PLoS ONE: Effekten af ​​hOGG1 Ser326Cys Polymorfi på Cancer Risk: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Menneskelig oxoguanine glycosylase 1 (hOGG1) i bunden excision reparation (BER) sti spiller en afgørende rolle i DNA-reparation. Talrige epidemiologiske studier har evalueret sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og risikoen for kræft. Men resultaterne af disse undersøgelser om associering forbliver modstridende. For at udlede en mere præcis vurdering af foreningen, vi foretaget en meta-analyse.

Metode /vigtigste resultater

En omfattende søgning blev udført for at identificere de støtteberettigede studier af hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko . Vi brugte odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) til at vurdere styrken af ​​foreningen. Vi fandt, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med samlede kræftrisiko (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 1,09-1,30,

P

0,001; Cys /Cys vs Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 1,08-1,26,

P

0,001). Desuden er der i undergruppe analyser af kræfttyper, blev stærkere signifikant sammenhæng mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og risikoen for lungekræft fundet (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16-1,44,

P

0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12-1,33,

P

0,001). De signifikante effekter af hOGG1 Ser326Cys polymorfi på colorectal, bryst, blære, prostata, esophageal, og mavekræft blev ikke påvist. Hertil kommer, undergruppe analyser af etniciteter, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var forbundet med den samlede kræftrisiko i asiater (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10-1,33,

P

0,001)

konklusioner

Denne meta-analyse viste, at hOGG1 326Cys allel kan være en lav-penetrerende risikofaktor for lungekræft

Citation..: Wei B, Zhou Y, Xu Z, Xi B, Cheng H, Ruan J, et al. (2011) Effekten af ​​hOGG1 Ser326Cys Polymorfi på Cancer Risk: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 6 (11): e27545. doi: 10,1371 /journal.pone.0027545

Redaktør: Deodutta Roy, Florida International University, USA

Modtaget: Juni 1, 2011; Accepteret: 18 oktober 2011; Udgivet: November 17, 2011

Copyright: © 2011 Wei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

DNA skader spiller en afgørende rolle i carcinogenese [1 ], hvilket generelt sker gennem forskellige mekanismer som biprodukt af normal cellulær metabolisme eller resultatet af udsættelse for biologiske og miljømæssige mutagener. DNA-skader, hvis den ikke repareres, kan føre til apoptose eller mutation, som kan forårsage induktion af carcinogenese [1]. Det foreslås, at reaktive oxygenformer (ROS) kan inducere både basen læsioner og enkelt strengbrud i DNA [1]. 8-hydroxy-2-deoxyguanine (8-OH-dG) er en vigtig indgang til DNA-beskadigelse, som produceres af reaktive frie radikaler.

Tilstedeværelsen af ​​8-OH-dG i DNA menes at være en væsentlig årsag til G: C til T: a transversion, fordi 8-OH-dG kunne direkte inkorporering af adenin samt cytosin modsat læsionen [2]. Således 8-OH-dG er en meget mutagent DNA læsion in vivo [3], [4], medmindre det er repareret før DNA-replikation. Den DNA-reparation enzym menneskelig oxoguanine glycosylase 1 (hOGG1) er en DNA-glycosylase /AP lyase, der er blevet angivet til at spille en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​carcinogenese ved at reparere oxidative skader på DNA [5]. Specifikt kunne glycosylase /AP-lyase effektivt katalysere udskæring og fjernelse af 8-OH-dG addukter. HOGG1 kan spille en afgørende rolle i at opretholde genom integritet og forhindre udviklingen af ​​kræft.

