Abstrakt
Introduktion
Risikoen for over-behandling i lav-avanceret PTC stadier har bedt klinikere at søge efter nye pålidelige prognostiske faktorer. Tilstedeværelsen af
BRAF
mutation, den hyppigste molekylære begivenhed i PTC, synes at være en god kandidat. Men er der stadig mangel på randomiserede forsøg og dens betydning er blevet bevist af retrospektive analyser, der involverer en stor gruppe af patienter. Spørgsmålet er, om denne faktor er nyttig i mindre populationer, kendetegnet for specialiserede centre. Således er formålet med undersøgelsen var at evaluere brugen af
BRAF
mutation som en potentiel prædiktiv markør i PTC-patienter.
Materiale
233 PTC emner behandlet mellem 2004- 2006 blev retrospektivt analyseret. Stage Pt1 blev diagnosticeret i 64,8% af patienterne og lymfeknudemetastaser i 30,9%. Median opfølgning var 7,5 år.
BRAF
V600E
mutation blev vurderet postoperativt i alle tilfælde.
Resultater
BRAF
V600E
mutation blev fundet i 54,5%. Det var hyppigere hos patienter 45 år (p = 0,0001), og er forbundet med større tumorstørrelse (p = 0,004). Patienter med tumorer = 10 mm blev overrepræsenteret blandt
BRAF
negative population (p = 0,03). Ingen sammenhæng mellem
BRAF
mutation og andre klinisk-patologiske faktorer blev observeret.
BRAF
status var forbundet hverken med tilbagefald eller med sygdomsfri overlevelse (DFS) (p = 0,76). Nodal status, ekstrathyroidale invasion og tumorstørrelse væsentligt påvirket DFS.
Konklusion
Risikoen for PTC gentagelse er hovedsageligt relateret til tilstedeværelsen af lymfeknudemetastaser og ekstrathyroidale invasion, mens ingen indvirkning på
BRAF
V600E
mutation er påvist
Henvisning:. Czarniecka A, Kowal M, Rusinek D, Krajewska J, Jarzab M, Stobiecka E, et al. (2015) risikoen for tilbagefald i papillære kræft i skjoldbruskkirtlen (PTC) i forbindelse med
BRAF
V600E
Mutation status og andre prognostiske faktorer. PLoS ONE 10 (7): e0132821. doi: 10,1371 /journal.pone.0132821
Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /medicinske fakultet ved universitetet i Porto, Portugal
Modtaget: Marts 5, 2015; Accepteret: 18 juni 2015; Udgivet: 15 Juli 2015
Copyright: © 2015 Czarniecka et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer
Finansiering:. undersøgelsen blev delvist finansieret af polske nationale Science center tilskud NN 403 194340 til AC undersøgelsen blev også udført som et internt forskningsprojekt i MSC Memorial Cancer center og Institut for Onkologi, Gliwice Branch, Polen. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Den stigende forekomst af kræft i skjoldbruskkirtlen, især lav risiko faser er for nylig blevet observeret på verdensplan [1,2,3,4]. Det stigende antal lavt stadie PTC har rejst debatten om den optimale terapeutiske strategi, herunder omfanget af operationen, indikationer til profylaktisk central lymfeknude (LN) dissektion og adjuverende radiojod terapi [5-9]. Prognosen hos differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen er generelt god. Men omkring 10-15% af patienterne udvikler, lokale eller fjerne gentagelser [8,10,11]. Det er vigtigt at skabe strategier for tilstrækkelig patienter lagdeling at undgå risikoen for suboptimal behandling af patienter i højrisikogruppen [9,12-15], og samtidig for at forhindre betydelig terapi nedtrapning i patienter med klinisk indolent sygdom.
Søgning efter molekylære markører er en mulig måde at opnå dette mål.
