFS, alle dukkede op i heterozygoter, som også kan være et resultat af begrænset stikprøvestørrelse. På grund af det relativt lille antal homozygote varianter (fx rs4975605, MAF = 0,1), især i undergrupper, der kan være utilstrækkelig statistisk styrke til at påvise den reelle effekt af de homozygote. Alternativt kan denne effekt være mere tilbøjelige til at være genstand for selektionsbias end heterozygoter, der ofte er til stede i et større antal forsøgspersoner [37]. Derudover er det også muligt, at tab af heterozygositet (LOH) i denne genregion [38], eller varianten spiller en rolle i en overdominant model, med heterozygoter fungerer i en uklar tilstand. Disse skal undersøges i yderligere undersøgelser.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, som viser væsentlige sammenhænge mellem

TERT

polymorfier og platinbaseret kemoterapi resultater i kinesiske patienter med fremskreden NSCLC. Vores resultater, selvom opnået fra en retrospektiv undersøgelse, tyder på, at

TERT

varianter kan spille en vigtig rolle i interindividuelle forskelle i sygdomsprogression af avanceret NSCLC patienter efter platinbaseret kemoterapi. Vores resultater kan være et interessant startpunkt til fremtidig undersøgelse og vil yderligere undersøgelser være nødvendige for at validere vores resultater.

Støtte Information

S1 Fig. Grafisk repræsentation af SNP steder og blokstruktur af

TERT

i vores udsnit af befolkningen.

Parvis koblingsuligevægt relationer mellem

TERT

polymorfier blev rapporteret ved hjælp af korrelationskoefficienten

r

2

.

doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001

(TIF)

Acknowledgments

We takke vores frivillige til at donere deres blod, og vores samarbejdspartnere for indsamling af blodprøve og information.