Abstrakt
En række undersøgelser har undersøgt sammenhængen af aldehyddehydrogenaser-2 (ALDH2) Glu487Lys polymorfi og risiko for colorectal cancer; Men resultaterne er inkonsistente. Vi udførte denne meta-analyse for at afklare dette spørgsmål ved hjælp af alle de tilgængelige beviser. Relevante undersøgelser blev hentet ved at søge PubMed. Elleve case-kontrol studier blev inkluderet i metaanalysen, som repræsenterer 2909 tilfælde og 4903 kontroller. De samlede resultater baseret på alle inkluderede studier viste en reduceret kolorektal cancer risiko i analysen af GA genotypen
vs
. GG-genotypen (OR = 0,81, 95% CI = 0,68 til 0,98, p = 0,03) og i den dominerende genetiske model analyse (OR = 0,81, 95% CI = 0,67-0,98, p = 0,03). Der var imidlertid ingen statistisk forskel i AA
vs
. GG analyse (OR = 0,74, 95% CI = 0,52-1,06, p = 0,11), og den recessive genetiske model analyse (OR = 0,86, 95% CI = 0,69-1,07, p = 0,17). Kumulativ meta-analyse baseret på offentliggørelse tid bekræftet disse resultater. Patienter med tarmkræft havde en højere frekvens af GG-genotypen (OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,20, p = 0,02) og en lavere frekvens af GA genotypen (OR = 0,89, 95% CI = ,81-,98, p = 0,02) sammenligning med kontrolpopulation. Vores resultater foreslog, at ALDH2 Glu487Lys polymorfi kan være forbundet med en nedsat risiko for colorectal cancer
Henvisning:. Zhao H, Liu KJ, Lei ZD, Lei SL, Tian YQ (2014) Meta-analyse af aldehyd dehydrogenaser-2 (ALDH2) Glu487Lys Polymorfi og Colorectal Cancer Risk. PLoS ONE 9 (2): e88656. doi: 10,1371 /journal.pone.0088656
Redaktør: Junwen Wang, The University of Hong Kong, Hongkong
Modtaget: 9 oktober, 2013; Accepteret: 11 Januar 2014; Udgivet: 18 februar 2014
Copyright: © 2014 Zhao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Tyktarmskræft er stadig en af de mest almindeligt diagnosticeret kræft. hele verden, med mere end en million nye kræfttilfælde og 600.000 dødsfald hvert år [1]. Colorektal cancer er en flertrinsproces, multifaktoriel sygdom, der involverer et komplekst samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Mange gen polymorfismer er forbundet med risiko for kolorektal cancer risiko [2], [3], [4]. alkoholforbrug er blevet betragtet som en risikofaktor for tarmkræft i henhold til epidemiologiske studier [5], [6]. Faktisk har ethanol og dets metabolit acetaldehyd blevet klassificeret som gruppe 1 kræftfremkaldende hos mennesker [7].
Alkohol i mennesker oxideres til acetaldehyd, som igen oxideres til uskadelige acetat ved aldehyddehydrogenaser [8]. ALDH2 (aldehyddehydrogenaser-2) er det vigtigste enzym til acetaldehyd elimination, og dens polymorfier bestemme blod acetaldehyd koncentrationer efter alkoholindtagelse. Den Glu487Lys polymorfisme (også betegnet Glu504Lys eller rs671, med Glutamat svarende til * 1 allelen, og lysin, som svarer til * 2 allel, den nøjagtige position af variant er 457 NP_001191818.1 og 504 af NP_000681.2) været hyppigst undersøgt. En enkelt-nukleotid polymorfisme i kodon 487 i ALDH2 genet fører til substitution af glutamat (Glu) med lysin (Lys), som er meget udbredt blandt østasiater [9]. En sådan polymorfi (Glu til Lys eller G til A, eller * 1 til * 2) genererer et ALDH2 med meget lavere aktivitet og forårsager meget højere blodniveauer af acetaldehyd, som kan bidrage til modtagelighed for carcinogenese [10].