BRAF
V600E
mutation, som er den hyppigste onkogene begivenhed og observeret i ca. 50% af PTC, er en af de bedste kandidater [2,16,17]. Denne mutation, aktivering af MAPK-vejen, spiller en afgørende rolle ved malign fænotype af PTC. Tilstedeværelsen af
kan påvises BRAF
mutation præoperativt, på tidspunktet for første diagnose fra en fin-nål aspiration prøven, og dermed kan det påvirke valget af yderligere strategi behandling [5,12,15,18- 21]. Den prognostiske betydning af
BRAF
mutation er blevet analyseret siden skelsættende undersøgelser, dog med kontroversielle konklusioner [7,10,12,22-26]. Hidtil har der været stadig mangel på randomiserede undersøgelser, der støtter den prognostiske betydning af
BRAF
mutation. Nyligt offentliggjorte retrospektive, multicenter analyser, der involverer en stor gruppe af PTC patienter har vist sammenhængen mellem
BRAF
mutation og både kræft dødelighed og PTC gentagelse, om end delvist afhængigt af andre sygdom risikofaktorer [27,28] . Spørgsmålet er, om
BRAF
mutation er også nyttig som en prognostisk faktor i mindre populationer, kendetegnet for specialiserede kirurgiske centre. Således er målet med denne undersøgelse var at evaluere forekomsten af
BRAF
mutation som en potentiel prædiktiv markør i PTC patienter og dens mulige association med sygdommens prognose med henvisning til andre klinisk-patologiske risikofaktorer.
Materiale og metoder
To hundrede 38 PTC patienter diagnosticeret med fin nål aspiration biopsi blev analyseret på en retrospektiv måde (S1 tabel). Disse patienter blev udvalgt fra populationen af alle patienter, der behandles kirurgisk ved Institut for Onkologisk og rekonstruktionskirurgi ved Center of Oncology-M. Sklodowska-Curie Memorial Institute, Gliwice Branch, der opfylder følgende kriterier: 1) primært drives mellem 2004-2006, 2) med FFPE materiale til rådighed for molekylær analyse, 3) med PTC postoperativ bekræftelse histopatologisk vurdering. Gruppen bestod af 209 kvinder (87,8%) og 29 mænd (12,2%). Tilstedeværelsen af
BRAF
V600E mutation blev evalueret i alle fag. De fleste PTC tumorer (151; 63,4%) blev diagnosticeret som T1. blev observeret lymfekirtelinvolvering i 77 (32,4%) forsøgspersoner, hvorimod fjernmetastaser i 8 (3,4%) patienter. Den gennemsnitlige tid for opfølgning var 7,1 år, median 7,5 år (interval: 4 måneder til 9,93 år). Fem patienter, iscenesat T4N1M1, diagnosticeret med dissemineret PTC, blev udelukket fra yderligere analyse. Tre af dem var
BRAF
(+) og 2 andre
BRAF
(-). Blandt dem 1 patient døde som følge af kræft i skjoldbruskkirtlen. Det skal understreges, at 88 patienter i denne gruppe tidligere beskrevet i en lille pilotundersøgelse i 2010 [29].
Den detaljerede analyse involverede 233 (25 mænd, 208 kvinder) PTC fag, M0 på diagnosetidspunktet. Gennemsnitsalder var 46,2 år (median 46,1). Alle emner undergik total thyroidectomy med rutine central hals LN dissektion. I 172 (73,8%) patienter var elektiv central lymphadenectomy i 61 patienter (26,2%) terapeutisk procedure blev udført. Desuden blev ensidig LN hals dissektion udført i 43 patienter (18,5%) og bilateral hals lymphadenectomy i 9 (4%) N1 sager. To hundered og tyve syv (97,6%) patienter fik adjuverende radioaktivt jod behandling. Et hundrede og halvfems seks (84,1%) patienter fik den eneste behandling. I 31 (11%) var mere end en nødvendig. L-thyroxin med undertrykkende doser blev administreret til alle patienter med dosisreduktion, når det angives
Under den yderligere opfølgning tilbagevendende PTC blev observeret hos 12 patienter (5,15%):. 9 patienter udviklede lokalt recidiv, hvorimod fjernmetastaser blev diagnosticeret i tre T3 fag (2 patienter havde både fjernmetastaser og lokal tilbagefald) (tabel 1).
M0 patienter primært opereret på grund af skjoldbruskkirtlen karcinom mellem 2004 og 2006. Distant metastaser blev diagnosticeret under opfølgning i tre T3 patienter.
Etik Statement
undersøgelsen blev foretaget efter godkendelse af bioetik Udvalg MSC Memorial Cancer center og Institut for Onkologi, Gliwice Branch. Skriftlige godkendelse blev opnået fra alle patienter eller pårørende for brug af deres væv til analyse i dette studie. Alle kliniske data blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.
