Abstrakt
Baggrund
For at vurdere sammenhængen mellem
MTHFR
polymorfi og livmoderhalskræft risiko, blev udført en meta-analyse.
Metoder
Baseret på omfattende søgninger i PubMed, Embase og Web of Science-databaser, vi identificerede resultatet data fra alle artikler anslå foreningen mellem
MTHFR
polymorfi og livmoderhalskræft risiko. Den samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet.
Resultater
I alt 12 studier med 2.924 tilfælde (331 cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) I, 742 CIN II /III, 1851 invasiv livmoderhalskræft) og 2.581 kontroller blev identificeret. Der var ingen signifikant sammenhæng mellem
MTHFR
C677T polymorfi og CIN I risiko (T vs C, OR = 1,10, 95% CI = 0,92-1,31; TT vs. CC, OR = 1,14, 95% CI = 0,78-1,68; TT + CT vs. CC, OR = 1,22, 95% CI = 0,94-1,58; TT vs. CT + CC, OR = 0,99, 95% CI = 0,70-1,40). For CIN II /III, blev mangel på en forening også fundet (T vs C, OR = 1,08, 95% CI = 0,95-1,23; TT vs. CC, OR = 1,15, 95% CI = 0,87-1,52; TT + CT vs. CC, OR = 1,13, 95% CI = 0,94-1,35; TT vs. CT + CC, OR = 1,07, 95% CI = 0,83-1,38). T-allelen havde signifikant sammenhæng til følsomheden af invasiv livmoderhalskræft i recessiv model (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, 95% CI = 1,02-1,49). På undergruppe analyse af etnicitet, fandtes tilsvarende signifikante forskelle i T vs C, TT vs. CC, og recessive model i asiater.
Konklusion
Den nuværende meta-analyse foreslog, at
MTHFR
C677T polymorfi skulle bidrage væsentligt til invasiv livmoderhalskræft i recessiv model
Henvisning:. Yu L, Chang K, Han J, Deng S, Chen M (2013) associering mellem
methylentetrahydrofolat reduktase C677T
Polymorfi og modtagelighed for livmoderhalskræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (2): e55835. doi: 10,1371 /journal.pone.0055835
Redaktør: Natarajan Kannan, University of Georgia, USA
Modtaget: 10. juli 2012; Accepteret: 2 Jan 2013; Publiceret: 19 feb 2013
Copyright: © 2013 Yu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af den kinesiske National Natural Science Foundation (nr 81.071.428, 81.070.505). Forfatterne har erklæret, at der finansierer ikke havde nogen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Livmoderhalskræft fortsætter en alvorlig trussel mod kvinder i hele verden [1]. Som den tredje mest almindelige kræftform hos kvinder, anslås det, at der er næsten 530.232 nye tilfælde og 275,008 dødsfald dø af livmoderhalskræft i 2008 [2]. Epidemiologiske observationer har etableret en ætiologisk sammenhæng mellem humant papillomvirus (HPV) infektion og livmoderhalskræft [3] – [4]. Dog vil kun en lille procentdel af smittede kvinder nogensinde udvikle livmoderhalskræft. Derfor infektion med HPV alene ikke er tilstrækkelig til at udvikle livmoderhalskræft og vært genetisk modtagelighed, kombineret med livsstilsfaktorer, kan spille en afgørende rolle i at udforske udviklingen af sygdom [5].
methylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR ), et homodimert enzym, katalyserer omdannelsen af 5,10-methylentetrahydrofolat til 5-methyltetrahyd- rofolate [6]. Enzymet spiller en kritisk rolle i reguleringen af metabolismen af folat og methionin, der begge er involveret i DNA-methylering og DNA-syntese kræves for normal udvikling og vækst [7]. Den mest almindelige polymorfisme, C-til-T overgang ved nukleotid 677 (C677T), er placeret på kromosom 1p36. Denne overgang havde vist sig at påvirke det katalytiske domæne af MTHFR, således reducere folatniveauer og hæve homocystein [8] – [9]. Lave folatniveauer kan forårsage flere kræftformer ved påvirkning DNA-methylering og DNA-syntese [10] – [11]. Derfor
MTHFR
gen kan være en af de kandidatgener for modtagelighed for livmoderhalskræft.
