PLoS ONE: Omfattende gennemgang af Genetiske Association Studier og Meta-analyser på miRNA polymorfier og Kræft Risk

Abstrakt

Baggrund

MikroRNA’er (miRNA) er små RNA-molekyler, der regulerer ekspressionen af ​​tilsvarende messenger RNA’er (mRNA’er). Variationer i niveauet af ekspression af forskellige miRNA er blevet observeret i tilblivelsen, progression og prognose af multiple humane maligniteter. Den foreliggende undersøgelse havde til formål at undersøge sammenhængen mellem fire højt studerede miRNA polymorfier (mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 og mir-499 rs3746444) og kræftrisiko ved hjælp af en to-sidet meta-analytisk tilgang. Salg

Metoder

En opdateret metaanalyse baseret på 53 uafhængige case-control studier, der består af 27573 kræfttilfælde og 34791 kontroller blev udført. Odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at undersøge styrken af ​​foreningen.

Resultater

Samlet set viste den samlede analyse, at mir-196a2 rs11614913 var forbundet med en nedsat risiko for kræft (OR = 0,846,

P

= 0,004, TT vs. CC), mens andre miRNA SNPs viste ingen sammenhæng med den samlede kræftrisiko. Undergruppe analyser baseret på type kræft og etnicitet blev også udført, og resultaterne viste, at der var en stærk sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 og samlede kræftrisiko i kaukasisk befolkningen under recessiv model (OR = 1,274, 95% CI = 1,096-1,481,

P

= 0,002). Stratificeret analyse af kræft typen også forbundet MIR-196a2 rs11614913 med lunge- og tarmkræft på allel og genotypisk niveau.

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse tyder en vigtig rolle i mir-196a2 rs11614913 polymorfi med den samlede kræftrisiko især i asiatiske befolkning. Yderligere undersøgelser med stor stikprøvestørrelse er nødvendige for at evaluere og bekræfte dette forening

Henvisning:. Srivastava K, Srivastava A (2012) Omfattende gennemgang af Genetiske Association Studier og Meta-analyser på miRNA polymorfier og Cancer Risk. PLoS ONE 7 (11): e50966. doi: 10,1371 /journal.pone.0050966

Redaktør: Leon J. de Windt, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, Holland

Modtaget: April 30, 2012; Accepteret: 29 Okt 2012; Udgivet 30. november, 2012 |

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Denne forskning blev støttet (delvis) af Intramural Research Program for National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health (USA) . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er (miRNA) er en klasse af. endogen, små proteinsk-kodende enkeltstrengede RNA molekyler af -22 nucleotider i længde, der regulerer et bredt spektrum af biologiske og patologiske processer [1], [2]. Modne miRNA regulere ekspressionen af ​​ca. 30% af alle humane gener involveret i fundamentale biologiske processer på post-transskriptionsniveau ved sekvens-specifik binding til 3′-utranslaterede regioner (UTR’er) af multiple mål-messenger RNA’er (mRNA’er),, hvilket fører til nedbrydning eller translationel suppression [3]. Til dato har mere end 1200 miRNA-sekvenser blevet identificeret hos mennesker, selvom specifikke funktioner endnu ikke er afgrænset til de fleste af dem.

Kræft er i sidste ende et resultat af kaotisk ekspression af gener, der er involveret i udviklingspsykologi, cellevækst og differentiering processer. Nylige undersøgelser har impliceret miRNA i tilblivelsen, progression (proliferation, migration og invasion) og prognose af flere menneskelige maligniteter [4], herunder deres centrale rolle i at fremme kræft stamceller tumorgenicitet [5]. Variationer i niveauet for ekspression af distinkte miRNA ( “Oncomirs”) er blevet observeret i udviklingen og progressionen af ​​flere menneskelige kræft og 50% af disse miRNA gener er fundet at være placeret i cancer-relaterede kromosomale regioner fungerer enten som onkogener eller tumorsuppressorgener [6] – [9]. Således kan variationer i miRNA ekspression fremme carcinogenese ved at modulere ekspressionsmønstre for væsentlige gener involveret i tumorvækst og progression [10]. Salg