Evalueringen af
BRAF
mutation blev gjort efter DNA-ekstraktion fra 10 um-tykke sektioner af FFPE væv (5 sektioner pr blok) forud deparaffinisation anvendelse af en enkelt xylen ekstraktion og skylning med 98% ethanol. DNA-isolering blev udført med Qiagen DNeasy Blood Tissue Kit ifølge producentens protokol (Qiagen GmbH, Hilden, Tyskland). DNA-koncentrationen blev evalueret med anvendelse af NanoDrop ND-100 microspectrophotometer. PCR blev udført med primere spænder
BRAF
codon 600: F-5′-tgttttcctttacttactacacctca-3 ‘og R 5′-gcctcaattcttaccatcca3’. PCR-produktet blev end analyseret med Sangers direkte sekventering metode på 3130xl Genetiske Analyzer Applied Biosystems (Life Technologies, Carlsbad CA, USA).
Statistisk analyse blev udført med anvendelse af IBM SPSS Statistics 22 og JMP 10 (SAS Institute, Cary, NC, USA) software. Analysen af overlevelsesdata blev gennemført ved anvendelse Kaplan-Meier-metoden, med log-rank test sammenligning mellem undergrupper. Multivariat overlevelse analyse blev udført af Cox-metoden. Kontinuerlige variabler blev analyseret med ikke-parametrisk U Mann-Whitney test, mens sammenslutninger af kategoriske variabler blev vurderet af den nøjagtige Fisher testen. Klassificering og regression træer blev brugt til at visualisere data.
Resultater
Hyppigheden BRAF mutation
BRAF
V600E mutation blev fundet i 127 /233 (54,5%) PTC patienter (fig 1).
BRAF
mutation var hyppigere hos ældre patienter (64,5%) sammenlignet med yngre undergruppe, under en alder af 45 år (56,9%) (p = 0,0001). Den gennemsnitlige alder i BRAF (+) gruppe var 49,6 år (median: 51,1 år), mens i BRAF (-) 42,0 år (median: 41,4 år), hhv. Patienter med
BRAF
mutation var ældre end patienter uden mutationen (p 0,01). Det var til stede lidt oftere hos mænd (60%) end hos kvinder (53,4%), selv om forskellen var ubetydelig, sandsynligvis på grund af det lave antal mandlige forsøgspersoner (p = 0,67) (figur 1).
MUT-BRAF-positive prøver; WT-BRAF-negative prøver.
Sammenhængen mellem BRAF mutation og tumorstørrelse
BRAF
V600E
mutationen blev forbundet med større tumorstørrelse (figur 2). Den gennemsnitlige tumorstørrelse i
BRAF
(+) patienter var kun lidt større end i
BRAF
(-) gruppe (16,5 mm vs 13 mm, henholdsvis; medianen værdier 13 mm vs 10 mm , p = 0,004). Da PT1 fase blev betragtet ( = 20 mm), var der ingen signifikant forskel mellem
BRAF
(+) og (-) gruppe, 62,2% og 75,8% (p = 0,11). Omvendt fag både med tumorer = 10 mm i diameter og microcarcinoma (unifokal pT1a) var overrepræsenteret blandt
BRAF
(-) befolkning: i
BRAF
(-) tumorer var der 47 patienter med tumor størrelse til 10 mm (49,5%) vs 39 blandt
BRAF
(+) (30,7%, p = 0,03). Papillær microcarcinomas udgjorde 40% af den
BRAF
(-) gruppe (38 patienter) og 22% af
BRAF
(+) gruppe (28 patienter, p = 0,01) (tabel 2) .
Sammenhængen mellem BRAF mutation og andre klinisk-patologiske faktorer
Vi observerede ingen sammenhæng mellem det
BRAF
status og multifocality (31,5% af
BRAF
(+) vs. 34,9% af
BRAF
(-)), skjoldbruskkirtel kapsel invasion (26,8% i
BRAF
(+) og 24,5% i
BRAF
(-), vaskulær invasion (4% i
BRAF
(+) og 5,7% i
BRAF
(-)) LN metastaser (26,8% i
BRAF
(+) og 35,8% i
BRAF
(-) eller fjernmetastaser (0,8% i
BRAF
(+) og 1,9% i
BRAF
(-)) ( tabel 2).
foreningen for kræft tilbagefald med BRAF status og andre klinisk-patologiske faktorer
kræft tilbagefald blev diagnosticeret i 12/233 (5,15%) patienter. Efter 5 års opfølgning 93 % patienter var stadig sygdomsfri. Ingen dødsfald i den analyserede gruppe.