Genetiske variationer i hOGG1 gen i stigende grad undersøgt for en forhøjet kræftrisiko på grund af de kritiske roller i stabiliserende genom integritet. Den hOGG1 genet har codon 326 polymorfi (Ser326Cys, rs1052133), og Cys326 har lavere evne til at forebygge mutagenese med 8-OH-dG end Ser326 i humane celler in vivo [5]. Hidtil var der så mange rapporter om sammenslutning af hOGG1 Ser326Cys polymorfi med risiko for forskellige kræftformer, herunder bryst- [6] – [18], prostata [19] – [25], pancreas [26], [27], blære [28] – [34], galdeblæren [35] – [38], gastrisk [39] – [49], kolorektal [50] – [63], esophageal [64] – [68], lunge [69] – [ ,,,0],85], livmoderhalskræft [86], [87], og så videre [88] -. [101]

en undersøgelse viste, at hOGG1 Ser326Cys polymorfisme var forbundet med en øget risiko for kolorektal cancer (odds ratio : 2,3; 95% konfidensinterval: 1,1-5,0), at risikoen er højere hos yngre individer [60]. Canbay et al [63] fandt, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi kan være forbundet med øget risiko for kolorektal cancer i en tyrkiske befolkning. Men andre undersøgelser [53], [54], [59] viste ikke den store sammenhæng mellem Ser326Cys polymorfi og tarmkræft. Talrige undersøgelser og systematiske tilgange undersøgte rolle Ser326Cys polymorfi i lungekræft modtagelighed. En meta-analyse viste, at den samlede odds ratio af homozygot for hOGG1 326Cys allelen mod dem for hOGG1 326Ser allelen var 1,24 (95% konfidensinterval: 1,01-1,53), hvilket tyder på, at det sted, var involveret i modtagelighed for lungekræft [83 ]. I modsætning hertil en anden meta-analyse rapporterede ingen signifikant sammenhæng [102]. Nogle undersøgelser [15], [16] viste, at Ser326Cys polymorfi ikke var forbundet med brystkræft. Sangrajrang et al [11] fandt imidlertid, at thailandske kvinder med variant allel af hOGG1 var tilbøjelige til at have en øget følsomhed over for brystkræft. Desuden Chen et al [24] fandt, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var forbundet med risiko prostatakræft mens Nock et al [22] fandt ikke den betydelige forening i den samlede studiepopulation.

I det hele den resultater om sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko var modstridende og ufyldestgørende. For at udlede en mere præcis vurdering af foreningen, vi foretaget en meta-analyse.

Materialer og Metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

PubMed (1956 for 30. juli 2011) og Embase (1947 for 30. juli 2011) database søgning blev udført ved hjælp af følgende søgetermer: “oxoguanine glycosylase 1, hOGG1 eller OGG1”, “polymorfi eller variant” og “kræft, neoplasme eller tumor”. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en manuel af referencerne af originale studier. I tilfælde af undersøgelserne med de samme eller overlappende data, valgte vi de nyeste med det største antal forsøgspersoner. Undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse bør opfylde følgende kriterier: (a) evaluering sammenslutningen af ​​hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko udgivet på engelsk, (b) bruge en case-kontrol design, (c) indeholder tilgængelige genotype frekvens, og (d) fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE).

Dataudtræk

To efterforskere uafhængigt udpakkede data og nåede til enighed om alle punkter. For hver undersøgelse blev følgende karakteristika indsamlet: efternavn på første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, antal genotypede sager og kontroller. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som kaukasere (mindst 80% af kaukasiske inkluderet), asiater og afrikanere. Hvis en undersøgelse ikke oplyse den etniske efterkommer eller hvis det ikke var muligt at adskille deltagere efter sådan fænotype, blev gruppen rapporterede betegnes “blandet etnicitet”. Desuden, hvis kun én cancertype blev inkluderet i en undersøgelse i meta-analyse blev det kombineret i “mixed cancer” gruppe. For undersøgelse [49], herunder emner af forskellige etniske grupper, blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe når det er muligt. Fordi undersøgelser [19], [31], [56], [87], [103] kun givet oplysningerne af genotyper som “Cys /Cys + Cys /Ser” og Ser /Ser uden data for andre genotyper, vi kunne kun beregne OR for den dominerende genetiske model.