single nucleotide (SNP’er) er den mest almindelige form for variation er til stede i den humane genom. SNPs stede i miRNA gen regionerne kan ændre deres udtryk og /eller modning fører til afvigende miRNA regulering. Mange epidemiologiske studier har undersøgt sammenhængen af ​​SNPs i microRNA med kræft modtagelighed (tabel 1). Men på grund af magt overvejelser i enkelt SNP studier med relativt små stikprøvestørrelser, resultaterne af disse undersøgelser er fortsat modstridende snarere end overbevisende. Denne artikel anvendes en meta-analytisk tilgang til relevante miRNA SNPs bedre klarlægge potentielle associationer mellem disse SNP’er og kræft. Vi har også systematisk revideret offentliggjorte meta-analyser af observationelle studier, der undersøger sammenhængen mellem miRNA polymorfier og kræftrisiko for at undersøge deres styrker og begrænsninger.

Metoder

Offentliggørelse Søg

Vi søgte de PubMed, Medline og Embase databaser ved hjælp af søgeordene “miRNA,” “cancer /karcinom,” og “polymorfi /variant” opdateret indtil august 25, 2012 og er begrænset til engelsksprogede aviser. Identifikation af meta-analyser af foreningens undersøgelser af miRNA polymorfier og kræft blev også udført gennem en ransagning af elektroniske databaser over PubMed, Medline og Embase, frem til august 2012. mesh og nøgleord, der anvendes til søgning var “miRNA” “kræft”, “polymorfi”, og “meta-analyse” (med både synonyme og flertalsformer). Den online-søgning blev ledsaget af kontrol referencelister fra de identificerede artikler og anmeldelser for potentielt berettigede originale rapporter.

inklusion og eksklusion kriterier

Alle miRNA associationsstudier indgik i det nuværende meta-analyse, hvis de opfyldte følgende kriterier: 1) case-kontrol undersøgelse, 2) udfald kræft (histologisk /patologisk bevist), og 3) tilstrækkelige data for behandlingen af ​​en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (95% CI). De store udelukkelseskriterier var som følger: 1) duplikere data, 2) case-rapporter, serier, abstrakt, kommentar, revision og redaktionelle og 3) utilstrækkelige data. Artikler udgivet i en andet sprog end engelsk, blev også udelukket

Data Extraction

Fra hver undersøgelse, oplysninger som:. Forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, kræft type, etnicitet, antal cases og kontroller, blev kilde til kontrolgrupper (studie design) og genotype metode udvindes. I nogle tilfælde blev identiske data beskrevet mere end én publikation; i sådanne tilfælde de sekundære studier ikke indgik i metaanalysen. I et par studier, var en del af de data, der allerede er blevet rapporteret andetsteds, derfor blev der kun romanen data inkluderet. Vi har også kontrolleret for HWE i kontrolpersoner blandt alle publikationer.

Genotype og Allel Distributions

Genotype distributioner blev udvundet fra de støtteberettigede publikationer for hver polymorfi eller beregnes ud fra allelfrekvenserne (hvis genotypefrekvenser ikke var rapporteret) på grundlag af stikprøve størrelse, under forudsætning af Hardy-Weinberg ligevægt (HWE).

Metodologisk Quality Assessment

kvaliteten af ​​udvalgte undersøgelser blev evalueret ved at score efter et sæt forudbestemte kriterier. Kategorierne i pointsystem, der anvendes til vurdering af undersøgelsen kvalitet er opsummeret i tabel S1 [11]. Kvalitet scoringer lå mellem 0 til 10, og undersøgelser blev scoret som “god”, hvis scoren var 8-10, “fair”, hvis scoren var 5-7 og “ringe”, hvis scoren var. 4

