PLoS ONE: Polymorphisms af homolog rekombination Gener og kliniske resultater af ikke-småcellet lungekræft Patienter behandlet med Definitive Radiotherapy

Abstrakt

reparation af DNA dobbelt-strenget pauser (DSBs) er den vigtigste mekanisme til at opretholde genomisk stabilitet som respons på bestråling. Vi antager, at genetiske polymorfier i DSB reparation gener kan påvirke kliniske resultater blandt ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter behandlet med endelig radio (kemo) terapi. Vi genotypet seks potentielt funktionelle enkelt nukleotid polymorfier (SNP) (dvs.

RAD51

-135G C /rs1801320 og -172G T /rs1801321,

XRCC2

4234G C /rs3218384 og R188H /rs3218536 G A,

XRCC3

T241M /rs861539 og

NBN

E185Q /rs1805794) og anslået deres foreninger med samlet overlevelse (OS) og stråling pneumonitis (RP) i 228 NSCLC patienter. Vi fandt en prædiktiv rolle

RAD51

-135G C SNP i RP udvikling (justeret hazard ratio [HR] = 0,52, 95% konfidensinterval [CI], 0,31-0,86,

P

= 0,010 for CG /CC vs. GG). Vi fandt også, at R

AD51

-135G C og

XRCC2

R188H SNPs var uafhængige prognostiske faktorer for total overlevelse (justeret HR = 1,70, 95% CI, 1,14-2,62,

P

= 0,009 for CG /CC vs. GG, og justeret HR = 1,70; 95% CI, 1,02-2,85,

P

= 0,043 for AG vs. GG henholdsvis), og at SNP- overlevelse forening var mest udtalt i overværelse af RP. Vores undersøgelse tyder på, at HR genetiske polymorfier, især

RAD51

-135G C, kan påvirke den samlede overlevelse og stråling pneumonitis i NSCLC patienter behandlet med endelig radio (kemo) terapi. Der er behov for store undersøgelser for at bekræfte vores resultater

Henvisning:. Yin M, Liao Z, Huang Y-J, Liu Z, Yuan X, Gomez D, et al. (2011) Polymorphisms af homolog rekombination Gener og kliniske resultater af ikke-småcellet lungekræft Patienter behandlet med Definitive Strålebehandling. PLoS ONE 6 (5): e20055. doi: 10,1371 /journal.pone.0020055

Redaktør: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, USA

Modtaget: Januar 20, 2011; Accepteret: April 12, 2011; Udgivet: 25. maj 2011

Copyright: © 2011 Yin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist støttet af National Institutes of Health giver R01 ES011740 og CA0131274 (til QW) og CA 16672 (til MD Anderson Cancer center). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft fører alle andre kræftformer i både forekomst og dødelighed på verdensplan. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for 89% af alle lungekræft, og de fleste patienter har avancerede trin ved diagnose, kræver strålebehandling alene eller i kombination med kemoterapi til at forbedre den lokale kontrol og samlet overlevelse. Men på trods af aggressiv behandling hos disse patienter, prognosen er stadig utilfredsstillende, med en 5-års overlevelse på omkring 10% [1] og en median overlevelsestid (MST) af 16-18 måneder [2]. I mellemtiden stråling behandlingsrelateret pulmonal toksicitet såsom pneumoni og lungefibrose, kan påvirke prognosen for NSCLC-patienter, fordi disse komplikationer begrænser dosen af ​​stråling, der anvendes og kompromis lungefunktion. Der har derfor været en vedvarende interesse i søgen efter let tilgængelige molekylære markører, der kan hjælpe vurdere terapeutiske fordele ved at forudsige kliniske resultater af de NSCLC patienter, der behandles med endelig radio (kemo) terapi.

DNA dobbelt- strengbrud (DSBs) er de vigtigste genotoksiske læsioner af ioniserende stråling, som udgør store trusler mod genomisk integritet. Det anslås, at en dosis på -1 Gy af røntgenstråler producerer omkring 50-100 dobbelt-strengbrud i DNA af en typisk pattedyrscelle, hvilket fører til 50% celledød [3], [4]. Der er to primære veje til DNA DSB reparation-homolog rekombination (HR) og non-homolog ende-sammenføjning (NHEJ). I HR, det første skridt indebærer anerkendelse og signalering af DSB med et protein kompleks af NBN, MRE11 og RAD50; derefter RAD51 protein rekrutteret til at katalysere streng udveksling reaktion og nogle RAD51-relaterede proteiner, såsom RAD51 BD, XRCC2 og XRCC3, deltage i samlingen af ​​glødetråden RAD51 nukleoprotein og udvælgelse og samspil med de relevante rekombination substrater [5].