Glu487Lys polymorfi er blevet rapporteret at være forbundet med mange typer af kræft, såsom kræft i spiserøret [11], hoved- og halscancer [12], mavekræft [13] og kolorektal cancer [14]. Flere undersøgelser case-kontrol er blevet gennemført for at afklare sammenhængen mellem denne polymorfi og risiko for kolorektal kræftrisiko [15] – [25]; Men resultaterne er inkonsistente. Chiang undersøgelse [15] fandt, at allel frekvens ALDH2 A var signifikant højere i kolorektal kræfttilfælde; Men Miyasaka undersøgelse [16] fandt, at A /A genotype af ALDH2 ikke kan være en risikofaktor for tyktarmskræft. Yang undersøgelse [17] fandt, at ALDH2 A /A genotype kunne øge modtageligheden for CRC (justeret OR = 1,86 (95% CI, 1,12-3,09)); Men Yin undersøgelse [19] opdagede, at ALDH2A /A genotypen var relateret til en statistisk signifikant nedsat risiko for colorectal cancer (justeret OR 0,55, 95% CI = 0,33-0,93). I betragtning af den usikre sammenhæng mellem ALDH2 Glu487Lys polymorfi og kolorektal cancer risiko, vi søgte at få mere præcise oplysninger ved at gennemføre en meta-analyse, herunder alle de fremlagte beviser til dato.
Materialer og Metoder
Søg strategi
Støtteberettigede artikler blev hentet ved at søge på PubMed bibliografiske database (op til september 20, 2013) ved hjælp af følgende kombination af søgeord: (ALDH2 ELLER aldehyddehydrogenase 2) OG (kolorektal ELLER tyktarmen eller endetarmen) OG (polymorfi ELLER polymorfier eller varianter eller variant). Desuden kontrolleres vi henvisningerne i anmeldelser og i de hentede artikler for at undgå manglende nogen af de relevante undersøgelser. Der var ingen begrænsning på sprog i søgningen
Inklusionskriterier og eksklusionskriterier
For at en artikel, der skal indgå i meta-analysen, det skulle give følgende oplysninger:. 1) antal af kolorektal kræfttilfælde og kontrol; og 2) antallet af individer med Glu /Glu, Glu /Lys og Lys /Lys i begge kolorektal kræfttilfælde og kontroller. Dem, der ikke udformet som case-control studier, systemiske anmeldelser, og dem, der leveres ingen kontrol eller ingen brugbare data blev udelukket.
Dataudtræk
To uafhængige korrekturlæsere brugte en foruddefineret dataudtræk tabel til at udvinde dataene. Uenighed blev løst ved diskussion. Følgende oplysninger blev ekstraheret fra hver inkluderet artikel: tidsskrift navn, første forfatter, udgivelsesår, befolkning og etnicitet, inklusions- og eksklusionskriterier, kilde til kontrol, antallet af genotyper i kolorektal sager og kontroller kræft, og resultaterne af undersøgelserne .
Statistisk analyse
I kontrolpopulationer blev Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) testet. Styrken af sammenhængen mellem ALDH2 Glu487Lys polymorfi og risiko for colorectal cancer blev vurderet ved odds ratio (OR) med den tilsvarende 95% CI for hver undersøgelse. OR og dets 95% CI i hver sammenligning blev vurderet til genotyper: 1) AA versus GG (A var for den mindre allel og G var for store allel); 2) GA versus GG; 3) den dominerende genetiske model (AA + GA versus GG); og 4) den recessive genetiske model (AA versus GA + GG). Genotypefrekvenserne af GG, GA og AA blev også beregnet. En chi-squared (χ2) test blev anvendt til at vurdere heterogenitet på tværs af studierne, og
I
2
statistik blev beregnet til at kvantificere den andel af den samlede variation grundet heterogenitet. En fast effekt model blev anvendt, da der ikke var nogen heterogenitet blandt studierne. Ellers blev den tilfældige effekt anvendte model. Meta-regressionsanalyse blev udført for at finde kilden til heterogenitet og undergruppe analyse for land (Japan og Kina) og konstruktionstype (HCC (hospital baseret case-kontrol undersøgelse) og PCC (befolkning baseret case-kontrol undersøgelse)) blev udført. Potentiel publikationsbias blev vurderet ved hjælp af en tragt plot, og graden af asymmetri blev testet af Begg-og Egger tests (P 0,05 blev betragtet som en væsentlig publikationsbias) [26]. Indflydelse analyse blev udført ved at udelade hver undersøgelse for at finde potentielle outliers. To forfattere udførte den statistiske analyse selvstændigt og opnåede de samme resultater. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af STATA statistisk software (version 11; Stata Corporation, College Station, Texas). p-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Litteratur udvælgelse og studere karakteristika
Figur 1 viser den detaljerede udvælgelsesproceduren. Tredive artikler er hentet fra PubMed, femten af, som er udelukket efter screening af titler og abstracts (seks var irrelevante undersøgelser og ni var anmeldelser eller metaanalyser). Femten relevante artikler blev udvalgt til nærmere vurdering ved at læse den fulde tekst. Fire af disse blev udelukket (Yin undersøgelse [27] og Otani undersøgelse [28] havde ingen brugbare data og Landi undersøgelse [29] og Ferraris undersøgelse [30] var ikke om rs671 polymorfi). Endelig elleve studier mødte inklusionskriterierne (omfatter 2909 tilfælde og 4903 kontroller). Genotype fordelinger i kontrollen af Chiang undersøgelse [15], og Miyasaka s syudy [16] var ikke efter aftale med HWE. De detaljerede karakteristika for de undersøgelser er vist i tabel 1.