Statistisk analyse

i den nuværende meta-analyse, vi undersøgte potentielle sammenhæng mellem variant allel af miRNA polymorfier og kræftrisiko. Også, analyse mellem heterozygote blev homozygote og også i dominerende og recessive modeller gjort for at estimere risikoen for kræft. Stratificerede analyser blev udført af tumor, etnicitet og kilde til kontroller (hospital eller population baseret). Andre potentielt relevante undergruppe analyser såsom alder, køn og kræft undergruppe kunne ikke pålideligt undersøges på grund af begrænset tilgængelighed af data. Mellem-studie heterogenitet blev evalueret med en χ

2-baserede Q-test blandt undersøgelserne [12]. Heterogenitet blev betragtet som signifikant, når P 0,05. I tilfælde af ingen signifikant heterogenitet, punktestimater og 95% blev CI estimeres ved anvendelse af fixed effect model (Mantel-Haenszel), ellers var tilfældige effekter model (DerSimonian Laird) ansat [13], [14]. Betydningen af ​​samlede odds ratio (OR) blev bestemt ved Z-test. En χ

2 test med én frihedsgrad blev udført i kontrol for at observere afvigelser fra HWE. Offentliggørelse skævhed blev vægtet med Begg s tragt plot og Egger s lineær regression metode med P 0,05 overvejes statistisk signifikant [15]. For at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, var følsomhedsanalyser udført. Hver undersøgelse igen blev fjernet fra alt, og de resterende undersøgelser blev analyseres igen. Desuden blev følsomhedsanalyse også udført, bortset fra undersøgelser, hvis allel frekvenser i kontroller udviste væsentlig afvigelse fra HWE, da afvigelsen kan betegne skævhed [16]. Den type I fejlprocenten blev fastsat til 0,05. Alle p-værdier var to sidet og alle de statistiske tests blev gennemført ved hjælp af omfattende Meta-analyse software (Version 2.0, BioStat, Englewood, NJ).

Hardy-Weinberg ligevægt korrektion

For vurdere virkningen af ​​HWE-devierede undersøgelser på punktestimaterne i genotype baseret kontraster blev yderste periferi korrigeret ved hjælp af HWE-forudsagt genotype tæller i kontrol i stedet for de observerede antal, som anbefalet af Trikalinos et al. [17]; derefter blev de indarbejdet i følsomhedsanalysen.

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Tabel 1 og Tabel S2 viser karakteristika støtteberettigede undersøgelser og genotype frekvens fordelinger af studerede miRNA SNPs indbefattet i den foreliggende meta-analyse. Fifty-tre studier publiceret mellem 2008 og august 2012 opfyldt vores inklusionskriterier med i alt 27573 kræfttilfælde og 34791 kontroller. To studier i kinesisk sprog og 12 kohortestudier blev udelukket fra denne analyse. Den samlede score på de fleste undersøgelser er over 7 (tabel S3). Tredive-to af de undersøgelser blev udført på individer med asiatisk etnicitet (14689 sager /19894 kontroller) og 21 med kaukasisk etnicitet (12884 sager /14897 kontroller). Malignances blev histologisk eller patologisk bekræftet i 35 af de inkluderede studier, mens i 11 studier blev det ikke defineret. Kontrol i 19 undersøgelser befolkning-baseret, mens kontrol af 31 studier var hospital-baseret. To undersøgelser omfattede både populationsbaserede og hospitals-baserede kontroller, mens yderligere 2 studier ikke rapportere om kontrol kilde. Tolv ud af 53 studier ikke rapportere om de matchende kriterier for kontrol, mens andre studier rekrutterede kontrol, der svarer til de tilfælde, i en alder /køn /område. En klassisk polymerasekædereaktion-restriktionsfragment længde-polymorfi (PCR-RFLP) metode blev vedtaget i 28 af de 53 undersøgelser. Syv studier anvendte TaqMan assay; fire undersøgelser, der anvendes direkte sekventering af polymorfi; tre undersøgelser brugte SNPlex; to undersøgelser anvendte øjebliksbillede, Illumina s GoldenGate, høj opløsning smeltende analyse (HRMA) og polymerasekædereaktion-ligation afsløring (PCR-LDR) assay hver mens en undersøgelse hver brugt fluorescens mærket hybridisering (PCR-FRET), MALDI-TOF massespektrometri , polymerasekædereaktion med konfrontere to-pair primere (PCR-CTTP), Melting-temperatur-skift allelspecifik genotypebestemmelse (Tm-shift) og Sequenom s MassARRAY som genotypebestemmelsesmetoder. Fordelingerne af studerede SNP’er genotype i alle undersøgelser var i overensstemmelse med HWE i kontrolgruppen kohorte, bortset fra fem undersøgelser [18] – [23]. (Tabel 1 fodnote)