BRAF
status var forbundet hverken med kræft tilbagefald eller med den tid til tilbagefald. Inden for
BRAF
(+) gruppe 7 kræft tilbagefald blev noteret (5,5%), herunder 6 lokale tilbagefald og 1 fjernmetastaser, mens det i de
BRAF
(-) gruppe 5 kræft tilbagefald ( 4,7%) blev rapporteret, herunder 3 lokale tilbagefald og 2 tilfælde af lokal tilbagefald med samtidig metastatisk sygdom. Der var ingen forskel i DFS mellem
BRAF
(+) og
BRAF
(-) grupper (Fig 3; p = 0,76)
Men den. nodal status var stærkt forbundet med kræft tilbagefald (figur 3). Der var ingen tilbagefald i N0 patienter, mens alle 12 (16,7%) blev diagnosticeret i N1 gruppe. Alle gentagelser hos patienter med macrometastases til lymfeknuderne. I alle af dem unilateral eller bilateral metastaser til den cervikale lymfeknuder blev noteret. I 7 patienter (58%) ekstranodal extension (extracapsular udvidelse af lymfeknudemetastaser) blev observeret. Alle af dem har modtaget radioaktivt jod terapi. I næsten alle tilfælde blev nået fuldstændig remission af sygdommen. . (Tabel 3)
En stærk association blev også observeret med henvisning til ekstrathyreoideale invasion: 5-års DFS hos patienter uden og med skjoldbruskkirtlen kapsel infiltration var 98% og 83% (p = 0,002 , fig 3). Tumor diameter signifikant korreleret med risiko for tilbagefald-større tumorstørrelse øgede risikoen, med hazard ratio på 1,39 per 10 mm diameter (p = 0,033). Der var en tendens til sammenslutningen af alder med prognose: pr 10 år vi observeret 0,7 reduktion af risiko for tilbagefald (HR 0,696, 95% CI 0,48-1,01). blev ikke observeret nogen forskel mellem patienter yngre og ældre end 45 år, når disse to grupper blev sammenlignet. Derudover multifokal tumor vækst (p = 0,99), vaskulær invasion (p = 0,23) og køn (p = 0,47) ikke påvirke resultatet.
Foreningen for kræft tilbagefald med BRAF status og radiojod terapi
Desuden har vi ikke observere forskelle i den kumulative radioaktivt jod aktivitet givet (p = 0,55) eller antallet af
131I terapi kurser (p = 0,73) for at nå status som sygdomsfri mellem BRAF (+) og BRAF (-) grupper. I BRAF (+) gruppe 110 patienter (86,6%) var i komplet remission efter en enkelt
131I-terapi (dosis på 100 mCi) og 86 (81,1%) patienter i BRAF (-). 7 kræft tilbagefald blev observeret i BRAF (+) gruppe 1 patient modtog enkelt terapi, 4 patienter to terapi kurser og 1 patient 4 radioaktivt iod behandlinger. Komplet remission blev opnået i 6 patienter efter behandling. En patient med pulmonal metastaser uden radioaktivt jod optagelse modtaget dosis på 200 mCi og præsenteret med stabil sygdom. (Tabel 3)
I BRAF (-) gruppe 5 kræft tilbagefald blev bemærket. En patient modtog enkelt terapi, 2 patienter dobbelt og 2 patienter 4 behandlinger. Komplet remission blev opnået i alle patienter i BRAF (-). Gruppe (tabel 3)
Foreningen af LN metastaser med andre kliniske parametre
Blandt de andre risikofaktorer relateret til LN metastaser, bekræftet i univariate analyse var ekstrathyreoideale invasion (p = 0,00), multifokal tumorvækst (p = 0,02) og større tumor diameter (p = 0,00). Lymfeknudemetastaser forekom signifikant hyppigere hos patienter med større tumor diameter (HR 1,68 per 10 mm tumor diameter), mens deres sandsynlighed faldt med patientens alder (HR 0,68 per 10 år). N1 patienter var yngre (gennemsnitsalder 41 år, median 36 år) end personer uden lymfeknudeinvolvering (gennemsnitsalder 49 år, median 52 år, s 0,001). Tumor størrelse var større i N1 patienter (gennemsnitlig diameter 19 mm, median diameter 15 mm) end i N0 (mean diameter 13 mm, median diameter 10 mm, p 0,001). Der var imidlertid ingen sammenhæng mellem LN metastaser og
BRAF
status (p = 0,13), køn (p = 0,29) og vaskulær invasion (p = 0,18).
