PLoS ONE: associering mellem microRNA polymorfier og Cancer Risk baseret på resultaterne af 66 Case-Control Studies

Abstrakt

MikroRNA’er (miRNA) er små ikke-kodende RNA-molekyler, der deltager i forskellige biologiske processer og kan regulere tumorsuppressorgener eller onkogener. Single nukleotid polymorfier (SNP) i miRNA kan bidrage til forskellige funktionelle konsekvenser, herunder udvikling af kræft, ved at ændre miRNA udtryk. Talrige undersøgelser har vist sammenhængen mellem miRNA SNP’er og kræftrisiko; Men resultaterne er generelt diskuteres og ufyldestgørende, hovedsageligt på grund af begrænset statistisk styrke. For at vurdere forholdet mellem de fem mest almindelige SNPs (miR-146a rs2910164, miR-196a2 rs11614913, miR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og miR-27a rs895919) og kræftrisiko udvikling, vi foretaget en meta-analyse af 66 publicerede case-control studier. Rå odds ratio på 95% konfidensintervaller blev brugt til at undersøge styrken af ​​foreningen. Ingen association blev observeret mellem rs2910164 og kræftrisiko i den samlede gruppe. i stratificeret analyse, Vi fandt imidlertid, at enten rs2910164 C allel eller CC-genotypen var beskyttende mod blærekræft, prostatakræft, livmoderhalskræft, og tarmkræft, mens det var en risikofaktor for papillær thyreoideakarcinom og planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN). Endvidere rs11614913 viste sig at være signifikant forbundet med nedsat risiko for kræft, især for blærekræft, mavekræft, og SCCHN. For miR-499, blev en signifikant association fundet mellem rs3746444 polymorfi og kræftrisiko i samlede analyse. I undergruppe analyse, lignende resultater blev hovedsageligt observeret for brystkræft. Endelig blev ingen sammenhæng fundet mellem rs2292832 og rs895919 polymorfier og kræftrisiko i den samlede gruppe, og i stratificeret analyse. Sammenfattende miR-196a2 rs11614913, miR-146a rs2910164, og miR-499 rs3746444 er risikofaktorer for udvikling af kræft, mens mir-149 rs2292832 og miR-27a rs895919 ikke er forbundet med risiko kræft

Henvisning.: Ma XP, Zhang T, Peng B, Yu L, Jiang DK (2013) associering mellem microRNA polymorfier og Cancer Risk Baseret på resultaterne af 66 case-control studier. PLoS ONE 8 (11): e79584. doi: 10,1371 /journal.pone.0079584

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: August 9, 2013; Accepteret: September 29, 2013; Udgivet: 20. november 2013 |

Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (31100895 og 31071193), National Natural Science Foundation of China for Creative Forskningsgrupper (30024001), https://www.nsfc.gov.cn/; National Key Sci-Tech Special Project Kina (2008ZX10002-020), https://www.nmp.gov.cn/. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er et resultat af ureguleret ekspression af gener involveret i udvikling, cellevækst og differentiering. Mange undersøgelser har vist, at kræft ikke kun er relateret til miljømæssige faktorer, men også til den enkeltes genetiske modtagelighed (disposition). For nylig, en ny mekanisme for microRNA (miRNA) medieret transkriptionel forordning blev belyst [1]. MiRNA er en klasse af enkeltstrengede korte (21~25 nt) RNA’er, som er evolutionært godt konserverede, men er ikke-protein-kodende. Disse RNA’er regulere en bred vifte af biologiske og patologiske proces, herunder apoptose, proliferation, differentiering, angiogenese, og immunrespons, som vides at spille kritiske roller i carcinogenese [1] – [3]. MiRNA binder til 3′-utranslaterede region af mål-mRNA’er, fører til deres nedbrydning eller translationel suppression for derved at regulere ekspressionen af ​​målgener ved post-transkriptionelle niveau [2]. Det anslås, at en enkelt miRNA kan målrette hundredvis af mRNA, og ca. 50% miRNA gener er placeret i kræftrelaterede kromosomale regioner [4] – [7]. Undersøgelser har vist, at modne miRNA regulere ekspressionen på omkring 10-30% af alle humane gener [8]. Endvidere har nylige undersøgelser antydet, at miRNA kan deltage i carcinogenese, progression (proliferation, migration og invasion), og prognose af multiple humane maligniteter ved at regulere ekspressionen af ​​tumorsuppressorgener eller proto-onkogener [9] – [12].