Statistisk analyse

styrken af ​​sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller ( CIS). Vi først estimeret risikoen for Cys /Cys og Ser /Cys genotyper om risiko for kræft sammenlignet med vildtype Ser /Ser homozygot, derefter evaluerede risikoen for “Cys /Cys + Ser /Cys vs. Ser /Ser” og “Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser” på risikoen for kræft, under forudsætning af dominante og recessive virkninger af varianten Cys allel hhv. Undergruppe analyse blev også udført baseret på forskellige etniciteter, kræftformer, alder og køn

Heterogenitet blev evalueret med en chi-square-baserede Q test blandt undersøgelserne (

P

. 0,10 blev betragtet som signifikant) [104], [105]. Da heterogenitet var til stede, blev det tilfældige effekter model, der anvendes til at beregne pooled OR [106], mens den faste effekter model blev brugt i mangel [107]. Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne.

For kontrolgruppe af hver undersøgelse blev allel frekvens beregnes, og de observerede genotypefrekvenser af hOGG1 Ser326Cys polymorfi blev vurderet for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE ) ved hjælp af Pearson chi-square test;

P

0,05 blev betragtet som signifikant. Funnel plots og Egger s lineær regression test blev brugt til at give diagnose af den potentielle publikationsbias [108]

Alle statistiske test for denne meta-analyse blev udført med STATA (version 10.0;. Stata Corporation, College Station, TX ) og SPSS til Windows (version 11.0,. SPSS, Inc., Chicago, IL)

Resultater

Undersøgelse egenskaber

for kræft modtagelighed relateret til hOGG1 Ser326Cys polymorfi, artikler blev hentet på grundlag søgekriterierne. Undersøgelse udvælgelsesprocessen blev vist i figur 1. Blandt dem, fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var ikke i overensstemmelse med HWE i 13 studier, som blev udelukket i meta-analysen. 5 yderligere undersøgelser blev udelukket på grund af overlappende data. Endelig blev i alt 91 case-kontrol undersøgelser med 31,297 kræfttilfælde og 39,033 kontroller inkluderet i metaanalysen. Kendetegnene for inkluderede studier blev sammenfattet i tabel S1. Der var 42 studier af kaukasiske efterkommere og 35 studier af asiatiske efterkommere. Kræft blev bekræftet histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. Der var 14 studier af kolorektal cancer, 19 undersøgelser af lungekræft, 12 studier af brystkræft, 6 studier af blærekræft, 4 studier af prostatakræft, 11 studier af mavekræft, 5 studier af kræft i spiserøret, 6 undersøgelser af hoved og hals kræft, 2 studier af galdeblæren kræft, og 2 studier af ALLE. Der var 57 studier, hvor data om alder af kræfttilfælde og kontroller blev vist i detaljer. Blandt dem, blev de aldersbetingede matchede kontrolpersoner anvendt i 42 studier, der indgik i subgruppeanalyser efter alder. 19 studier, som specifikt indberettede data i forhold til køn, var berettiget til subgruppeanalyser efter køn. Hertil kommer, at fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE i alle undersøgelser (

P

0,05).

Kvantitativ syntese

326Cys allel frekvenser i kontrol af forskellige etniciteter blev beregnet. Frekvensen af ​​326Cys allelen var 47,07% (95% CI = 43,39-50,75%) blandt de asiatiske kontrol, hvilket var betydeligt højere end for kaukasiske kontroller (23,62%; 95% CI = 20,43-26,81%,

P

0,001;. Figur S1)

Vi foretaget en meta-analyse af hOGG1 Ser326Cys polymorfi generelt, og i undergrupper efter kræft typer og etniske grupper under forskellige genetiske modeller (tabel S2). Fandt Samlede vi at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med risikoen for kræft (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 1,09-1,30,

P

0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 1,08-1,26,

P

0,001; tabel S2, figur S2). I subgruppeanalyser ved cancertyper, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med lungekræft (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16-1,44,

P

Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12-1,33,

P

0,001; tabel S2, figur 2), men ikke med kolorektal , bryst, blære, prostata, og gastrisk cancer. Desuden fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant forbundet med risiko for hoved og halscancer (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,71, 95% CI = 1,05-2,78,

P

= 0,03).

de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.