Kvantitative data syntese
De blandede resultater baseret på alle inkluderede studier viste en nedsat risiko i analysen af den GA genotype
vs
. GG genotype (OR = 0,81, 95% CI = 0,68-0,98, p = 0,03) (Figur 2B) og i den dominerende genetiske model analyse (OR = 0,81, 95% CI = 0,67-0,98, p = 0,03) (Figur 2C ). Der var imidlertid ingen statistisk forskel i analysen af AA vs. GG genotyper (OR = 0,74, 95% CI = 0,52-1,06, p = 0,11) (figur 2A) eller den recessive genetiske model analyse (OR = 0,86, 95 % CI = 0,69-1,07, p = 0,17) (Figur 2D). Kumulativ meta-analyse baseret på offentliggørelse tid bekræftede yderligere disse fund (figur 3). Endvidere har vi beregnet genotypefrekvenserne af GG, GA og AA baseret på alle inkluderede studier, og resultaterne viste, at patienter med kolorektal cancer havde en højere frekvens af GG-genotypen (OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,20, p = 0,02) (Figur S1.A) og en lavere frekvens af GA-genotypen (OR = 0,89, 95% CI = 0,81-0,98, p = 0,02) (Figur S1.B) sammenligning med kontrolgruppen befolkning. Men der var ingen signifikant forskel for AA-genotypen (OR = 0,87, 95% CI = 0,70-1,08, p = 0,20) (Figur S1.C).
Test af heterogenitet og undergruppe analyse
Vi har fundet heterogene i tre typer analyser: AA
vs
. GG analyse (χ2 = 19,07, p = 0,03); GA vs. GG analyse (χ2 = 24,10, p = 0,01); og dominerende genetiske model analyse (χ2 = 27,61, p 0,01). En tilfældige effekter model blev vedtaget i disse analyser. Meta-regressionsanalyse blev udført for at finde de mulige kilder til heterogenitet. Desværre, offentliggørelse år, land, studie konstruktionstype og samlede stikprøvestørrelse var ikke de betydelige kilder til heterogenitet.
Men vi stadig udført undergruppe analyse baseret på land andstudy konstruktionstype (HCC, sygehus-baserede rets- kontrol undersøgelse, PCC, populationsbaseret case-kontrol undersøgelse), fordi en sådan undergruppe analyse var værdifuld. Når stratificering undersøgelserne efter land, fandt vi en nedsat kolorektal cancer risiko i AA
vs
. GG analyse i den japanske befolkning (OR = 0,71, 95% CI = 0,54-0,93, p = 0,01), en nedsat risiko i GA
vs
. GG analyse i både den japanske befolkning (OR = 0,76, 95% CI = 0,76-0,98, p = 0,02), og den kinesiske befolkning (OR = 0,67, 95% CI = 0,55-0,82, p 0,01), en nedsat risiko i den dominerende model analyse i den kinesiske befolkning (OR = 0,63, 95% CI = 0,39-0,99, p = 0,05) og en nedsat risiko i recessive modelanalyse i den japanske befolkning (OR = 0,74, 95% CI = 0,57-0,97 , p = 0,03). Når stratificere undersøgelser af studiedesign, opdagede vi en nedsat risiko i AA vs. GG analyse i PCC-gruppen (OR = 0,55, 95% CI = 0,37-0,82, p 0,01), en nedsat risiko i GA vs. GG analyse i både HCC (OR = 0,81, 95% CI = 0,71-0,92, p 0,01) og PCC gruppe (OR = 0,79, 95% CI = 0,66-0,94, p 0,01), en nedsat risiko i dominerende model analyse i PCC-gruppen (OR = 0,76, 95% CI = 0,64-0,90, p 0,01) og en nedsat risiko i recessive modelanalyse i PCC-gruppen (OR = 0,60, 95% CI = 0,40-0,89, p = 0,01 ). De detaljerede resultater er vist i tabel 2.