multivariat analyse
Vi har forsøgt at udføre den multivariate analyse. Men som beskrevet ovenfor, i undergruppen af patienter uden nodal metastaser (N0) var der ingen enkelt tilfælde af kræft tilbagefald, således analysen af foreningen med kliniske parametre og
BRAF
status i multivariat indstilling var umuligt hvis nodal metastaser er blevet overvejet en variabel i modellen. Samtidig både i vores gruppe og andre undersøgelser den prognostiske betydning af nodal status er så stærk, at denne faktor ikke kunne udelades. Således har vi forsøgt at analysere og visualisere data fra CART metoden. Selvom delmængder er for små til at give betydelige foreninger, kunne det blive bemærket, at både nodal status og skjoldbruskkirtel kapsel infiltration uafhængigt give nogle væsentlige oplysninger om tilbagefald. Den tilbagefald risiko er lidt højere i
BRAF
-mutated patienter i forhold til
BRAF
vildtype patienter, selv om mindre forskelle ikke er signifikant i disse små delmængder (Fig 4).
antallet af patienter er givet, andel af barer er proportional med antallet af patienter.
Når multivariat Cox regression blev udført i undergruppen af N1 patienter, kun skjoldbruskkirtel kapsel invasion var at påvirke risikoen for tilbagefald (HR 5.1, p = 0,014). Ingen sammenslutning af
BRAF
status blev fundet i multivariat analyse i denne N1 undergruppe.
Diskussion
I øjeblikket er der modstridende synspunkter om betydningen af
BRAF
mutation som en risiko prædiktor i PTC. I vores undersøgelse af prognostiske effekt af
BRAF
mutation i en gruppe af primært tidlige fase PTC patienter er svag og kan ikke påvises. Dens prognostisk betydning har været et spørgsmål om debat i 10 år [7,10,12,14,22,23,25,26,30,31]. På grund af relativt lav dødelighed i PTC, især i lave avancerede tilfælde med fremragende terapi resultater, de fleste undersøgelser koncentrerer sig om sammenhængen mellem
BRAF
status og sygdomsfri overlevelse [7,23,25,32, 33]. Kebebew på
al
. [7] viste, at
BRAF
mutation blev uafhængigt associeret med tilbagevendende og vedvarende sygdom. I den multivariate analyse, tilstedeværelsen af
BRAF
mutation og LN metastaser uafhængigt påvirket ugunstig resultat. I modsætning til deres undersøgelse, vi ikke observere effekten af
BRAF
status på DFS, men vores undersøgelse viste en signifikant sammenhæng mellem dårlige resultater og LN status eller ekstrathyroidale invasion.
Selvom foreningen af
BRAF
med dårlig prognose blev ikke observeret i den foreliggende undersøgelse, talrige rapporter vise indflydelsen af
BRAF
mutation på patienternes prognose selv i lav risiko PTC [12,30,31 , 34]. Denne konstatering er særlig vigtigt, da de fleste PTC’er øjeblikket diagnosticeres i et lavt trin. Også i vores undersøgelse næsten 75% af patienterne var T1-T2 på tidspunktet for diagnosen.
Men mange papirer mislykkes, for at demonstrere en sammenhæng mellem
BRAF
mutation og prognose [21,35, 36], herunder de undersøgelser i koreanske og japanske befolkningsgrupper, hvor forekomsten af
BRAF
mutation er højere end i Europa og USA (70-80%) [10,18,35,37-39] .
de forskelle mellem de offentliggjorte data kan være relateret til kohorte størrelse, tidspunkt for opfølgning, tilbagefald sats og distinkte behandling algoritmer i bestemte lande. For eksempel i en undersøgelse med 110 PTC patienter, opfølgning var relativt kort (8 måneder) og ingen effekt af
BRAF
mutation på kræft scene og prognose blev demonstreret [40]. I vores gruppe forekom kun 5 tilbagefald (42%) i de første 8 måneder af observation, således en sådan varighed kan begrænse muligheden for at drage konklusioner. I modsætning hertil forekom ingen tilbagefald i vores gruppe senere end 5 år, hvilket er i overensstemmelse med typisk godt resultat af tidlig fase PTC.