single nucleotide (SNP’er) er den mest almindelige type af variation i det humane genom, der påvirker sekvens kodende og splejsning, som kan påvirke befolkningen mangfoldighed, sygdomsmodtagelighed, og individuelle reaktion på medicin [13]. SNP’er kan ændre miRNA ekspression og /eller modning at påvirke funktionen på tre måder:. Gennem transkriptionen af ​​det primære transkript, gennem PRI-miRNA og pre-miRNA behandling, og ved at påvirke miRNA-mRNA-interaktioner [14]

Mange epidemiologiske undersøgelser har vist sammenslutningen af ​​SNPs i miRNA med udviklingen og progressionen af ​​kræft [14], [15]. MIR-146a rs2910164, miR-196a2 rs11614913, miR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og miR-27a rs895919 er veletableret miRNA polymorfier [16] – [28], der er blevet rapporteret til at være forbundet med risiko kræft [14 ]. Men konklusionerne af disse undersøgelser er fortsat usammenhængende på grund af heterogenitet af kræft undertype, begrænset stikprøvestørrelse, og forskelle i etnicitet af patienterne. For bedre at vurdere sammenslutning af miR-146a rs2910164, miR-196a2 rs11614913, miR-499 rs3746444, MIR-149 rs2292832, og miR-27a rs895919 i miRNA gener med kræftrisiko, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede offentliggjorte tilfælde -styring studier og vurderet effekten af ​​de fem SNPs på den samlede kræftrisiko. Virkningerne af tumortype, etnicitet, kilde til kontrol, og prøve størrelse blev også evalueret.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

For at identificere alle potentielt berettigede undersøgelser på miRNA polymorfier og kræftrisiko, vi foretaget en systematisk søgning på PubMed, Web of Science, Science Direct, og Embase, der dækker alle papirer offentliggjort indtil den 30. juni, 2013 ved hjælp af søgeord: “microRNA 146a /196a2 /499/149 /27a “,” mir-146a /196a2 /499 /27a “,” polymorfi “, og” kræft “. Henvisninger til de hentede artikler og oversigtsartikler blev også screenet. Støtteberettigede undersøgelser skulle opfylde alle de følgende kriterier: (a) fuld-tekst undersøgelse (b) evaluering af sammenhængen mellem miRNA polymorfier og kræftrisiko, (c) relateret case-kontrol design, og (d) tilstrækkelige data til estimering odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) og et

P

-værdi. Undersøgelser, der indeholder to eller flere case-kontrol-grupper blev betragtet som to eller flere uafhængige undersøgelser.

Data Extraction

To efterforskere uafhængigt revideret og udtrukne oplysninger fra alle publikationer, der opfyldte inklusionskriterierne. I tilfælde af en konflikt, blev der indgået en aftale med diskussion mellem de to anmeldere. søgtes Følgende oplysninger fra hver publikation:. første forfatters efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, genotype metode, kilde til kontrolgrupper, antal sager og kontroller for hver genotype

Statistisk Analyse

Vi vurderede først afgang af frekvenser af miRNA polymorfier fra forventning under Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for hver undersøgelse ved hjælp af goodness-of-fit test (chi-square eller Fisher eksakt test) i kontrol . Rå ELLER svarende til 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem miRNA polymorfier og kræftrisiko efter de metoder, der er offentliggjort af Woolf

et al

[29]. Den statistiske signifikans af den poolede OR blev bestemt ved Z-test, og en

P

-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. For

miR-146a

G /C, vi undersøgte sammenhængen mellem genetiske varianter og kræftrisiko i allel kontrast (C vs. G), homozygote sammenligninger (CC vs. GG), heterozygote sammenligninger (GC vs. GG ), dominerende model (CC + GC vs. GG) og recessive modeller (CC vs. GC + GG), hhv. Den samme metode blev anvendt til at analysere andre polymorfier. Undergruppe-analyser blev også udført af etnicitet (kaukasiske og asiatiske), cancertyper (hvis en kræft typen indeholdt kun en enkelt undersøgelse, det blev kombineret i andre kræft undergrupper), kilde til kontrol (population-baserede og hospital-baseret), og prøve størrelse (lille prøve: det samlede antal kontroller og sager mindre end 1000; stor prøve: det samlede antal kontroller og sager ikke under 1000).