I undergruppe analyser af etniciteter, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var forbundet med den samlede kræftrisiko i asiatiske befolkning (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10-1,33,

P

0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,14, 95% CI = 1,03-1,26,

P

= 0,004; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser: OR = 1,12, 95% CI = 1,05-1,19,

P

0,001; tabel S2). I subgruppeanalyser efter alder, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var forbundet med den samlede kræftrisiko blandt kræfttilfælde ( 60 år) og kræfttilfælde (≥ 60 år), henholdsvis (tabel S3). Hertil kommer, undergruppe analyser efter køn, fandt vi, at Ser326Cys polymorfi ikke var forbundet med den samlede kræftrisiko blandt kvinder og mænd, henholdsvis (tabel S3).

Etnicitet-specifik effekt af hOGG1 Ser326Cys polymorfi på kræftrisiko

Når data blev analyseret i emneundergrupper stratificeret af etniciteter, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med den samlede kræftrisiko blandt asiater (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95 % CI = 1,10-1,33,

P

0,001; tabel S2). Resultaterne af logistisk regression analyser viste fælles effekter mellem asiater og hOGG1 Ser326Cys polymorfisme (

P

0,01).

Test af heterogenitet

Den heterogenitet blev regnet mellem hver af de undersøgelser under anvendelse af Q-test. Samlet set blev den betydelige heterogenitet fundet (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

heterogenitet 0,001; Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

heterogenitet 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

heterogenitet 0,001; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

heterogenitet 0,001). I stratificerede analyser fra cancertyper, fandt vi ikke den betydelige heterogenitet for lungekræft under to genetiske modeller (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

heterogenitet = 0,40; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

heterogenitet = 0,40)

følsomhedsanalyse

i følsomhedsanalysen, indflydelsen af ​​hver undersøgelse om samlet. ELLER blev undersøgt ved at gentage meta-analyse, mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Denne procedure bekræftede stabiliteten af ​​det samlede resultat (data ikke vist). Men i undergruppen af ​​etniciteter, følsomhedsanalyser viser, at P-værdi af Z-test for statistisk signifikans af resuméet OR (Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser) blandt kaukasiere er 0,06 når der korrigeres undersøgelse fra Obtulowicz et al.

offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri. Egger test yderligere tilvejebragt statistisk dokumentation for tragt plot symmetri (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

= 0,28; Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

= 0,57; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

= 0,20; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

= 0,21). Resultaterne viste ingen tegn på offentliggørelse bias.

Diskussion

hOGG1, som generelt er involveret i DNA-reparation, er blevet omfattende undersøgt på forholdet til forskellige typer af kræft, såsom bryst [6] – [18], prostata [19] – [25], pancreas [26], [27], blære [28] – [34], galdeblæren [35] – [38], gastrisk [39] – [49], kolorektale [50] – [63], esophageal [64] – [68], lunge [69] – [85], livmoderhalskræft [86], [87], og så videre [88] – [101 ]. Tidligere konklusioner af talrige undersøgelser af sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko forblive modstridende og selvmodsigende. De modstridende resultater er muligvis på grund af en lille effekt af Ser326Cys polymorfi på kræftrisiko eller den relativt lave statistiske styrke af offentliggjorte undersøgelser. Derfor var der behov for denne meta-analyse til at give en kvantitativ tilgang til at kombinere de forskellige resultater.