Der er en genetisk basis af cellulære responser for ioniserende stråling i kræftbehandlingen, fordi patienter, der fik samme behandling kunne have forskellig respons på strålebehandling. Tidligere undersøgelser viste, at forhøjet ekspression af nogle DSB-reparation proteiner, såsom RAD51, NBN og XRCC3, bibringer radioresistance [6], [7], [8], mens tab af XRCC2 resulterer i en alvorlig forsinkelse i tidlig reaktion af DSB [ ,,,0],9]. Patienter af en sjælden medfødt lidelse, Nijmegen brud syndrom, er ekstremt følsomme for stråling på grund af en kompromitteret DSB reparation kapacitet på grund af

NBN

mutationer [10]. Derfor er det rimeligt at spekulere i, at inter-individuel variation i DSB reparation kapacitet kan modulere fænotype af radiosensitivitet og kliniske resultater af strålebehandling.

Siden enkelt nukleotid polymorfier (SNP) kan ændre gen funktion eller kan bruges som genetiske markører til at opdage nærliggende sygdomsfremkaldende varianter gennem associerings- eller sammenkædning undersøgelser, vi søgte at vurdere sammenslutning af seks potentielt funktionelle SNPs (dvs.

RAD51

-135G C /rs1801320, -172G T /rs1801321,

XRCC2

4234G C /rs3218384, R188H /rs3218536 G A,

XRCC3

T241M /rs861539, og

NBN

E185Q /rs1805794) af gener involveret i HR vej med stråling pneumonitis (RP) og samlet overlevelse (OS) i NSCLC patienter behandlet med endelig radio (kemo) terapi i nærværende undersøgelse.

Materialer og metoder

Etik erklæring

Denne undersøgelse blev godkendt af University of Texas MD Anderson Cancer center Institutional Review Board og informerede samtykke blev givet afkald på. Vi overholdt HIPAA regler.

Undersøgelse befolkninger

I undersøgelsen blev kliniske data fra et datasæt af 261 patienter med histopatologisk bekræftet NSCLC, som blev behandlet med endelig stråling ved vores institution mellem 1999 og 2005. Blandt disse 261 patienter havde 231 patienter dokumenteret overlevelse oplysninger. Efter vi udelukkede de patienter, der havde kirurgisk resektion eller fornyet før strålebehandling, den endelige data pulje bestod af 228 patienter med stadie IA til IV NSCLC og overlevelse oplysninger og 196 patienter med pneumonitis oplysninger og stråling dosimetriske data. Detaljerne i planlægningen behandling stråling, opfølgning tidsplan og tests, og dosimetrisk dataanalyse blev beskrevet i vores tidligere publikation [11].

Udvalg af SNPs og genotype

Vi valgte seks fælles (mindre allel frekvens 0,05 hos kaukasiere), velundersøgte funktionelle varianter af

RAD51

,

XRCC2

,

XRCC3

og

NBN

gener involveret i HR vej:

RAD51

-135G C /rs1801320, -172G T /rs1801321,

XRCC2

4234G C /rs3218384, R188H /rs3218536 G A,

XRCC3

T241M /rs861539 og

NBN

E185Q /rs1805794. Dette er fordi de er placeret i promoter region eller forårsage ikke-synonyme aminosyre ændringer, der er efter sigende forbundet med kræftrisiko eller overlevelse. Selvom

MRE11

RAD50

gener er også vigtigt i den indledende fase af reaktion på DSB, ingen funktionelle SNPs indtil nu, og derfor er blevet rapporteret, blev disse to gener ikke inkluderet i vores studie. Genomisk DNA blev ekstraheret fra buffy coat del af hver blodprøve ved anvendelse af en Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) ifølge producentens instruktioner. DNA renhed og koncentrationer blev bestemt ved spektrofotometrisk måling af absorbans ved 260 og 280 nm med et UV-spektrofotometer (Nano Drop Technologies, Inc., Wilmington, DE). Genotyper blev frembragt ved polymerasekædereaktionen (PCR) -Indskrænkning polymorfisme (RFLP) -metoden (fig S1). Primersekvenserne, restriktionsenzymer og PCR-betingelser, der anvendes til forsøgene var tilgængelige efter anmodning.