Statistisk heterogenitet mellem studier blev kontrolleret af Cocharan s chi-square Based Q-test [30]. Men som Q test var ufølsom i tilfælde, hvor undersøgelserne var små eller få,

I

2

værdier blev også beregnet, som repræsenterer den procentdel af den samlede variation på tværs af studier og giver et resultat af heterogenitet i stedet chance. Hvis

P

-værdi for heterogenitet var 0,05, eller hvis

I

2

var ≥50%, hvilket indikerer en betydelig heterogenitet blandt undersøgelser, så en random-effekt model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode [31], som gav bredere initiativerne, blev valgt til at beregne den poolede OR; ellers blev en fast effekt model ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden [32] anvendes. En-vejs følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​de meta-analyseresultater [33]. Potentiel publikationsbias blev estimeret ved hjælp Egger s lineær regression test ved visuel inspektion af Tragt plot. En

P

værdi 0,05 blev anvendt som en indikation af potentiel publikationsbias [34]. Alle statistiske analyser blev udført med STATA softwarepakken version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse Identifikation

I alt, 66 publicerede artikler [15] – [20], [22] – [28], [35] – [87] (tabel 1), med 127 sammenligninger, blev identificeret gennem litteratursøgning med forskellige kombinationer af centrale begreber og blev udvalgt på grundlag af inklusion kriterier (figur 1). Under dataudtræk, 85 ud af 151 artikler blev udelukket, herunder 34 artikler om metaanalyse, 35 artikler, der var ikke om kræft, 12 artikler, der blev berørt med kræft prognose, en artikel, der leveres ufuldstændige polymorfi fordelingsdata og 3 artikler, som manglede fuldtekst. To artikler [41], [80], som ikke giver fordelingen af ​​alle tre genotyper i detaljer, men præsenterede genotyper som CC + GC og GG blev stadig holdt i vores analyse. I to undersøgelser [70], [85], blev genotypefrekvenser præsenteres særskilt i henhold til oprindelseslandet for forsøgspersonerne, og dermed hver af disse undersøgelser blev behandlet som en separat undersøgelse. Desuden Zhang

et al.

[46] undersøgte to typer af kræft i en undersøgelse. Hver type af kræft i denne artikel blev betragtet separat for meta-analyse.

Alt i alt 47, 38, 21, 12, og 9 studier blev poolet for meta-analyse af rs2910164, rs11614913, rs3746444, rs2292832, og rs895919 hhv. Blandt alle de inkluderede artikler var der 11 artikler om leverkræft og brystkræft hver, 8 undersøgelser af mavekræft og kolorektal cancer hver, 5 undersøgelser af pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN), 4 undersøgelser af lungecancer, 3 undersøgelser af blærecancer og esophageal pladecellecarcinom (ESCC) hver, 2 undersøgelser af prostatacancer, gliom kræft, nyrecellecancer, papillær skjoldbruskkirtlen carcinom (PTC) og livmoderhalskræft hver, og 1 undersøgelse hver på galdeblæren kræft, malignt melanom og bryst /livmoderhalskræft. Det etnicitet af emner i 42 studier og 24 studier var asiatiske og kaukasiske henholdsvis. Kontrollerne fra 37 studier kom fra et hospital-baseret befolkning, mens 25 studier havde populationsbaserede kontroller. En undersøgelse omfattede både populationsbaseret og hospitals-baserede kontroller [83], mens tre undersøgelser manglede oplysninger af kontrol kilde [36], [39], [61]. For at bestemme SNP’er blev flere genotypebestemmelsesmetoder anvendes, herunder polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP), TaqMan assay SNPlex, SNuPE Assay, høj opløsning smeltepunkt analyse (HRMA), polymerasekædereaktion-ligering påvisning reaktionen ( PCR-LDR), direkte sekventering, snapshot, Sequenom s MassARRAY, fluorescens mærket hybridisering (PCR-FRET), polymerasekædereaktion med at konfrontere to-pair-primere (PCR-CTTP), Illumina s GoldenGate, primer indført begrænsning analyse- polymerasekædereaktion (PIRA -PCR) og Tm-shift allel-specifik genotypebestemmelse. Genotypisk fordeling af de fleste af de undersøgte SNP’er var i overensstemmelse med HWE (

