Abstrakt
Baggrund
RAD51 135g C kan ændre promotoraktivitet og penetrans af BRCA1 /2 mutationer, som spiller afgørende roller i ætiologien af forskellige cancer. Til dato, tidligere offentliggjorte data om sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og kræftrisiko forblev kontroversiel. Seneste metaanalyse kun analyseret RAD51 135g C polymorfi med risiko for brystkræft, men resultaterne var også inkonsekvent
Metoder
En metaanalyse baseret på 39 case-kontrol studier blev udført til. undersøge sammenhængen mellem kræft modtagelighed og RAD51 135g C. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere foreningen i forskellige arv modeller. Heterogenitet blandt undersøgelser blev testet og følsomhedsanalyse blev anvendt
Resultater
Samlet set blev der ikke fundet signifikant sammenhæng mellem RAD51 135g . C polymorfi og kræft modtagelighed i enhver genetisk model. I yderligere stratificeret analyse blev observeret signifikant forhøjet risiko for brystkræft i BRCA2 mutation luftfartsselskaber (recessiv model: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; additive model: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83)
konklusioner
Denne meta-analyse viser, at RAD51 variant 135C homozygot er forbundet med forhøjet risiko for brystkræft blandt BRCA2 mutation luftfartsselskaber. Desuden er vores arbejde påpeger også vigtigheden af nye undersøgelser for RAD51 135g C forening i akut myeloid leukæmi, især hos kaukasiere, hvor i det mindste nogle af de kovariater er ansvarlige for heterogenitet kan kontrolleres, for at opnå en mere afgørende forståelse om funktionen af RAD51 135g C polymorfi i udviklingen af kræft
Henvisning:. Wang W, Li JL, han XF, Li AP, Cai YL, Xu N, et al. (2013) associering mellem Det RAD51 135 G C Polymorfi og risiko for kræft: En metaanalyse af 19,068 Cases og 22,630 Controls. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10,1371 /journal.pone.0075153
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
Modtaget: 28 oktober, 2012; Accepteret: August 12, 2013; Udgivet: 9. september, 2013 |
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne forskning er givet af flere organsvigt Project-Guangdong 211 Project Foundation. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne erklærer nogle forfattere arbejdede i Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd., efter deres eksamen . Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.
Introduktion
For nylig, er der voksende tegn på, at radikaler såsom reaktiv oxidativ stress produceres under metaboliske proces spiller en vigtig rolle i DNA-skade, som også kan skyldes UV, ioniserende stråling, samt miljømæssige kemiske midler og derefter starter human cancer [1]. Desuden kan mutagener i levende miljø producere DNA-addukter, DNA-skade og DNA-strengbrud [2]. Hvis disse mutagener til DNA-strukturer er forblevet, kan genetiske ændringer ophobes, hvilket kan resultere i celle-cyklus dysregulering, autonom vækst og udvikling af invasive mekanismer, der fører til carcinom [3]. For at bevare integriteten af genomet, har pattedyrceller udviklet adskillige DNA-reparationsmekanismer, at hver behandler en specifik type af DNA-beskadigelse. DNA-reparation gener er, ligesom afgiftning enzymer, ansvaret for at forebygge kræft ved at beskytte integriteten af genomet og betragtes derfor som kræft modtagelighed gener [4], [5] .Den association mellem defekt DNA-reparation forårsaget af stærkt penetrerende mutationer i DNA reparation gener på den ene side, og kromosomal ustabilitet og cancer prædisposition på den anden, er veldokumenteret for sjældne familiære cancer syndromer som pigmentosum (XP) og ataksi telangiectasia (A-T) [5]. I modsætning til forekomsten af disse sjældne og stærkt penetrerende mutationer, det humane genom indeholder et stort antal små-penetrerende enkelt-nucleotid polymorfismer (SNP’er), som udgør 90% af de naturligt forekommende sekvensvariationer [6], [7] . Et angreb fra reaktive oxygenarter (ROS) kan resultere i spaltning af begge DNA-strenge, der forårsager DNA dobbelt-strengbrud (DSB’er). Dobbelt-streng pauser (DSB) skader, der forårsager celledød eller tab af genetisk materiale, er det mest skadelige læsion og ansvarlig for udvikling af kræft.