Udvælgelse af slutpunkter

Vi valgte samlet overlevelse og forekomst af stråling pneumonitis som vores undersøgelse slutpunkter. Der er fem kvaliteter af stråling-behandling relateret pneumonitis ifølge fælles terminologi Kriterier for bivirkninger version 3.0 [12]. Tidligere undersøgelser har anvendt to forskellige typer af kriterium i RP undersøgelse: RP af enhver grad (grade≥1) [13], [14], [15] og RP kræver klinisk intervention (grade≥2 eller 3) [16], [ ,,,0],17]. I denne undersøgelse, brugte vi RP af enhver grad (grade≥1) til at omfatte flere RP begivenheder. Alle tider til endepunkter blev beregnet ud fra den første dag i strålebehandling frem til datoen for begivenheden eller den sidste kendte opfølgning.

Statistiske metoder

De hazard ratio (timer) med deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved Cox proportional hazard analyser for at vurdere indflydelsen af ​​forskellige genotyper på samlet overlevelse og stråling pneumonitis. HRS for OS blev justeret for alder, køn, race, Karnofsky performance score (KPS), rygning status, tumor histologi, sygdom fase, anvendelse af kemoterapi og strålebehandling dosis; mens HRs for RP blev justeret for alder, køn, race, KPS, rygning status, tumor histologi, sygdom fase, anvendelse af kemoterapi og betyde lunge dosis fordi betyde lunge dosis er den traditionelle dosimetrisk faktor at være forbundet med RP. Kaplan-Meier-analyse blev anvendt til at vurdere virkningen af ​​forskellige genotyper på kumulative sandsynlighed for samlet overlevelse og stråling pneumonitis. Alle indberettede

P

værdier var tosidet, og

P

0,05 indikerer statistisk signifikans. Alle analyser blev udført ved anvendelse af SAS-software (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC). Den Bonferroni metode blev anvendt til at justere for flere sammenligninger.

Resultater

befolkningskarakteristika

De 228 patienter, der anvendes til endelige analyse omfattede 125 mænd og 103 kvinder, med en median alder af 63 år (i intervallet 35 til 88 år). Blandt dem, 74,6% var hvide, 82,5% havde stadie III /IV sygdom, 88,2% blev behandlet med en kombination af kemoterapi og strålebehandling, og 96,8% fik strålingsdoser mellem 60 og 70 Gy. Den mediane samlede overlevelse var 20 måneder og den mediane tid til RP udvikling var 4,3 måneder. Patient-, sygdomsmodificerende og behandlingsrelaterede egenskaber og deres indflydelse på OS og RP (grade≥1) er vist i tabel 1. I univariat analyse, fandt vi, at mandlige, tumor etape af III /IV, og histologi af ” uspecificeret “var signifikant associeret med reduceret OS, hvorimod tumor fase i /II syntes at være forbundet med reduceret RP. Den mest almindeligt anvendte dosimetrisk faktor gennemsnitlig lunge dosis var kun tilgængelig for de 196 patienter, som blev behandlet med 3-dimensionel konform stråling og som havde pneumonitis information og er marginalt associeret med RP udvikling i vores analyse (tabel 1).

associering mellem samlet overlevelse og polymorfier

genotypen distributioner af SNPs i gener involveret i HR-vejen og foreningen med OS er sammenfattet i tabel 2. i forhold til homozygot

RAD51

-135GG genotype blev CG /CC genotyper marginalt forbundet med en risiko for tidlig død i univariate analyser (HR = 1,46, 95% CI, 0,99-2,14,

P

= 0,056). Efter en multivariat justering for alder, køn, rygning status, tumor histologi, KPS, tumor fase, anvendelse af kemoterapi, og strålingsdosis, HRS var statistisk signifikante i begge

RAD51

-135G C og

XRCC2

R188H SNP’er (CG /CC vs. GG: justeret HR = 1,70; 95% CI, 1,14-2,62,

P

= 0,009, og AG vs. GG: justeret HR = 1,70; 95% CI, 1,02-2,85,

P

= 0,043, henholdsvis) (tabel 2 og fig. 1A, 1B).