P

0,05). I kontrol

Kvantitativ Synthesis

miR-146a rs2910164

.

For miR-146a rs2910164 polymorfi, vores undersøgelse indeholdt 47 sammenligninger med 22,055 tilfælde og 29,138 kontroller. Hyppigheden af ​​rs2910164 C allel havde en signifikant højere repræsentation i den asiatiske befolkning i forhold til den kaukasiske befolkning (asiatisk: 54,3%, 95% CI = 49,1-59,4%, kaukasiske: 24,2%, 95% CI = 22,9-25,4%;

P

. 0,001)

resultaterne af meta-analyse på rs2910164 og kræftrisiko er vist i tabel 2. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem rs2910164 og kræftrisiko under nogen genetisk model, når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse. Efter udelukkelsen af ​​fire undersøgelser [15], [36], [58], [70], hvis genotypiske udlodninger i kontroller ikke var enige med HWE resultaterne ikke signifikant ændret.

Men , i den stratificerede analyse ved cancer type, blev fundet C allel og CC genotype af rs2910164 at være forbundet med en invers risiko for blærekræft under alle genetiske modeller, bortset fra den recessive model (C vs. G: OR = 0,838, 95 % CI = 0,762-0,921,

P

H = 0,324; CC vs. GG: OR = 0,724, 95% CI = 0,587 til 0,893,

P

H = 0,241; GC vs. GG: OR = 0,789, 95% CI = 0,689-0,904,

P

H = 0,526; CC + GC vs. GG: OR = 0,781, 95% CI = 0.687- 0,889,

P

H 0,290), livmoderhalskræft under alle genetiske modeller (C vs G: OR = 0,719, 95% CI = 0,620-0,839,

P

H = 0,796; CC vs. GG: OR = 0,503, 95% CI = 0,370-0,684,

P

H = 0,814; GC vs. GG: OR = 0,721, 95% CI = 0,545 til 0,953,

P

H = 0,254; CC + GC vs. GG: OR = 0,632, 95% CI = 0,485-0,823,

P

H = 0,382 ; CC vs GC + GG: OR = 0,654, 95% CI = 0,520-0,822,

P

H = 0,359), kolorektal cancer under allel kontrast, heterozygote sammenligning og den dominerende model (C vs. G: OR = 0,912, 95% CI = 0,833-0,999,

P

H = 0,324; GC vs. GG: OR = 0,854, 95% CI = 0,740-0,985,

P

H = 0,376; CC + GC vs. GG: OR = 0,859, 95% CI = 0,750-0,984,

P

H = 0,294) og prostatakræft under allel kontrast og homozygote sammenligning (C vs G: OR = 0,801, 95% CI = 0,660-0,971,

P

H = 0,200; CC vs. GG: OR = 0,565, 95% CI = 0,354-0,900,

P

H = 0,234). Desuden blev rs2910164 fundet at være forbundet med risiko for PTC og SCCHN i heterozygote sammenligning (CC + GC vs. GG: OR = 1,189, 95% CI = 1,009-1,402,

P

H = 0,164) og den dominerende model (GC vs. GG: OR = 1,147, 95% CI = 1,003-1,311,

P

H = 0,366). Alligevel retning yderste periferi i de to kræftformer var modsat den af ​​de tidligere fire kræftformer.