RAD51 gen, en homolog af recA i Escherichia coli, er blevet kortlagt til kromosom 15q15.1 hos mennesker [8]. Det strækker sig 39 kb, indeholder 10 exons og koder for et 339 aminosyrer langt protein (genomisk accession no: NM_133487). Den RAD51 gen gør et protein også kaldet RAD51, som er afgørende for reparation af beskadigede DNA. Proteinet, som den BRCA2 genet bindes til og regulerer RAD51 protein at fastsætte pauser i DNA [9]. Disse pauser kan være forårsaget af fysisk eller medicinsk stråling. De forekommer også når kromosomer udveksler genetisk materiale (når stykker af kromosomer handel steder) som forberedelse til celledeling. BRCA2 protein transporterer RAD51-proteinet til steder med DNA dæmning alder i cellekernen. RAD51 binder derefter til den beskadigede DNA og omslutter det i et protein kappe, hvilket er et vigtigt første skridt i reparationsprocessen. Ud over sin association med BRCA2, den RAD51-proteinet interagerer også med proteinet fra BRCA1 genet. Ved at reparere DNA, disse tre proteiner spiller en rolle i bevarelsen af stabiliteten af det humane genom. Ændringer i RAD51 biosyntese er normalt indledes med ændringer i gen-tran taske tion og mRNA-niveau. Gene variabilitet kan bidrage til niveauet af RAD51 biosyntese. En enkelt-nukleotid polymorfisme i 5′-utranslaterede region (5′-UTR) af RAD51 (en G til C substitution i position 135, G /C polymorfi) kan påvirke kræft risiko blandt BRCA1 /BRCA2 mutationsbærere [10], [ ,,,0],11]. I betragtning af den potentielle betydelige rolle RAD51 for tumor udvikling, er det vigtigt at vide, om denne polymorfi kan redegøre for udviklingen og /eller progression af cancer.
Til dato, en række molekylære epidemiologiske undersøgelser har blevet gjort for at vurdere sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og forskellige typer af kræftrisiko i forskellige befolkningsgrupper [12] – [64]. Men resultaterne var usammenhængende eller endda modstridende. Nogle nylige metaanalyse kun analyseret RAD51 135g C polymorfi med risikoen for brystkræft [65] – [69], men resultaterne var også inkonsekvent. Gao et al. [65] fandt, at CC-genotypen var forbundet med en signifikant øget risiko for brystcancer sammenlignet med de GG, CG, og CG /GG genotyper. Undergruppe analyser viste, at personer, der bærer CC-genotypen var forbundet med en forhøjet tumor risiko i de europæiske befolkninger og sporadisk brystkræft. Wang et al. [66] observeret en samlet signifikant øget risiko for brystkræft (for det recessive model CC vs. GG /CG: OR = 1,35, 95% CI = 1,05-1,74, P (heterogenitet) = 0,06). Yu et al. [67] fandt, at der ikke var bevis for en signifikant sammenhæng mellem 135g C og risikoen for brystkræft i ikke-BRCA1 /2 mutation. Studiet af Sun et al. [68] havde 17 studier, med signifikant nedsat risiko for brystkræft bliver observeret i den additive model (OR = 0,995, 95% CI = 0,991-0,998) og recessive model (OR = 0,994, 95% CI = 0,991-0,998). Zhou et al. [69] foreslog, at RAD51 variant 135C homozygot var forbundet med forhøjet risiko for brystkræft blandt BRCA2 mutation luftfartsselskaber. Siden da yderligere flere undersøgelser med en stor stikprøve om RAD51 135 g C polymorfi med kræftrisiko er ikke blevet rapporteret. Derfor har vi foretaget en omfattende meta-analyse ved at inkludere de seneste og relevante artikler for at identificere statistisk dokumentation af sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og risiko for alle kræftformer, der er blevet undersøgt
Materialer og metoder
Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser
En omfattende litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed database for relevante artikler offentliggjort (den sidste søgning opdateringen var juli 5, 2012) med følgende nøgleord “RAD51, “” polymorfi, “og” kræft “eller” Carcinoma. “søgningen var begrænset til humane studier. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Vi inkluderede alle case-kontrol studier de og kohortestudier, der undersøgte sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og kræftrisiko med genotypebestemmelse data. Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for andre relevante publikationer. Når den samme prøve blev anvendt i flere publikationer, blev kun de mest komplette undersøgelse omfattede efter omhyggelig undersøgelse
Inklusionskriterier
Alle menneskelige-associerede studier blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier:. ( 1) kun de case-kontrol undersøgelser eller kohorteundersøgelser blev betragtet; (2) evalueret RAD51 135g C polymorfi og risikoen for kræft; (3) genotypefordelingen af polymorfi i tilfælde og kontroller blev beskrevet i detaljer, og resultaterne blev udtrykt som odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CI). Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var som følger: (1) ikke til kræftforskning; (2) eneste tilfælde befolkning; (3) duplikere tidligere publikation, og (4) fordelingen af genotyper blandt kontroller er ikke i Hardy-Weinberg ligevægt (
P
0,01).