(A) og (B), overlevelse på

RAD

51 -135G C og

XRCC2

R188H SNPs; (C) og (D), stråling pneumonitis af

RAD

51 -135G C og

XRCC3

T241M SNPs.

P

værdier blev opnået fra Cox farer model med justering.

associering mellem stråling pneumonitis og polymorfier

De fordelinger af genotyper og deres forening med RP (grade≥1) er opsummeret i tabel 3. i lighed med dataene fra OS, kun

RAD51

-135G C SNP viste en signifikant sammenhæng med RP i univariate analyser (CG /CC vs. GG : HR = 0,56, 95% CI, 0,35-0,90,

P

= 0,017). Efter en multivariat justering, betydningen var stadig for

RAD51

-135G C SNP i den dominerende model (CG /CC vs. GG: HR = 0,52, 95% CI, 0,31-0,86,

P

= 0,010). TT genotype

XRCC3

T241M SNP viste en marginalt beskyttende virkning mod RP i den additive model (TT vs. CC: HR = 0,63, 95% CI, 0,38-1,04,

P

= 0,069) (tabel 3 og figur 1C, 1D)

Ændring effekter af RP ved SNPs af

RAD51

-135G .. C og

XRCC2

R188H på samlet overlevelse

Da

RAD51

-135G C og

XRCC2

R188H SNPs var også uafhængige prognostiske faktorer af samlet overlevelse, så undersøgte vi ændringen effekten af ​​RP af SNPs på OS. Vi fandt, at både

RAD51

-135G . C og

XRCC2

R188H SNPs viste bemærkelsesværdig indflydelse på OS kun i tilstedeværelse af RP (justeret HR = 3,03 95% CI, 1,69-5,45,

P

0,001;. og justeret HR = 2,67 95% CI, 1,13-6,29,

P

= 0,025, henholdsvis) (tabel 4 og figur 2).. Der var ingen forskel i hazarden døden mellem genotyper hvis RP var fraværende.

Bonferroni-metode

Da flere test kan have været medvirkende til resultaterne i evalueringen af statistisk signifikans af vores primære resultater, vi overvejede også justering for foreninger med resultaterne. Efter Bonferroni-metode, kun

RAD51

-135G C SNP forblev signifikant for sin tilknytning til både OS og RP

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse. at undersøge sammenhængen mellem kliniske resultater og potentielt funktionelle polymorfier af gener i HR vej hos NSCLC patienter behandlet med strålebehandling, med en rimelig størrelse (i alt 228). Vi gav et stærkt bevis på den prædiktive værdi af

RAD51

-135G C SNP for RP udvikling. R

AD51

-135G . C og

XRCC2

R188H SNPs var også uafhængige prognostiske faktorer af samlet overlevelse, og SNP-overlevelse forening den var mest udtalt i overværelse af RP

Lungekræft er en sygdom som følge af samspillet mellem genetiske og miljømæssige faktorer, og dens progression og prognose er også stærkt påvirket af patientens vært eller behandlingsrelaterede faktorer. Nogle kendte prognostiske faktorer i inoperable NSCLC patienter, såsom at være mand, alderdom og avanceret tumor stadie [18], var til stede i den aktuelle undersøgelse. Selvom den gennemsnitlige lunge dosis marginalt var forbundet med RP udvikling ved kriteriet om grade≥1 blev det signifikant associeret med grade≥3 RP (data ikke vist), hvilket var i overensstemmelse med vores tidligere rapport [19]. Det vigtigste fund fra den aktuelle undersøgelse, er imidlertid ændringen effekt af RP ved HR genetiske polymorfier på OS i NSCLC patienter, der modtager radio (kemo) terapi.

Aktuelle modeller af HR-medieret DSB reparation tyder på, at DSBs første indregning og bundet af MRE11-RAD50-NBN (MRN) kompleks. MRE11 har både endonuclease og exonuclease aktiviteter, der er vigtige for DNA ende behandling, og RAD50 kan binde sig til DNA, der kan være involveret i tethering søster kromatider, mens NBN danner den fleksible adapter domæne MRN og giver MRN kompleks med sin signalering rolle gennem interaktioner og aktivering af dens downstream proteiner, der i sidste ende aktiverer RAD51-afhængige HR vej [20].