Når stratificeret analyse blev udført efter etnisk oprindelse af undersøgelsespopulationen blev rs2910164 C-allel og CC genotype vist at være associeret med en betydelig fald i kræftrisiko i asiatiske befolkninger under alle genetiske modeller. Tværtimod Caucasian C eller CC bærere var mere modtagelige for cancere under alle genetiske modeller, undtagen for heterozygote sammenligning. Yderligere undergruppe analyse viste C-allelen eller CC genotype at være forbundet med nedsat risiko for kræft i undersøgelser af hospitals-baserede studie design for alle genetiske modeller, men ikke i studier af befolkningen baseret studiedesign. Når stratificeret på grundlag af stikprøve størrelse, CC genotypen haft en effekt af nedsat kræftrisiko blandt små størrelse undergrupper sammenlignet med GG genotype eller G allel luftfartsselskaber.

miR-196a2 rs11614913.

miR-196a2 rs11614913 polymorfi blev analyseret i 38 sammenligninger med 16,414 tilfælde og 19,465 kontroller. Vi observerede også en bred variation af T-allelen frekvens på tværs af forskellige etniske grupper (asiatiske: 49,8%, 95% CI = 45,3% -54,3%; kaukasiske: 38,8%, 95% CI = 35,9% -41,7%;

P =

0,002).

tabel 3 opsummerer resultaterne fra meta-analyse af miR-196a2 rs11614913 og kræftrisiko. I den samlede analyse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem rs11614913 og reduceret risiko for kræft i allel kontrast (OR = 0,949, 95% CI = 0,902-0,998,

P

H 0,001), homozygot sammenligning (OR = 0,861, 95% CI = 0,772-0,959

P

H 0,001) og recessive model (OR = 0,865, 95% CI = 0,802-0,934,

P

H = 0,002). Fjernelse fire studier med genotypefrekvenser i kontroller, der afveg fra HWE ændrede ikke de samlede resultater [15], [43], [53], [62].

I undergruppe analyse af kræft type, signifikant sammenhæng mellem rs11614913 og nedsat risiko for kræft blev fundet for lungekræft (T vs C: OR = 0,893, 95% CI = 0,821-0,971,

P

H = 0,149; TT vs. CC: OR = 0,794, 95% CI = 0,627-0,938,

P

H = 0,259; TT vs. CT + CC: OR = 0,842, 95% CI = 0,737-0,962,

P

H = 0,201) og kolorektal cancer (TT vs. CC: OR = 0,754, 95% CI = 0,627-0,907,

P

H = 0,108; TT + CT vs. CC : OR = 0,848, 95% CI = 0,735 til 0,979,

P

H = 0,082; TT vs. CT + CC: OR = 0,838, 95% CI = 0,721-0,974,

P

H = 0,165). For leverkræft, viste T allel luftfartsselskaber faldt kræft modtagelighed i forhold til homozygot CC (OR = 0,859, 95% CI = 0,748-0,986,

P

H = 0,334). Imidlertid blev ingen sammenhæng fundet mellem rs11614913 og blærekræft, brystkræft, ESCC, gastrisk kræft eller SCCHN.

I etnisk undergruppe analyse blev en stærk association findes mellem rs11614913 og kræftrisiko i allel modsætning hertil homozygot sammenligning og det recessive model blandt asiater, mens negative resultater blev opnået for kaukasiere i alle genetiske modeller. Med hensyn til kontrollen kilde, nedsat iagttoges risiko i både hospitals- og befolkningsbaserede kontroller for homozygote sammenligningen og recessive model. Vi fandt også en reduceret risiko for allel kontrast i hospitals-baserede undersøgelser. I stratificeret analyse af prøvens størrelse, signifikant sammenhæng med nedsat risiko kræft blev fundet i begge undergrupper.

miR-499 rs3746444.