Dataudtræk
Information blev omhyggeligt udvundet alle berettigede undersøgelser uafhængigt af to efterforskere i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kilde til kontroller (befolkningsbaserede kontroller og hospitals-baserede kontroller), genotype metode, stikprøvestørrelse, og antallet af sager og kontroller i RAD51 135g C genotyper når det er muligt. Etnicitet blev kategoriseret som “kaukasisk”, “asiatiske” og “afrikansk”. Når en undersøgelse ikke oplyse, hvilke etniske grupper var medtaget, eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter fænotype, blev prøven betegnes som “blandet befolkning.” I mellemtiden blev studier undersøger mere end én slags kræft tælles som individuelle data kun sat i subgruppeanalyser ved kræft type. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at medtage i denne meta-analyse. Artikler der rapporteret forskellige etniske grupper og forskellige lande eller steder, betragtede vi dem forskellige studieretninger prøver for hver kategori dommen.
Statistisk analyse
Rå odds ratio (periferi) sammen med deres tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at vurdere styrken af sammenhængen mellem RAD51 135 G C polymorfi og risikoen for kræft. Efter offentliggjorte anbefalinger til kvalitetsvurdering i meta-analyser af genetiske foreninger, vi undersøgt: valg af genetiske modeller (vi vedtog tre genetiske modeller, undgå antager kun en “forkert” genetisk model). De samlede yderste periferi blev udført for dominerende model (GC + CC
versus
GG), recessiv model (GG + GC
versus
CC), additiv model (GG
versus
CC ), henholdsvis. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved at beregne
Q
-statistic (Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, hvis
P
0,10) [70] og kvantificeres ved hjælp af
I
2 værdi, en værdi, der beskriver procentdelen af variation på tværs af studier, der skyldes heterogenitet snarere end chance, hvor
jeg
2 = 0% angiver ingen observerede heterogenitet, med 25% betragtes som lav , 50% som moderat, og 75% så højt [71]. Hvis resultaterne ikke var heterogene, blev de samlede yderste periferi beregnes den faste effekt model ved (vi brugte
Q
-statistic, som repræsenterer størrelsen af heterogenitet mellem-undersøgelser) [72]. Ellers blev en tilfældig-effekt model, der anvendes (når heterogenitet mellem-undersøgelser var signifikant) [73]. Ud over sammenligningen mellem alle emner, vi også udført lagdeling analyser af cancer type (hvis en cancertype indeholdt mindre end tre individuelle undersøgelser blev det kombineret i “andre kræftformer” gruppe), ethnicity, BRCA1 /2 mutation status, og kilde af kontrollen. Lung, blære, esophageal, hoved og hals, og pancreascancer blev defineret som ryge-relaterede kræftformer, fordi tobaksrygning er en etableret risikofaktor for disse kræftformer [74], [75] – [77]. I betragtning roller østrogener i ætiologien af bryst-, livmoderhals- og ovariecancer, blev disse kræftformer defineret som østrogen-relaterede [78], [79]. Vi har undersøgt, om RAD51 135g C polymorfi var forbundet med risikoen for disse kræftformer som en gruppe så godt. Desuden blev udført følsomhedsanalyse, herunder undersøgelser, hvis allel frekvenser i kontroller udviste signifikant afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), da afvigelsen kan betegne bias. Derudover har vi også udført ved at udelukke en enkelt undersøgelse hver gang. Sidste vi også rangeret undersøgelser efter stikprøvestørrelsen, og derefter gentaget denne meta-analyse. HWE blev beregnet ved hjælp af goodness-of-fit test, og afvigelse blev anset når
P
0,01. Begg s funnel plots [80] og Egger s lineær regression test [81] blev anvendt til at vurdere publikationsbias. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA version 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).