RAD51

gen familie består af flere proteiner, der viser DNA-stimuleret ATPase aktivitet og spiller en central rolle i HR-aktivering. Det interagerer direkte med flere reparation proteiner, herunder XRCC2, XRCC3, BRCA1 /2, at danne et kompleks afgørende for reparation af DNA-tværbindinger (især XRCC2 og XRCC3), som opretholder genomisk stabilitet ved hjælp af søsterkromatid som en skabelon til præcis reparere. Tidligere undersøgelser fundet nogle potentielt funktionelle SNPs af HR genetiske polymorfier (f.eks

RAD51

-135 G C, -172G T,

XRCC2

4234G C, R188H,

XRCC3

T241M og

NBN

E185Q) at være forbundet med forskellige typer af kræftrisiko, herunder kræft i lunge, bryst, æggestok, leukæmi og hoved og hals [21]. Nogle SNPs viste også en signifikant effekt på overlevelse udfald, såsom

RAD51

-135 G C i brystkræft [22],

XRCC2

R188H i bugspytkirtelkræft [23], og SNPs af

RAD51

-135 G C og

XRCC3

T241M i akut myeloid leukæmi [24]. Men de fleste undersøgelser i prostata eller brystkræft undladt at finde nogen signifikant sammenhæng med risiko for stråling-induceret komplikationer [25], [26]. I den aktuelle undersøgelse, der viste en signifikant SNP-overlevelse forening (

XRCC2

R188H) og en marginalt signifikant SNP-RP forening (

XRCC3

T241M) i stråling behandlet NSCLC patienter. Vigtigst er det, SNP af den centrale HR-genet,

RAD51

-135G C SNP blev håndfast forbundet med både OS og RP efter Bonferroni-metode. Dette resultat blev bekræftet af modtageren opererer karakteristiske (ROC) kurver analyser, som viste, at

RAD51

-135G C især var meget værdifuldt at forbedre forudsigelseskraft vurdere kliniske resultater (f.eks OS og RP) af NSCLC patienter behandlet med strålebehandling (data ikke vist). Tilsammen vores resultater vist betydningen af ​​HR vej som reaktion på thorax stråling og mulig tumor-specifikke påvirkning fra HR genetiske polymorfier.

Til dato, de funktionelle ændringer i

RAD51

,

XRCC2

,

XRCC3

NBN

forårsaget af SNPs indgår i den aktuelle undersøgelse er ikke blevet godt undersøgt. Nogle undersøgelser fandt, at threonin-til-methionin substitution i codon 241 af

XRCC3

gen (T241M) var associeret med radiosensitivitet i ikke-cancer fag, men forårsagede ikke signifikant forskel i DNA-reparation kapacitet mellem variant og vildtype genotyper [27], [28], mens glutamin-til-glutaminsyre substitution i codon 185 i

NBN

gen (E185Q) kan påvirke interaktionen mellem NBN og BRCA1 proteiner er ansvarlige for anerkendelse og reparation af afvigende DNA [29], [30]. Men rollen som arginin-til-histidin substitution i codon 188 i

XRCC2

gen (R188H) er stort set ukendt. Den -135 G C SNP, der ligger i promotorregionen af ​​

RAD51

gen, resulterer i opreguleret genekspression gennem en forøget promotoraktivitet Ved at substituere G for C-allelen [31]. RAD51 er afgørende for optimal reparation af DSBs, og dets ekspression niveau var en enkelt vigtig faktor i at modificere DSB-reparation kapacitet som rapporteret i tidligere undersøgelser [32], [33]. Baseret på disse resultater, foreningen af ​​

RAD51

-135C allel med en nedsat risiko for RP og en reduceret OS rimelighed kan forklares ved en øget radioresistance på grund af den forventede opreguleret RAD51 udtryk. Selvom den funktionelle relevans af

XRCC2

R188H med kliniske resultater af NSCLC patienter ikke er afklaret, kan det enten skyldes dens virkning på gen-funktioner eller dens samspil med andre funktionelle SNPs, som skal bragt i orden med yderligere mekanistiske undersøgelser.