For miR-499 rs3746444, 21 sammenligninger med 8888 sager og 10,292 kontroller blev inkluderet. Ingen signifikant forskel i C allel frekvens mellem asiater og kaukasere blev observeret (asiatisk: 22,2%, 95% CI = 16,7% -27,7%; kaukasiske: 29,9%, 95% CI = 14,4% -45,4%;

P =

0,178).

resultaterne af meta-analyse for miR-499 rs3746444 og risikoen for kræft er præsenteret i tabel 4. Generelt vi observeret, at rs3746444 kunne sænke kræftrisikoen i allel kontrast ( OR = 1,106, 95% CI = 1,005-1,218,

P

H 0,001) og den dominerende model (OR = 1,148, 95% CI = 1,020-1,292,

P

H 0,001). Men denne forening forsvandt efter udelukkelsen af ​​seks undersøgelser [15], [35], [40], [52], [62], [80], blev hvis genotypisk fordeling i kontrol stammer fra HWE.

i stratificeret analyse af kræft type, blev signifikante sammenhænge kun opretholdt i brystkræft under allel kontrast (OR = 1,101, 95% CI = 1,006-1,204,

P

H = 0,214), men ikke signifikant sammenhæng blev observeret med colorektal cancer, lungecancer, levercancer, SCCHN, og andre kræftformer under enhver genetisk model. Undergruppe analyse af etnicitet viste en nedsat risiko for kræft i den asiatiske befolkning (TC vs TT: OR = 1,234, 95% CI = 1,035-1,471,

P

H 0,001; TC + CC vs . TT: OR = 1,220, 95% CI = 1,032-1,442,

P

H 0,001), men ikke i den kaukasiske befolkning. Baseret på studiedesign, studier med hospitals-baserede kontroller viste forhøjet risiko (CC vs TC + TT: OR = 1,224, 95% CI = 1,004-1,491,

P

H = 0,045). Men studier med populationsbaserede kontroller viste ingen signifikant sammenhæng. Yderligere subgruppe analyse af prøvens størrelse afslørede øget kræftrisiko kun i en lille prøve gruppe ved hjælp af dominerende model (TC + ​​CC vs TT: OR = 1,241, 95% CI = 1,038-1,485,

P

H . 0,001)

miR-149 rs2292832

Tolv sammenligninger med 5926 tilfælde og 5961 kontroller vurderes for associationen mellem miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko.. Hyppigheden af ​​T-allelen var signifikant højere i asiatiske befolkning i forhold til, at der i kaukasisk population (asiatisk: 65,1%, 95% CI = 53,2% -77,0%; kaukasiske: 30,6%, 95% CI = 25,2% -36,0%;

P =

0,003).

Generelt ingen af ​​de genetiske modeller produceret signifikant sammenhæng mellem rs2292832 og kræft risiko. Ligeledes blev der ikke positivt resultat findes i de fleste af de undergrupper, bortset fra at homozygot TT havde en effekt af øget risiko for andre kræftformer sammenlignet med C allel luftfartsselskaber (OR = 1,388, 95% CI = 1,083-1,778,

P

H = 0,427) og signifikant sammenhæng med øget risiko kræft blev også fundet i lille prøve gruppe for allel kontrast (OR = 1,106, 95% CI = 1,012-1,209,

P

H = 0,461) og recessive model (OR = 1,217, 95% CI = 1,078-1,373,

P

H = 0,380). Disse resultater er opsummeret i tabel 5.

miR-27a rs895919.

For miR-27a rs895919, vi samlet ni sammenligninger med 4662 tilfælde og 5625 kontroller. Ingen signifikant forskel i G allel frekvens mellem asiater og kaukasere blev observeret (asiatisk: 32,4%, 95% CI = 21,2% -43,6%; kaukasiske: 32,1%, 95% CI = 28,7% -35,6%;

P =

0,949).

Samlet set var der ingen signifikant sammenhæng observeret i alle sammenligninger. Men i undergruppe analyse blev en nedsat risiko findes i andre kræftformer (AG vs. AA: OR = 0,828, 95% CI = 0,698-0,982,

P

H = 0,030; GG + AG vs . AA: OR = 0,821, 95% CI = 0,698-0,966,

P

H = 0,017), store prøve grupper (G vs A: OR = 0,875, 95% CI = 0,811-0,945 ,

P

H = 0,001; AG vs. AA: OR = 0,806, 95% CI = 0,726-0,895,

P

H 0,001; GG + AG vs AA: OR = 0,815, 95% CI = 0,738-0,900,

P

H 0,001), den kaukasiske befolkning (AG vs. AA: OR = 0,879, 95% CI = 0,792 -0,975,

P

H = 0,015) og populationsbaserede studier (G vs A: OR = 0.900, 95% CI = 0,830-0,975,

P

H = 0,010) (tabel 6).