Men når vi korrigeret p-værdier for multipel testning ved hjælp af Benjamini-Hochberg falsk opdagelse sats metode i F-pakke (www.r-project.org) nogle af resultaterne var ikke længere statistisk signifikant (p = 0,06 for GA vs. GG analyse og dominerende model analyse) (detaljeret i tabel S3), derfor resultaterne fra vores meta-analyse kan være forsigtige og yderligere undersøgelser blev kaldt for dette spørgsmål.
Følsomhedsanalyse
Indflydelse analyse blev udført for at vurdere følsomheden af de enkelte forsøg på puljede yderste periferi ved sekventiel udeladelse af enkelte forsøg. Resultaterne antydede, at ingen enkelt forsøg væsentligt påvirket poolede yderste periferi i GA vs. GG analyse og dominerende model analyse (Figur 4 A og B).
Offentliggørelse skævhed
Potentiel publikation skævhed blev undersøgt kvalitativt ved tragt plots og anslået kvantitativt ved Begg-og Egger tests. Som vist i figur 5, har formerne af tragten parceller ikke angive nogen tegn på åbenlys asymmetri. Desuden p-værdier fra Begg test og Egger test var alle større end 0,05 (tabel S2), der angiver ingen publikationsbias
Diskussion
Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at evaluere associationen mellem en ALDH2 polymorfi og risiko for colorectal cancer. Vores metaanalyse omfattede elleve studier med i alt 2909 tilfælde og 4903 kontroller for Glu487Lys polymorfi. I denne metaanalyse, opdagede vi en nedsat CRC risiko i analysen af GA genotypen
vs
. GG-genotypen og i den dominerende genetiske model analyse. Kumulativ meta-analyse bekræftede yderligere disse fund. Endvidere fandt vi en højere frekvens af GG genotype og en lavere frekvens af GA genotypen i CRC patienter. Disse resultater er interessante og uventede
Generelt ALDH2 spiller en central rolle i opklaringen acetaldehyd genereret fra alkoholforbrug.; derfor, de acetaldehyd koncentrationen efter at drikke er primært afhængig af enzymaktiviteten af ALDH2 [31]. I ALDH2 GA og ALDH2 AA emner, blodet acetaldehyd koncentrationer efter at have drukket alkohol var 6 og 19 folder højere, end den, ALDH2 GG forsøgspersoner i tilfælde af at antage den samme mængde alkohol [32]. Ophobningen af acetaldehyd i blodet og gentagen høj eksponering for acetaldehyd efter at have drukket kan bidrage til udvikling af colorektal cancer [33]. Ifølge denne bør GA og AA genotype være risikofaktorer for cancer. Faktisk er en tidligere undersøgelse viste, at GA og AA var forbundet med en øget risiko for kræft i spiserøret [34].
Men vores meta-analyse viser meget forskellige resultater,. I vores metaanalyse kan GA og AA genotyper være en beskyttende faktor for kolorektal kræftrisiko. Det kan være fordi ALDH2 GA og AA fag kan udvikle intense rødmen i ansigtet reaktioner med kvalme, hovedpine, sløvhed og andre ubehagelige symptomer som følge af forhøjet acetaldehyd niveauer efter alkoholforbrug [35]. Denne ubehagelige ubehag kan forhindre folk i at drikke alkohol, og kan holde dem fra at udvikle alkoholisme derfor har de meget lavere chance for at eksponere til kræftfremkaldende acetaldehyd [36], som kan nedsætte risikoen for at udvikle tyktarmskræft. Undersøgelser har vist, at der var færre storforbrugere blandt mennesker, der bærer AA-genotypen [37]. Derfor kan den beskyttende rolle af AA-genotypen være forårsaget af nedsat alkoholforbrug. Faktisk har visse undersøgelser vist en beskyttende forhold ALDH2 GA genotype med hepatisk carcinom [38] og ALDH2 AA-genotypen med kræft i spiserøret [37], [39] og levercirrhose [40].