Resultater
Støtteberettigede studier og meta-analyse databaser
Figur 1 illustrerer grafisk retssagen flow chart. blev identificeret C polymorfi med hensyn til kræft, alt 128 artikler om RAD51 135 G . C polymorfi blandt tværs kontrollerne forskellige etniske grupper. For asiatiske befolkninger, C-allel frekvens var 14,06% (95% CI = 11,46% -18,18%), hvilket var betydeligt højere end hos kaukasiere (8,34%, 95% CI = 7,33% -18,04%,
P
0,001). Evalueringerne af sammenslutningen af RAD51 135g C polymorfi med risiko kræft er vist i tabel 2. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem RAD51 135g C polymorfi og kræft modtagelighed i enhver genetisk model (dominerende model: OR = 1,06, 95% CI = 0,96-1,08,
P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test [
P
h] 0,001,
jeg
2 = 61,4%; recessive model: OR = 1,35, 95% CI = 0,89-2,03,
P
h 0,001,
jeg
2 = 80,8%; additive model: OR = 1,46, 95% CI = 0,94-2,27,
P
h 0,001,
jeg
2 = 72,8%). Der var dog en betydelig heterogenitet mellem studier. Derfor har vi derefter udført undergruppe analyse af kræft type, rygning-relateret kræft, og østrogen-relaterede kræft, var der stadig ingen signifikant sammenhæng påvist i alle genetiske modeller. Vi undersøgte yderligere foreningen af RAD51 135g C polymorfi og kræftrisiko efter kræft type og etnicitet (tabel 3), fordi der var en betydelig heterogenitet mellem studier. Der var stadig ingen signifikant sammenhæng detekteret i nogen etnicitet. Dernæst virkningen af RAD51 135g blev C polymorfi evalueret i undergruppe analyse ifølge BRCA1 /2 mutation status og brystkræft (Tabel 4. En signifikant association fandtes kun blandt BRCA2 mutationsbærere (recessiv model: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; additive model: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83) Vejviser
Test af heterogenitet og følsomhed
Der var betydelig. heterogenitet blandt disse undersøgelser for dominerende model sammenligning (GC + CC
versus
GG:
P
het 0,001), recessiv model sammenligning (GG + GC
versus
CC:
P
het 0,001), og tilsætningsstof model sammenligning (GG
versus
CC:
P
het 0,001) Derefter, vi. vurderede kilden til heterogenitet for dominerende model sammenligning (GC + CC
versus
GG) ved etnicitet, kræft type, og kilde til kontrol. Vi fandt, at kræft type (
P
= 0,717), etnicitet (
P
= 0,724), og kilden til kontroller (
P
= 0,832) ikke har bidraget til en betydelig heterogenitet blandt metaanalysen. Selvom prøvens størrelse for tilfælde og kontrol i alle berettigede undersøgelser varierede fra 38 til 8512, blev de tilsvarende puljede yderste periferi ikke kvalitativt ændret med eller uden studiet af lille prøve. Undersøgelse genotypefrekvenser i kontrollerne, var væsentlig afvigelse fra HWE påvist i de fire undersøgelser [45], [50], [58], [64]. Efter optagelsen af de fire undersøgelser [45], [50], [58], [64] væsentligt afgår fra HWE resultaterne af RAD51 135g . C forblev stort set uændret i den samlede analyse (data ikke vist)
offentliggørelse skævhed
Både Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Fig.2 viser Begg s tragt plot af allel sammenligning til offentliggørelse bias RAD51 135g C (dominerende model og additiv model). Den Egger testresultater (
P
= 0,111 for dominerende model,
P
= 0,120 for recessive model, og
P
= 0,525 for additive model) og Begg s tragt plot foreslået ingen beviser for offentliggørelse bias, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.
Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log (OR), naturlige logaritme OR.