Kvantitative data Synthesis

miR-146a rs2910164.

mIR-146a rs2910164 polymorfi blev analyseret i 27 undersøgelser med 12088 tilfælde og 17340 kontroller og blev ikke fundet at være forbundet med cancer risiko (OR = 0,918, 95% CI = 0,777 -1,086,

P

-værdi = 0,320; CC vs. GG, tabel 2). Signifikant heterogenitet blev observeret (

Q

= 77,126,

P

= 0,001,

I

2

= 66,289%, CC vs. GG). Lignende resultater blev opnået på allel niveau og for andre genetiske modeller også med betydelig heterogenitet (P

Het = 0,001-0,008; Tabel 2). Efter udelukkelsen af ​​den undersøgelse, som George et al. [19], hvis genotypisk fordeling i kontrol afveg fra HWE resultaterne ændrede ikke signifikant fra den tilsvarende samlet ELLER (OR = 0,919, 95% CI = 0,775-1,090,

P

-værdi = 0,331; CC vs. GG). Fjernelse 8 lav score undersøgelser {[18], [19], [24] – [29] med score ≤5}, har ikke ændret de poolede resultater (tabel S4A)

Stratificeret analyser betydeligt. reduceret heterogenitet undergrupperne. Baseret på forskellige typer kræft, var ikke-signifikant øget risiko findes i leverkræft (OR = 1,1-1,2, tabel 2) og borderline øget risiko for brystkræft (OR~1.0-1.1). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng findes i andre kræftformer (herunder lunge-, mave, livmoderhalskræft, esophageal, galdeblæren, urinblære, prostata, hoved og hals, skjoldbruskkirtel og gliom).

I den stratificerede analyse baseret på etnicitet studiepopulation, var der en stærk sammenhæng mellem rs2910164 og generelle kræftrisiko i kaukasisk befolkningen under recessiv model (OR = 1,274, 95% CI = 1,096-1,481,

P

= 0,002;

i

2

= 28,99%). Imidlertid var dette forening tabt i asiatiske befolkninger (tabel 2). Yderligere undergruppe analyse viste, at rs2910164 C allel var forbundet med signifikant øget risiko for kræft i befolkningen baseret studiedesign (OR = 1,1-1,3) (Tabel 2).

mir-196a2 rs11614913.

Tredive studier undersøgt mir-196a2 rs11614913 polymorfi og dens association med kræft (13703 tilfælde og 15439 kontroller). “T” allel af polymorfien blev betragtet som varianten allel i den foreliggende analyse. Den overordnede ELLER viste statistisk signifikant sammenhæng mellem rs11614913 polymorfi og nedsat risiko for kræft (OR = 0,846, 95% CI = 0,747-0,958,

P

Het

0,001: TT vs. CC og OR = 0,941, 95% CI = 0,889-0,996,

P

Het

0,001: T vs C alleler tabel 3). Efter udelukkelsen af ​​den undersøgelse, som George et al. [19], hvis genotypisk fordeling i kontrol afveg fra HWE resultaterne ikke signifikant ændret fra den tilsvarende samlet ELLER (OR = 0,849, 95% CI = 0,749-0,962,

P

-værdi = 0,010: TT vs. CC). Fjernelse lave scoring undersøgelser ikke gjorde væsentlig afvigelse fra de ovenfor opnåede resultater {[18], [19], [28] – [30] (Tabel s4b)}

Stratificeret analyse af kræft type. viste, at denne forening var betydelig i lunge- og tarmkræft på allele og genotypiske niveau (undtagen TC vs. CC) (tabel 3). Imidlertid blev foreningen tabt under dominerende model i lungekræft. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet i andre kræftformer (herunder gastrisk, livmoderhalskræft, esophageal, galdeblæren, urinblære, prostata, hoved og hals og gliom).