Den nuværende meta-analyse, herunder 31,297 kræfttilfælde og 39,033 kontroller, udforskede forholdet mellem Ser326Cys polymorfi og samlede kræftrisiko . I metaanalysen, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med samlede risiko kræft. I subgruppeanalyser ved kræfttyper, blev signifikant sammenhæng mellem den hOGG1 Ser326Cys polymorfi og risikoen for lungekræft yderligere opdaget. Dette resultat var konsistent med tidligere undersøgelse [109]. Hertil kommer, undergruppe analyser af etniciteter, fandt vi, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med samlede kræftrisiko i asiatiske befolkning. følsomhedsanalyser dog foreslået, at den signifikant sammenhæng mellem den Ser326Cys polymorfi og samlede kræftrisiko blandt kaukasiere manglede overbevisende beviser.

hOGG1 koder en DNA-glycosylase, som menes at være involveret i bunden excision reparation af oxidativt beskadiget DNA [ ,,,0],110]. Den hOGG1 kunne katalysere spaltningen af ​​glykosylisk binding mellem den modificerede base og sukkerdelen, efterlader et abasisk apurin- /apyrimidinsted i DNA; den resulterende apurin- /apyrimidinsted derpå indsnit, og reparationen er afsluttet ved successive aktioner af phosphodiesterase, en DNA-polymerase, og en DNA liagse [111] – [113]. Med hensyn til de vigtige roller hOGG1 i DNA-reparation, er det biologisk plausibelt, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi kan modulere risikoen for kræft. Denne hypotese blev bekræftet af vores data. Hertil kommer, på grund af den relativt lille stikprøve på hoved og halscancer, resultatet om hoved- og halskræft behov for yderligere bekræftelse.

Vi fandt ikke, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi var signifikant associeret med cancer risiko kaukasisk population og andre cancertyper, herunder bryst-, prostata-, pankreas-, blære, galdeblære, gastrisk, colorektal, og kræft i spiserøret, hvilket tyder indflydelse af den genetiske variant kan maskeres ved tilstedeværelsen af ​​andre som-endnu uidentificerede kausale gener involveret i carcinogenese. Desuden fandt vi, at frekvensen af ​​326Cys allelen var 47,07% blandt asiatiske kontrol, hvilket var betydeligt højere end for kaukasiske kontroller (23,62%,

P

0,001), hvilket også kan indvirke rollerne af hOGG1 Ser326Cys polymorfi på kræftrisiko i asiater og kaukasere.

bør løses flere begrænsninger i meta-analysen. Først begrænsede data begrænsede vores evaluering af potentielle gen-gen-interaktion. For det andet, var der ikke nok data om afrikanske befolkning i denne meta-analyse. For det tredje var vores resultater baseret på ukorrigeret evaluering. For at give en mere præcis vurdering på basis af justering for konfoundere, er veldesignede undersøgelser berettiget ved at tage potentielle konfoundere som alkohol og rygning i betragtning.

Sammenfattende denne meta-analyse fremlagde dokumentation for sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko, støtter hypotesen om, at hOGG1 Ser326Cys polymorfi kan være en lav-penetrerende modtagelighed markør for lungekræft. Desuden bør sofistikeret gen-gen-interaktion overvejes i fremtidig analyse, hvilket ville føre en bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem hOGG1 Ser326Cys polymorfi og kræftrisiko.

Støtte Information

Figur S1. Salg Hyppigheden af ​​variant alleler blandt kontroller stratificeret af etniske grupper. Den “○” og “*” repræsenterer outlier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plot af den samlede kræftrisiko forbundet med hOGG1 Ser326Cys polymorfi (for Cys /Cys vs. Ser /Ser). De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI

doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s002

(TIF)

tabel S1. Salg Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s003

(DOC)

tabel S2.

Stratificeret analyser af hOGG1 Ser326Cys polymorfi på kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s004

(DOC)

tabel S3.

Stratificeret analyser af hOGG1 Ser326Cys polymorfi på kræftrisiko efter alder og køn

doi:. 10,1371 /journal.pone.0027545.s005

(DOC)