Afhængigt af landet, nationale anbefalinger varierer med henvisning til omfanget af operationen, især indikationer til profylaktisk central hals dissektion og adjuverende radioaktivt jod behandling [41-44]. Vores befolkning, undergik total thyroidectomy med rutine central hals dissektion, efterfulgt af adjuverende radioaktivt jod terapi og thyreoideahormonhæmmende. Efter opfølgning på 7 år var den samlede tilbagefald sats kun 5,2% (12/233) i hele kohorten og 5,5% (7/127) i BRAF (+) patienter. Den intensive indledende behandling kan være en potentiel årsag forklare, hvorfor der ikke sammenslutning af
BRAF
mutation blev fundet som patienter med dårligere prognose blev udsat for al behandling modalitet. Desuden har en stort flertal af lave avancerede tumorer ikke mulighed for at demonstrere lavere følsomhed over for radiojod terapi i BRAF (+) patienter.
I vores undersøgelse den største risiko faktor DFS var LN status. For nylig mere opmærksomhed er blevet betalt til betydningen af udviklingen af nodulær sygdom for prognosen i PTC patienter [45]. Det er velkendt, at de fleste tilfælde af lokalt recidiv er ikke-radioaktivt iod-ivrig LN metastaser [5,7]. Derfor er nogle forfattere forsøger at finde nogen sammenhæng mellem
BRAF
mutation og risikoen for LN involvering [5,9,11,12,46,47]. Desværre, vi ikke observere en signifikant sammenhæng mellem
BRAF
mutation og LN status. Kun en lille og ubetydelig tendens til en øget tilbagefald sats blev bemærket, når tilstedeværelsen af
BRAF
mutation blev betragtet med henvisning til LN metastaser og ekstrathyroidale invasion. Men Joo et
al
. [13] observeret (både i univariate og multivariate analyser) en sammenhæng mellem
BRAF
mutation og en højere risiko for centrale hals LN metastaser. Forfatterne konkluderer, at
BRAF
mutation diagnosticeret ved FNAB bør betragtes som en faktor, der påvirker omfanget af operationen. Andre forfattere også rapporteret et tilsvarende forhold mellem
BRAF
mutation og risikoen for LN metastaser og foreslog at bruge denne mutation som prognostisk faktor [9,11,18,36]. I modsætning til disse rapporter, er der nogle papirer, som i vores analyse, ikke bekræfte nogen sammenslutning af
BRAF
mutation og andre risikofaktorer, herunder LN metastaser [15,21,25,38,46]. Denne uoverensstemmelse kræver en prospektiv undersøgelse, men selv om tvivlsom har vist muligheden for en sådan retssag [48]. Paradoksalt nok, generelt god prognose i PTC og dens mangeårige kliniske forløb hindrer betydeligt søger efter et utvetydigt svar relateret til optimering af en terapeutisk strategi. I 2012, at et forsøg på estimere den korrekte antal patienter, der er nødvendige for at udføre et multicenter, prospektiv, randomiseret undersøgelse med henvisning til profylaktisk centrale hals dissektion blev udført af ATA. En sådan undersøgelse ville kræve omkring 6 000 patienter og mindst 7-års opfølgning, der betragtes som en uopnåelig mål [49].
Meta-analyser, der involverer store PTC befolkninger, udgør en indirekte måde at løse dette problem [5,27]. I 2007 Lee et
al
. analyseret 12 undersøgelser og konkluderede, at
BRAF
mutation var en nyttig prognostisk biomarkør forbundet med avanceret klinisk fase ekstrathyroidale invasion og histologisk subtype [50]. Dernæst i 2012 Li et
al
. revideret 32 undersøgelser og fandt, at
BRAF
mutation korreleret med dårlige prognostiske faktorer, såsom LN metastaser, fremskredent stadium, ekstrathyroidale invasion, tumorstørrelse, mandlige køn og histologiske undertyper. Men forfatterne ikke analyseret, hvilken indflydelse
BRAF
mutation på prognosen i PTC [51]. I 2013, Xing et
al
. i en stor retrospektiv multicenterstudie bevist, at tilstedeværelsen af
BRAF
mutation blev signifikant associeret med cancer-relateret dødelighed, men denne forening var ikke uafhængig af andre risikofaktorer, på grund af en lav samlet dødelighed i PTC patienter [27 ]. Derudover Xing et al. i 2015 vist sin forening med dårligere recidiv-fri sandsynlighed og øget risiko for PTC tilbagefald. Forfatterne bemærkede også den største risiko for tilbagefald med sameksistens af mutation og hals LN metastaser [28]. Det skal understreges, at piloten befolkning med denne undersøgelse (88 patienter) blev inkluderet i disse analyser [29].