I den stratificerede analyse af etnicitet, asiatiske individer havde lavere risiko for kræft under både allele og genotypiske niveau (OR 1,0), mens kaukasiske individer viste ingen signifikant association under nogen genetisk model. Yderligere undergruppe analyse signifikant associeret rs11614913 ‘T’ allel med nedsat kræftrisiko i befolkningen baseret studiedesign (OR = 0.77-0.90) (tabel 3).

mir-499 rs3746444.

Fjorten undersøgelser evalueret mir-499 rs3746444 polymorfi og dens forbindelse med kræft. Der var en marginalt forøget samlede risiko for kræft under allele og genotypiske modeller [OR = 1,130, 95% CI = 1,002-1,275,

P

= 0,046,

jeg

2 = 72,85% (C vs. T allel) og OR = 1,177, 95% CI = 1,007-1,377,

P

= 0,041,

jeg

2 = 74,66% (CT vs. TT); Tabel 4]. Efter udelukkelsen af ​​den undersøgelse, som George et al. [19], hvis genotypisk fordeling i kontrol afveg fra HWE, grænsen signifikant association var tabt (

P

= 0,066; allel model). Imidlertid blev ingen sammenhæng fundet mellem genotype CC og kræftrisiko under de andre modeller. Baseret på etnicitet af studiepopulationen, blev foreningen findes i asiatiske befolkninger under allel og recessive modeller (tabel 4). Fjernelse scoring undersøgelser lave ændrede ikke ovennævnte opnåede resultater {[18], [19], [25], [26], [28], [29] (Tabel S4C)}.

mir-149 rs2292832.

Syv studier evaluerede mir-149 rs2292832 og dens tilknytning til kræftrisiko. Resultaterne af den samlede metaanalyse foreslog ikke nogen sammenhæng mellem rs2292832 og kræft modtagelighed for alle genetiske modeller (tabel 5). Udelukkelse af den undersøgelse, som Vinci et al. [31] og Kim et al., [29] med kvaliteten score på 2 ikke ændret den poolede estimat (tabel S4d).

Gennem stratificerede analyser, ingen signifikante associationer blev fundet i nogen af ​​de undergrupper (race afstamning, cancertyper og studere design) (tabel 5).

effekten af ​​nogle polymorfismer kunne ikke vurderes på grund af det begrænsede antal undersøgelser (mir-27a rs895819 og MIR-373 rs12983273 og rs10425222 = 3 studier, mir-100 rs1834306, mir-124-1 rs531564, MIR-128 rs11134527, MIR-155 rs928883 og rs2829803, mir-15a rs9535416 og rs2476391, mir-1792 rs17642969, MIR-219 rs107822 og rs213210, mir-26a1 rs7372209, mir-30a rs1358379, MIR-30c1 rs16827546, mir-335 rs3807348 og rs41272366, MIR-423 rs6505162, MIR-492 rs2289030, MIR-604 rs2368392, MIR-608 rs4919510 og mir-631 rs5745925 = 2 undersøgelser mir-618 rs2682818, MIR-605 rs2043556, mir-34b /c rs4938723, mir-126 rs4636297, let7f-2 rs17276588, lad-7A3 rs731085, mir-101-1 rs7536540, mir101-2 rs17803780 og rs12375841 og mir-338 rs62073058 = 1 studie hver).

Følsomhedsanalyse

En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analysen blev fjernet hver tid til at reflektere, hvilken indflydelse de enkelte datasæt til de puljede yderste periferi for hver af de undersøgte miRNA polymorfier . De tilsvarende poolede yderste periferi blev ikke ændret signifikant for nogen af ​​SNPs undersøgt (Tabel S5a-d).