Diskussion
DNA reparations systemer er blevet anset for at opretholde genomisk integritet ved at imødegå trusler fra DNA-læsioner. Mangel på DNA reparation veje kan gøre disse læsioner skadevirkningen eller repareret forkert, i sidste ende fører til genome ustabilitet eller mutationer, som kan bidrage direkte til kræft. Således kan genetiske forskelle, såsom enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) bidrager til carcinogenese [82], [83]. Tidligere undersøgelser har allerede fundet visse typer polymorfier i DNA-reparation proteiner er forbundet med kræft, såsom XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) og XPD (Lys751Gln) med brystkræft, XRCC2 (R188H G A), og XRCC3 (T241M C T) med kræft i æggestokkene, XPC C /A (I11) med sporadisk kolorektal cancer og så videre. Derfor har store interesser blevet vakt i udforskningen af sammenslutningen af SNP DNA reparation proteiner og kræftrisiko for at give en bedre forudsigelse af kræft.
homolog rekombination reparation (HRR), en vigtig del af DNA-reparation-system, er involveret i reparation af dobbeltstrengede pauser (DSBs) [84]. Genetiske polymorfier i HRR gener, hvilket kan føre til protein haploinsufficiency er også blevet associeret med cancer risiko [85]. Dobbelt-streng brud (DSB) skader, der forårsager celledød eller tab af genetisk materiale, er det mest skadelige læsion og ansvarlig for udvikling af kræft. Imidlertid kan den repareres af flere DSB-reparation gener, såsom BRCA1 /2 i hvilke mutationer har vist sig at bidrage til høj risiko for kræft hos kvinder [86]. RAD51 er placeret på kromosom position 15q15.1 [87], en region, der udviser tab af heterozygositet i en lang række kræftformer, herunder lunge, den colorectum, og brystet [88]. RAD51 spiller en afgørende rolle i HRR pathway. The RAD51 135g C polymorfisme ved position 135 i 5 ‘UTR region kan være relateret med RAD51 protein over-ekspression og DNA-reparation stigning [89] – [91]. RAD51, en homolog af Escherichia coli RecA, er en anden vigtig DSB-reparation genet og kan interagere med BRCA1 og BRCA2 proteiner, der fungerer gennem homolog rekombination og ikke-homolog ende sammenføjning [92], [93]. En række epidemiologiske undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og kræftrisiko, men resultaterne forblev resultatløse. For at løse denne konflikt blev denne meta-analyse af 39 støtteberettigede undersøgelser, herunder 19,068 tilfælde og 22,630 kontroller udført at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og risiko for forskellige typer af kræft
Samlet set ikke signifikant sammenhæng blev fundet mellem RAD51 135g C polymorfi og kræft modtagelighed i enhver genetisk model. I den stratificerede analyse af kræft type, vi ikke også finde signifikant sammenhæng blandt AML, brystkræft og kræft i æggestokkene. Krupa et al. [55], Jakubowska et al. [46], Chang et al. [24], Romanowicz-Makowska et al. [22], Sliwinski et al. [20], Blasiak et al. [12], Webb et al. [17], Brooks et al. [49], Kuschel et al. [27], Lee et al. [19], og Hu et al. [54] rapporterede, at RAD51 135g C polymorfisme var ikke forbundet med risiko for brystkræft. Webb et al. [17], Dhillon [60] 2011, og Auranen et al. [18] rapporterede, at RAD51 135g C polymorfisme var ikke forbundet med risiko for ovariecancer. Seedhouse et al. [14], Bhatla et al. [43], og Zhang et al. [56] rapporterede, at RAD51 135g C polymorfisme var ikke forbundet med risiko for AML. Resultaterne af vores meta-analyse støttede negativ sammenhæng mellem RAD51 135g C polymorfier og AML, brystcancer og cancer i æggestokkene. I den stratificerede analyse af gebyr-relaterede kræftformer, østrogen-relaterede kræftformer, etnicitet og BRCA1 /BRCA2 mutation status, var signifikant sammenhæng kun observeret mellem RAD51 135g C og risikoen for brystkræft for BRCA2 mutation luftfartsselskaber (tabel 4; recessiv model: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67, additive model: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83). Som beskrevet ovenfor fungerer det RAD51 genprodukt sammen med BRCA1 og BRCA2 proteiner i homolog rekombination og DSB-reparation. Det er rimeligt at antage, at RAD51 og BRCA1 /2 mutationer kan have interaktive virkninger på risikoen for brystkræft. Nogle tidligere undersøgelser præsenterede en sammenslutning af RAD51 variant allel 135C med en forhøjet risiko for brystkræft kun i BRCA2 mutation luftfartsselskab, men ikke i BRCA1 mutation luftfartsselskaber eller ikke-bærere eller umarkerede befolkning [15], [25], [26], [42 ]. I modsætning hertil Jakubowska et al. [13], [22] observeret en signifikant reduceret risiko for brystkræft blandt polske kvindelige bærere af RAD51 135C allel og BRCA1 grundlægger mutationer. Undergruppe analyse på BRCA1 /2 mutation status i denne metaanalyse, men bekræftede den tidligere resultat.