Den vigtigste argument imod en uafhængig prognostisk rolle
BRAF
mutation [10 , 25,36] vedrører dens samlede forekomst i PTC (ca. 30-80%) til frekvensen af fattige-prognose patienter (ikke mere end 20%). Faktisk
BRAF
mutation er formentlig ikke en eneste drivkraft for aggressiv PTC fænotype og kan påvirke sygdommen stadie og behandling. I betragtning af kompleksiteten af en vekselvirkning mellem sygdom fase og behandling, kan den retrospektiv analyse af patientkohorter være alvorligt forudindtaget, hvis disse kohorter ikke blev forvaltet i samlet mønster. Desuden bør de fremtidige retrospektive studier målrettes i ensartede populationer af patienter, både i forbindelse med sygdommens udbredelse og den anvendte behandling.
Faktisk resultaterne af meta-analyser bekræfter den rolle,
BRAF
mutation som en uafhængig prognostisk faktor [27,28], ikke i modsætning til resultaterne opnået i vores undersøgelse. Det forholdsvis lave antal patienter med kræft tilbagefald i vores kohorte udelukker nogen endelige konklusioner, selv om vi observerer en svag og ubetydelig tendens til øget tilbagefald sats, når
BRAF
mutation anses med henvisning til LN metastaser og ekstrathyroidale invasion. Imidlertid besluttede vi at rapportere disse data som bias mod positiv-rapport udgivelse [52,53], kan også påvirke resultaterne af meta-analyser.
I betragtning af den nuværende viden og et spørgsmål fra Puxeddu [2] om vi er klar til at gennemføre den rutinemæssige vurdering af
BRAF
mutation i en klinisk praksis, understreger vi betydningen af yderligere forskning i rollen som
BRAF
V600E
mutation i sammenhæng med andre prognostiske faktorer [5,25,30]. I betragtning af de tvetydige udtalelser [5,12,18,20,31], i øjeblikket denne markør sig selv vil ikke diktere kliniske beslutninger.
Undersøgelser, der forbinder betydningen af
BRAF
mutation og andre molekylære prognostiske faktorer, såsom
TERT
mutationer eller miRNA profil er blevet offentliggjort for nylig [54-57]. En meget interessant og lovende observation blev udført af Xing et al. [58]. Disse forfattere viste, at co-eksisterende
V600E og
C228T mutationer blev mere almindeligt i forbindelse med højrisiko clinicopathologic karakteristika PTC og sådan sameksistens kan TERT BRAF bedre definere PTC med de ugunstige resultater, der giver unikke prognostiske og terapeutiske implikationer. Således vil forståelse af kompleksiteten af PTC formentlig stige i tid og nye parametre kan ændre den diagnostiske tilgang til PTC.
Konklusioner
For at konkludere, at risikoen for PTC tilbagefald er relateret til tilstedeværelsen af LN-metastaser og ekstrathyreoideale invasion. Forholdet mellem
BRAF
mutation og kræft tilbagefald i primært lav-trins PTC befolkning er ikke signifikant. En høj forekomst af
BRAF
mutation, i kontrast til en meget lav tilbagefald sats i den analyserede gruppe tyder på, at i begyndelsen af PTC
BRAF
mutation kan kun være en af de potentielle molekylære prognostiske faktorer og kan ikke bruges som eneste faktor for prognosen.
Støtte Information
S1 Table. . Patienter oplysninger
doi: 10,1371 /journal.pone.0132821.s001
(TXT)
Tak
Vi anerkender bistand fra Arkadiusz Badziński, oversætter, i forberedelsen af dette manuskript.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.