Offentliggørelse Bias Analyse

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved at udføre tragt plot og Egger regression test under alle modeller. For mir-149 rs2292832, fordi antallet af inkluderede studier var lille, vi ikke udføre publikationsbias analyse. Efter at kombinere alle de kræftformer, blev en lille asymmetri observeret for mir-146a rs2910164, men resultaterne af Egger regression test foreslog ingen beviser til offentliggørelse bias (Y aksel skæringspunkt = -0,896, (95% CI) = -3,047 til 1,253; t = 0,859,

s

= 0,398 for allel model) (Figur S1). Også Begg og Mazumdar rank korrelation test angivet manglende offentliggørelse bias (

P

2tailed = 0,646). Tilsvarende for mir-196a2 rs11614913 og mir-499 rs3746444, tragt plots var symmetrisk og Egger test for begge modeller viste ingen betydning, hvilket tyder på lidt dokumentation for offentliggørelse bias (figur S2 og S3).

En kumulativ meta- analyse blev også udført ved at sortere undersøgelserne i sekvensen for størst til mindst, og analyse udført med tilsætning af hver undersøgelse. Pointen estimat af undersøgelsen ikke afvige med tilføjelse af mindre undersøgelser, udelukker muligheden for publikationsbias for alle analyserede miRNA SNPs.

Meta-analyser af Association Undersøgelser om miRNA SNPs

Eleven meta-analyser, der offentliggøres i 2011 og 2012 blev hentet med fokus på 2 miRNA polymorfier (miR-146a rs2910164 og miR-196a2 rs11614913). Tabel 6 viser de vigtigste kendetegn for de enkelte metaanalyser inkluderet. Antallet af primære studier indgår i metaanalyser varierede 4-27 med antallet af fag indgår spænder fra 3007 til 10569. Resultaterne af de offentliggjorte metaanalyser af sammenhængen mellem miRNA SNP’er og kræft viste en generel statistisk signifikant øget risiko for mir-196a2 rs11614913 (variant C-allel). I undergruppe analyse, den øgede risiko var mere fremtrædende i fordøjelsessystemet kræftformer såsom brystkræft, tyk- og hepatocellulær cancer. For mir-146a rs2910164, i en samlet analyse, blev der ikke fundet signifikante associationer. Men i den lagdelte analyse, var dette polymorfi forbundet med øget risiko for brystkræft blandt europæere [32] og negativt forbundet med fordøjelsessystemet cancer [33]. Resultaterne er også i overensstemmelse med resultatet fra vores nuværende metaanalyse.

Vi beregnede også befolkningen-henføres risiko (PAR) at henvise til den del af sygdomsrisici i kaukasiere og asiater, der kan være tilskrives de kausale effekter af risikoen SNP (variant genotype). PAR kan vurderes ved hjælp af formlen [34]: PAR (%) = (OR-1) /ELLER × (antal eksponerede tilfælde /samlede antal sager) × 100%, hvor ELLER er den poolede OR stratificeret for etnicitet afledt fra meta-analyser indarbejde det største antal individer. Resultaterne viste mir-196a2 rs11614913 at være den mest påvirkende polymorfi (som kan tegne sig for ca. 15% blandt asiater) [PAR (%) mir-196a2 rs11614913 T ‘allel luftfartsselskaber: asiatere = 14,9, kaukasiere = 1,4]. Selvom den yderste periferi og allelfrekvenserne anvendes til beregning PAR blev taget fra den samme etniske gruppe, kan resultaterne stadig være forudindtaget på grund af forskellen i geografiske områder og befolkningen lagdeling i de enkelte studier. En mere konsekvent vurdering af PAR kræver yderligere statistikker til at identificere befolkningsgrupper væsentligt berørt af særlige miRNA polymorfisme.

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse, vi revideret den tilgængelige litteratur om genetiske undersøgelser af miRNA SNPs i kræft og gennemført fire uafhængige meta-analyser for sammenhæng mellem den samlede kræft og mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 og MIR-499 rs3746444 polymorfier. Vores resultater er forbundet mir-196a2 rs11614913 med en nedsat samlet kræftrisiko. I mellemtiden var der ingen sammenhæng mellem andre studerede miRNA SNP’er. Men på grund af det lille antal studier med en samlet middelmådig kvalitet og mangel på bekræftende undersøgelser, er det meget vanskeligt at drage endelige konklusioner.