Dog gør den beskyttende rolle GA og AA genotype for CRC kun eksisterer blandt de ikke- eller sjældne drikker eller selv blandt tunge drinkes? Det er svært at svare på dette spørgsmål. fordi vi ikke kunne udføre undergruppe analyse ifølge drikkende og ikke-drikkende at afklare alkohol-genotypen interaktion. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at udforske dette vigtige spørgsmål.
I vores metaanalyse, den samlede recessive model analyse og AA vs.GG analyse viste kun en tendens til beskyttende rolle for AA-genotypen snarere end statistisk signifikant. Det kan skyldes den lave hyppighed af AA-genotypen i populationen (Hyppigheden af AA-genotypen er kun 5,65% i kontrolgruppen population inkluderet i vores meta-analyse, OR = 0,042, 95% konfidensinterval = fra 0,037 til 0,048). I undergruppen analyse, fandt vi en nedsat kolorektal cancer risiko AA vs GG analyse og recessiv model analyse japanske befolkning, men ikke i kinesiske befolkning, kan det være på grund af en allel i japansk prøve er meget højere end i kinesisk prøve i HapMap prøven [41]. Faktisk hyppigheden af AA-genotypen er meget højere i japanere (hyppighed af AA-genotypen er 5,96%, OR = 0.045,95% CI = 0,038-0,052) end i kinesiske folk (hyppighed af AA-genotypen er 4,59%, OR = 0.035,95% CI = 0,026-0,047) i undersøgelserne i denne meta-analyse (p = 0,005).
Selvom de primære resultater af denne meta-analyse er tankevækkende, stadig eksisterer nogle begrænsninger. For det første kunne vi ikke udføre undergruppe analyse ifølge drikke status på grund af mangel på tilstrækkelig oprindelige data; derfor kan vores resultater være forudindtaget, fordi de drikker status kan påvirke risikoen for CRC. For det andet var der heterogenitet mellem studier af ALDH2 polymorfier, og og meta-regressionsanalyse blev undladt at finde den potentielle heterogenitet. For det tredje blev alle undersøgelser gennemført i Japan og Kina, og andre højrisikoområder i CRC ikke udforske forholdet mellem ALDH2 polymorfi og CRC. Derfor er yderligere undersøgelser berettiget i andre højrisikoområder. For det fjerde, selv om genotype udlodninger i de poolede kontrol fra de inkluderede studier var i enig med HWE, genotype udlodninger i kontrollerne fra Chiang undersøgelse [15], og Miyasaka undersøgelse [16] ikke var enige med HWE derfor kan resultaterne være forudindtaget. Endelig kan publikationsbias indtruffet, selv om tragten plottet ikke angive dette; negative resultater var sandsynligvis urapporteret.
Som konklusion har denne omfattende meta-analyse evalueret alle publicerede data i øjeblikket findes på ALDH2 Glu487Lys polymorfi og risiko for tyktarmskræft. Vores meta-analyse foreslået, at GA og GA + AA genotyper kan reducere risikoen for CRC forhold til GG-genotypen, der kan forklares ved de ubehagelige symptomer på ALDH2 A luftfartsselskaber forhindrer dem i at indtage alkohol.
Støtte Information
figur S1.
Meta-analyse af ALDH2 Glu487Lys genotyper og kolorektal cancer risiko: A) GG genotype frekvens; B) GA genotype frekvens; C) AA genotype frekvens
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s001
(TIF)
tabel S1.
PRISMA tjekliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s002
(DOC)
tabel S2.
P vaues i Egger og Begger test
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s003
(XLS)
tabel S3.
Summary OR og 95% CI justeret for multipel testning ved hjælp BH-FDR metoden
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s004
(XLS)
Tak
Vi takker Miss Wei-Feng Qu for hendes fremragende redaktionsarbejde.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.