Test af heterogenitet

forskellene mellem forskellige undersøgelser blev observeret i overordnede sammenligninger og undergruppe analyser på tværs af studier af rs2910164, rs11614913, rs3746444 og rs895919 . Derefter evaluerede vi kilden til heterogenitet for allel kontrast ved kræft type, etnicitet, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse. For rs2910164, kræft type (= 51,58, df = 11,

P

0,001), etnicitet (= 24,43, df = 1,

P

0,001) og kontrol type (= 29.55, df = 3,

P

0,001) forudsat potentielle kilder til mellem-studie heterogenitet. For rs11614913, kræft type (= 17,84, df = 8,

P =

0,002) og kontrol type (= 13,08, df = 3,

P =

0,004) viste sig at bidrage til betydelig heterogenitet. For rs3746444, etnicitet (= 4,92, df = 1,

P =

0,027) og stikprøvestørrelse (= 4,6, df = 1,

P =

0,032) bidrog væsentligt til heterogenitet. For miR-27a rs895919, stikprøvestørrelse (= 5,74, df = 1,

P =

0,017) var den vigtigste kilde til mellem-studie heterogenitet.

Følsomhedsanalyse

indflydelse af hver undersøgelse involveret i meta-analyse af de poolede yderste periferi for hver af de undersøgte SNP’er blev undersøgt ved at gentage meta-analyse og udelade hver undersøgelse én ad gangen. De tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret.

Offentliggørelse Bias

Vi har udført Begg s tragt plot og Egger test for at vurdere publikationsbias af inkluderede studier for alle SNPs. For miR-146a rs2910164 (figur S1), miR-196a2 rs11614913 (figur S2) og miR-499 rs3746444 (Figur S3), ingen tegn på offentliggørelse partiskhed blev foreslået i resultaterne fra Begg s tragt plot og Egger test for allel kontrast. Lignende resultater blev observeret i andre modeller (data ikke vist). Men for miR-149 rs2292832 (Figur S4), signifikant publikationsbias blev fundet i allel kontrast (

P

= 0,006), homozygot sammenligning (

P

= 0,005) og den recessive model (

P

= 0,007). For miR-27a rs895919 (figur S5), blev der ikke fundet bevis for offentliggørelse bias for allel kontrast, men publikationsbias blev fundet i den heterozygote sammenligning (

P

= 0,039), sandsynligvis på grund af det lille antal inkluderet undersøgelser.

diskussion

i den foreliggende undersøgelse, vi udført fem uafhængige meta-analyser for at undersøge sammenhængen mellem kræft risiko og polymorfier i miRNA (miR-146a rs2910164, MIR-196a2 rs11614913, mir -499 rs3746444, miR-149 rs2292832 og miR-27a rs895919). Resultaterne viste, at rs2910164 C allel eller CC-genotypen var en beskyttende faktor for blærekræft, prostatakræft, livmoderhalskræft og tarmkræft, men en risikofaktor for PTC og SCCHN. Den signifikant sammenhæng mellem rs2910164 og kræftrisiko blev observeret i både asiatere og kaukasere, selv i modsatte retninger. MIR-196a2 rs11614913 T allel blev observeret at være signifikant associeret med nedsat risiko kræft, især for lungekræft og tarmkræft, især i den asiatiske befolkning. MIR-499 rs3746444 C allel øget kræftrisiko i allel kontrast model og i den dominerende model, især i brystkræft. Ikke desto mindre blev denne forening kun observeret i asiater, ikke i kaukasiere. På den anden side, blev mir-149 rs2292832 og MIR-27a rs895919 ikke signifikant relateret til kræft modtagelighed