MIR-146a, først fundet i mus, har vist sig at spille en vigtig rolle i tumorigenese ved at fremme celleproliferation og kolonidannelse i NIH /3T3-celler [35] – [37]. Det har også vist sig at spille en vigtig rolle i at undertrykke metastatiske evne i brystcancer, prostatacancer og MDA-MB-231-celler [38] – [40]. En “G” til “C” substitution (rs2910164) placeret i midten af ​​stammen hårnålen i passagersiden streng af precursoren for MIR-146a har en lavere transkriptionsaktivitet på grund af nedsat nukleare PRI-MIR-146a forarbejdning virkningsgrad med lav niveauer af modent miR-146a i celler med homozygot variant genotype (CC) [24]. Også ændringen falder fri energi (dG) fra -42,40 kcal /mol for G-allelen til -39,60 kcal /mol for C-allel, som betyder en mindre stabil sekundær struktur for C-allelen sammenlignet med G-allelen (tabel S6). Ingen signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og samlede kræftrisiko blev fundet i vores metaanalyse replikere en tidligere metaanalyse undersøgelse [33]. Imidlertid blev variationen forbundet med øget risiko for kræft i kaukasiere og undersøgelser med befolkning baseret design. Dette kunne forklares på, at størstedelen af ​​befolkningen baserede undersøgelser var i kaukasiske befolkning.

Aberrant mir-196a2 udtryk er impliceret i kræft modtagelighed og metastase i flere maligniteter [41], [42]. Humant miR-196a2 omfatter to forskellige modne miRNA (miR-196a og miR196a *) forarbejdede samme stamme-loop. Den rs11614913 polymorfi ligger i den modne sekvens af MIR-196a * og negativt påvirker endogen behandling af enten miRNA precursor til dens modne form [43] og er forbundet med forskellige maligniteter [42], [44]. De rs11614913 »C« allel øger ekspressionsniveauerne af kønsmodne HSA-mir-196a2 forhold til “T” allel og SNP påvirker også bindingen af ​​modent HSA-MIR-196a2 til dets mål-mRNA [44] .Vi observeret, at der var en signifikant nedsat risiko for total kræft med denne polymorfi ved allel og recessive niveau som med tidligere undersøgelser [11], [33], [45], [46]. Når stratificeret efter kræfttyper, blev foreningen findes i lunge- og tarmkræft kun som kan være forårsaget af de forskellige mikromiljøer og mekanismer i forskellige typer kræft.

mir-499 microRNA har også været impliceret i flere humane maligniteter (tabel S1). En T C (rs3746444) polymorfi er blevet identificeret i stammen region af mir-499-gen resulterer i A: U til G: U mismatch i stammestrukturen af ​​MIR-499 precursor. Denne SNP er blevet vist at være forbundet med risiko for forskellige cancerformer som det fremgår af associationsstudier (tabel S1), men mekanismen forbliver ukendt. Denne polymorfi øgede risikoen for kræft i den dominerende genetiske model. Foreningen var signifikant med hepatocellulær cancer i asiater, hvilket viser, at de asiatiske befolkninger med dette polymorfi kan være mere modtagelige for leverkræft i forhold til europæerne. Desuden befolkningen henføres risiko (PAR) for denne polymorfi var også omkring 15% blandt asiater, der betyder dens betydning.

For mir-149 rs2292832 blev ingen statistisk sammenhæng findes i den samlede sammenligning og undergruppe analyse. På grund af det begrænsede antal undersøgelser (7) for denne polymorfi, at resultaterne skal tolkes med forsigtighed.

For andre miRNA polymorfier, på grund af begrænset antal studier (varierer fra et til tre), meta-analyse ikke blev gjort, da det ikke ville have været pålidelig.