forholdet mellem RP, OS og SNP’er af NSCLC patienter var kompliceret og kunne kun udforskes foreløbigt i den aktuelle undersøgelse. . Inoue

et al

rapporteret alvorlige RP (grad 3-4) for at være en negativ prognostisk faktor [34], mens vores undersøgelse viste

RAD51

G C at være forbundet med en reduceret RP incidens men en nedsat OS. Dette er ikke selvmodsigende, fordi vores RP gruppe omfattede en stor andel af patienter med mild /moderat RP (grad 1 og 2), hvilket ikke var sandsynligt, at have en indvirkning på patienternes overlevelse negativt. Desuden har nogle andre undersøgelser også fandt ikke nogen sammenhæng mellem RP kvalitet og prognose [35].

I denne undersøgelse var vi meget interesserede i konstateringen af, at de påvirkninger af

RAD51

-135G C og

XRCC2

R188H på samlet overlevelse var kun tydelig i patienter med RP. Flere muligheder kan forklare disse resultater. Først bestråling af lungevæv inducerer øjeblikkelig skade gennem intracellulært protein denaturering, membran forstyrrelser, og ændringer af DNA. RP er i høj grad en konsekvens af cellulært DNA skade, der vises i den anden generation af celler [36]. Fraværet af RP kan betyde en lav mængde DNA skade, som kunne opstå ved en effektiv DNA-reparation, hvorimod tilstedeværelsen af ​​RP kan indikere en høj mængde DNA skade på grund af en suboptimal DNA-reparation. Derfor kan det være spekuleret på, at hvis værtscellerne har optimal DNA reparation kapacitet, aktiviteten af ​​hele HR maskiner er mindre tilbøjelige til at blive påvirket af en enkelt HR genetisk polymorfisme. Tværtimod, hvis DNA-reparation kapacitet er suboptimal, kan de efterfølgende ændringer i genekspression eller aktivitet som følge af funktionelle SNPs udgøre en væsentlig indflydelse på hele HR maskiner. For det andet, RP

per se

er en inflammatorisk reaktion på ioniserende stråling, hvilket udløser et stort netværk af signalering arrangementer, herunder forbigående aktivering af pro-overlevelse veje såsom den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) pathway [37] og opregulering af en række cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), interleukiner, og transformerende vækstfaktor beta (TGF-β) [38], [39], [40]. Skønt mange af disse inflammatoriske responser er skadelige for normalt væv, de giver en overlevelsesfordel af tumorceller og regulere cellulær stråling respons og DNA-reparation. Derfor kunne SNP-overlevelse forening være mere udtalt i overværelse af RP. Yderligere mekanistiske undersøgelser er nødvendige for at teste disse hypoteser.

På trods af disse positive resultater, vores undersøgelse har nogle begrænsninger. Først var vi ikke i stand til at udforske den mekanisme for, hvordan HR genetiske polymorfier og RP indflydelse overlevelse udfald af patienter med lungecancer. For det andet brugte vi en kandidat polymorfi tilgang, som tillod os at fokusere på potentielt funktionelle SNPs rapporteret i litteratur, men ikke omfattende dække alle SNPs i hele genet. Nogle vigtige SNPs kan have været savnet eller den observerede association kan skyldes genetiske forbindelser med andre typebestemt SNPs. Disse arrestordre yderligere undersøgelse af tagging SNPs, som kan hjælpe med at finde de underliggende sygdomsfremkaldende varianter i fremtidige undersøgelser. For det tredje, vores stikprøve er stadig ikke stor nok til at udføre stratificerede analyser til identifikation af højrisiko-undergrupper

Sammenfattende fandt vi, at HR genetiske polymorfier, især

RAD51

-135G . C kan have indflydelse på samlet overlevelse og risiko for stråling pneumonitis i NSCLC patienter behandlet med endelig radio (kemo) terapi. Fremtidige prospektive studier med store stikprøvestørrelser og bedre studiedesign er forpligtet til at bekræfte vores resultater.

Støtte oplysninger

figur S1.

PCR-baseret restriktionsanalyse. Genotyper af

RAD51

,

XRCC2

,

XRCC3

NBN

SNPs blev vist på agaroseelektroforese

doi:. 10,1371 /tidsskrift. pone.0020055.s001 Hotel (TIF)

tak

Vi takker Kejing Xu, Jianzhong Han og min Zhao til laboratorie- assistance.