Der er blevet udført flere meta-analyser på en enkelt miRNA SNP [88] -. [110] eller flere miRNA SNP’er [21], [111] – [120] forbundet med risiko for cancer (s). Imidlertid har ingen af ​​de metaanalyser omfattende dækket alle de undersøgelser på en bestemt miRNA SNP eller alle de almindeligt studerede miRNA SNPs. I denne undersøgelse, vi medtaget alle de papirer offentliggjort til dato på de fem almindeligt studerede miRNA SNPs forbundet med kræft modtagelighed og dermed indarbejdet flere undersøgelser og kræftformer end de tidligere offentliggjorte metaanalyser. For eksempel i forhold til den nyligt offentliggjorte meta-analyse af He

et al

. [112], vores papir omfattede flere nye undersøgelser for hver af de miRNA SNPs. For mir-146a rs2910164 blev sat 19 nye undersøgelser; for mir-196a rs11614913 blev sat 11 nye undersøgelser; for mir-499 rs3746444 blev sat 6 nye undersøgelser; og for mir-149 rs2292832 blev 5 nye undersøgelser tilsat. Derudover har vi analyseret 9 case-kontrol undersøgelser af miR-27a rs895919, som ikke indgik i metaanalysen af ​​He

et al

. [112]. Således, at vores bedste overbevisning er den foreliggende undersøgelse er den mest omfattende og robust metaanalyse sammenlignet med tidligere offentliggjorte meta-analyser på dette område [21], [88] -. [120]

den rs2910164 (mIR-146a) locus bor i position +60 i forhold til det første nukleotid i den præ-mIR-146a-genet. Denne polymorfisme præsenterer som en ændring fra G til C i passagerkabinen streng, hvilket resulterer i en ændring fra G: U parre til C: U mismatch i stammestrukturen på MIR-146a precursor [17]. C-allele MIR-146a forstadium har lavere transkriptionsaktivitet end G-allelen på grund af nedsat nukleare primiR-146a behandlingseffektivitet; dette fører til lave niveauer af kønsmodne MIR-146a og påvirker mål-mRNA binding [84], [85]. Den reducerede mængde af MIR-146a reducerer inhiberingen af ​​target gener involveret i Toll-lignende receptor og cytokin-signalvejen (TRAF6, IRAK1) og nedsat nuklear faktor (NF) -κB aktivitet [85], [121]. Undersøgelser har vist, at MIR-146a spiller en vigtig rolle i celleproliferation og metastatisk evne i visse kræftformer og at dens deregulering muligvis er involveret i carcinogenese [84], [85], [121] – [123]. Men den meta-analyseresultater foreslog nogen signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og kræft modtagelighed i det samlede poolet resultat. I tilfælde af undergruppeanalyse divideret med cancer type, blev den rs2910164 C allel forbundet med en nedsat risiko for blærecancer, cervikal cancer, colorektal cancer og prostatacancer, men en øget risiko for PTC og SCCHN. I modsætning til de tidligere offentliggjorte resultater af He

et al

. [112], blev der ikke signifikant sammenhæng fundet mellem rs2910164 og HCC eller ESCC. Disse resultater antyder, at associationen mellem MIR-146a rs2910164 polymorfi og kræft modtagelighed var cancer-typen afhængig. Den potentielle forklaring på dette fænomen kan være, at forskellige cancere har forskellig patogenese. Desuden fandt vi, at sammenhængen mellem rs2910164 polymorfi og kræftrisiko var etnicitet afhængig, som understøttes af Wang

et al.

[88]. Dette kan skyldes forskellen i genetiske baggrunde blandt løb på grund af allel frekvens eller forskellige kræftfremkaldende mekanismer på tumorsteder; en anden mulighed kan være, at polymorfismen kan være i bindingsuligevægt med den kausale varianten [124]. I modsætning til vores resultater, han

et

al

. [112] fandt ingen sammenhæng mellem denne polymorfi og kræftrisiko blandt kaukasiere.

MIR-196a2 er sammensat af to forskellige modne miRNA (miR-196a-5P og miR-196a-3P), som behandles af samme stamme-sløjfe [125]. rs11614913, beliggende i den modne sekvens af miR-196a-3P, kunne påvirke produktionen af ​​modne miR-196a og kan få indflydelse på ekspressionen af ​​sit mål gen. Log [eller], naturlige logaritme OR. Log [eller], naturlige logaritme OR. Log [eller], naturlige logaritme OR. Log [eller], naturlige logaritme OR. Log [eller], naturlige logaritme OR.