I den nuværende meta-analyse, meget heterogenitet blev observeret i akut myeloid leukæmi, især i kaukasiere. Årsagen kan være akut myeloid leukæmi, herunder hospitalsbaserede studier. Hospitalet-baserede undersøgelser har nogle fordomme, fordi en sådan kontrol kan indeholde visse godartede sygdomme, som er tilbøjelige til at udvikle malignitet og måske ikke er meget repræsentativ for den almindelige befolkning. Anvendelsen af en ordentlig og repræsentative kræft-fri kontrolpersoner er meget vigtig for at reducere skævheder i sådanne genotype associationsstudier. Stærkt heterogenitet blev også observeret i mix cancere, kan årsagen være de samme polymorfier spiller forskellige roller blandt forskellige cancere, fordi kræft er en kompliceret multi-genetisk sygdom, og forskellige genetiske baggrunde kan bidrage til uoverensstemmelsen. Mulige kilder til heterogenitet, såsom kontrol kilde, kræft type og etnicitet ikke demonstrere tegn på nogen væsentlig variation af meta-regression. Det er muligt, at andre begrænsninger rekrutteret undersøgelser delvis kan bidrage til den observerede heterogenitet. Og det tyder på, at det kan være ikke hensigtsmæssigt at anvende en samlet vurdering af forholdet mellem RAD51 135 G C polymorfisme, og kræftrisiko
Selvom vi har lagt en betydelig indsats og ressourcer i test mulig sammenhæng mellem RAD51 135 g C polymorfi og kræftrisiko, er der stadig nogle begrænsninger arvet fra de offentliggjorte undersøgelser. Først blev vores resultater baseret på single-estimater uden justering for andre risikofaktorer herunder alkohol forbrug, miljømæssige faktorer og andre livsstil. Ved lavere niveauer af alkoholforbrug, er forskellen i kræftrisiko mellem de forskellige genbærere var mindre påfaldende. Og højere niveauer af alkoholforbrug resultere i produktion af mere acetaldehyd, som derefter kan udøve sin kræftfremkaldende effekt [94]. For det andet kan den undergruppe analyse har haft tilstrækkelig statistisk styrke til at kontrollere en forening. For det tredje blev kontrollerne ikke er ensartet defineret. Nogle undersøgelser brugte en sund befolkning som referencegruppe, mens andre valgte hospitalspatienter uden organisk kræft som referencegruppe. Derfor ikke-differentieret misklassifikation bias er muligt, fordi disse studier kan have inkluderet kontrolgrupperne, der har forskellige risici for at udvikle kræft i forskellige organer. Vores metaanalyse har også flere styrker. Først en systematisk gennemgang af sammenslutningen af RAD51 135g C polymorfi med kræftrisiko er statistisk mere magtfulde end nogen enkelt undersøgelse. For det andet, at kvaliteten af de støtteberettigede undersøgelser indgår i aktuelle metaanalyse var tilfredsstillende og mødte vores kriterium integration.
Som konklusion denne meta-analyse viser, at RAD51 variant 135C homozygot er forbundet med forhøjet risiko for brystkræft blandt BRCA2 mutation luftfartsselskaber. Desuden er vores arbejde påpeger også vigtigheden af nye undersøgelser for RAD51 135g C forening i akut myeloid leukæmi, især hos kaukasiere, hvor i det mindste nogle af de kovariater er ansvarlige for heterogenitet kan kontrolleres, for at opnå en mere afgørende forståelse om funktionen af RAD51 135g C polymorfi i udvikling af cancer. Imidlertid er det nødvendigt at udføre stor prøve undersøgelser under anvendelse af standardiserede uvildige genotypebestemmelsesmetoder, homogene kræftpatienter og godt matchede kontroller. Endvidere kan yderligere undersøgelser estimerer effekten af gen-gen og gen-miljø interaktioner sidste ende føre til vores bedre, omfattende forståelse af sammenhængen mellem RAD51 135g C polymorfi og kræftrisiko
Støtte oplysninger
Tjekliste. S1.
Prisma tjekliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0075153.s001
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.