En af de væsentlige betænkeligheder i alle metaanalyse er publikationsbias. Fordi metaanalyse anmeldelser kvantitative data fra mange undersøgelser, at publikationsbias effekten af ​​litteraturen medtaget i undersøgelsen kan skævhed meta-analytiske resultat. I den foreliggende undersøgelse, tragten plot for overordnede resultater var symmetrisk for alle analyserede miRNA SNPs, hvilket indikerer ubetydelig sandsynlighed for offentliggørelsen bias. Den Egger test og Begg og Mazumdar rank korrelation test var også negativ for offentliggørelse bias. Men muligheden for publikationsbias kan ikke helt udelukkes [47]. Følsomhedsanalyser bruger Hwe-justeret yderste periferi og tilsvarende afvigelser heller ikke ændre resultaterne.

Så vidt vi ved, er nærværende undersøgelse er den mest omfattende meta-analyse til dato for at have vurderet forholdet mellem miRNA polymorfier og kræftrisiko. Ikke desto mindre er vores metaanalyse havde nogle begrænsninger er fælles for disse typer af undersøgelser. Først den foreliggende metaanalyse kun medtaget case-control studier, hvoraf de fleste blev hospital baserede og udstødte 12 kohortestudier at undgå potentiel heterogenitet i sammenligning af resultater. Således kan kontrollen ikke afspejler den repræsentative element af kilden befolkning. For det andet kunne forskellen i de geografiske områder (miljømæssige faktorer) og genetiske baggrunde af undersøgelsen kohorte i hver artikel påvirke resultatet. For det tredje kan den lave stikprøvestørrelse i nogle af de inkluderede studier påvirke statistiske styrke til bedre at vurdere sammenhængen mellem miRNA polymorfier og generel kræft, især i undergruppe analyse. For det fjerde gen-gen og gen-miljø interaktioner blev ikke analyseret, som kunne ændre sammenhængen mellem miRNA gen polymorfier og kræft. Også en mere præcis analyse stratificeret af variabler som alder, køn osv kunne ikke udføres på grund af begrænsninger i de data, som også begrænset vores evne til at opdage mulige kilder til heterogenitet.

Som konklusion resultaterne af vores meta-analyse viser, at mir-196a2 rs11614913 polymorfier har betydelige foreninger med samlet kræftrisiko, selvom nogle resultater er begrænset af det lille antal undersøgelser. Dog findes der ingen signifikant sammenhæng mellem mir-146a rs2910164, mir-499 rs3746444 og mir-149 rs2292832 og overordnede kræft. Yderligere undersøgelser med et stort stikprøvestørrelse er nødvendige for at vurdere deres tilknytning til kræftrisiko.

Støtte Information

figur S1.

Begg s tragt plot for offentliggørelse bias for miR-146a rs2910164. Log ELLER afsættes mod standardafvigelse på Log OR for hver inkluderet undersøgelse. Hver cirkel prik repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening (C versus G)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s001

(TIF)

Figur S2.

Begg s tragt plot for offentliggørelse bias for mir-196a2 rs11614913. Log ELLER afsættes mod standardafvigelse på Log OR for hver inkluderet undersøgelse. Hver cirkel prik repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening (TT versus CC)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s002

(TIF)

Figur S3.

Begg s tragt plot for offentliggørelse bias for mir-499 rs3746444. Log ELLER afsættes mod standardafvigelse på Log OR for hver inkluderet undersøgelse. Hver cirkel prik repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening (CC versus TT)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0050966.s003

(TIF)

tabel S1.

Scale for metodisk kvalitetsvurdering.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s004

(DOC)

tabel S2.

genotypefrekvens distributioner af miRNA SNPs undersøgt i inkluderede studier.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s005

(DOC)

tabel S3. Salg Kvalitet scorer for inkluderede studier.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s006

(DOC)

Tabel S4.

Meta-analyse af studeret miRNA polymorfier efter fjernelse lave scoring studier (score ≤5).

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s007

(DOC)

tabel S5.

Følsomhedsanalyse resultat for studeret miRNA polymorfier.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s008

(DOC)

tabel S6.

Initial fri energi (GD) forudsagt af mfold for SNPs forbundet med forstadiet og modne former for menneskelige miRNA.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s009

(DOC)