Et relativt stort antal undersøgelser vurderet sammenhængen mellem
MTHFR
C677T polymorfi og livmoderhalskræft risiko. Men den
MTHFR C677T
polymorfi associering livmoderhalskræft, eller mangel på samme, er fortsat usikkert. For at udlede en mere omfattende og præcis vurdering af forholdet, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-control studier for at vurdere effekten af
MTHFR
polymorfi på risikoen for livmoderhalskræft.
Resultater
Undersøgelse Egenskaber
Tolv publikationer, herunder 2.924 sager (331 cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) I patienter, 742 CIN II /III-patienter, 1851 invasive livmoderhalskræft patienter) og 2.581 kontroller , mødte inklusionskriterierne [11] – [22]. Et rutediagram beskriver fremgangsmåden for undersøgelsen identifikation og valg er vist i fig. S1. Stikprøvestørrelser varierede fra 95 til 1546 patienter (median 260,5, Interquartile spænder 161,5-777,5). Fem af de 12 inkluderede studier evalueret sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og modtagelighed CIN I [12], [18], [20] – [22]. Seks studier evaluerede sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og modtagelighed CIN II /III [12], [14], [18], [20] – [22]. Elleve studier evaluerede sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og modtagelighed livmoderhalskræft [11] – [21]. De Newcastle-Ottawa Scale (NOS) scorer varierede fra 6 til 9, hvilket indikerede, at den metodiske kvalitet var generelt god. Genotypen fordeling i kontrol af alle undersøgelser var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). De vigtigste karakteristika ved undersøgelserne blev vist i tabel 1.
MTHFR C677T
Polymorfi og CIN I Modtagelighed
Faste effekter modeller blev anvendt til at beregne den poolede eller i alle genetiske modeller. Samlet set viste de kombinerede resultater, ikke signifikant sammenhæng blev fundet i alle genetiske modeller (OR = 1,10, 95% CI = 0,92-1,31 for T vs C, OR = 1,14, 95% CI = 0,78-1,68 for TT vs. CC ELLER = 1,22, 95% CI = 0,94-1,58 for TT + CT vs. CC, og OR = 0,99, 95% CI = 0,70-1,40 for TT vs. CT + CC). Forest plots på grundlag af alle undersøgelser blev vist i fig. 1.
Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem
MTHFR C677T
polymorfi og CIN I risiko i alle genetiske modeller. A, T mod C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk model; D, recessive genetiske model. Fejl søjler indikerer 95% CI. Solid firkanter repræsenterer hver undersøgelse i meta-analysen. Solid diamanter repræsenterer samlet OR.
MTHFR C677T
Polymorfi og CIN II /III modtagelighed
De resultater på
MTHFR C677T
polymorfi viste, at T-allelen havde ingen signifikant association til CIN II /III følsomhed sammenlignet med C allel under de faste effects modeller (fig. 2). Resultaterne var som følger: T vs C (OR = 1,08, 95% CI = 0,95-1,23), TT vs. CC (OR = 1,15, 95% CI = 0,87-1,52), TT + CT vs. CC (OR = 1,13, 95% CI = 0,94-1,35), TT vs. CT + CC (OR = 1,07, 95% CI = 0,83-1,38).
Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem
MTHFR C677T
polymorfi og CIN II /III risiko i alle genetiske modeller. A, T mod C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk model; D, recessive genetiske model. Fejl søjler indikerer 95% CI. Solid firkanter repræsenterer hver undersøgelse i meta-analysen. Solid diamanter repræsenterer samlet OR.
MTHFR C677T
Polymorfi og invasiv livmoderhalskræft modtagelighed
Fig. 3 viste, at
MTHFR C677T
polymorfi blev ikke signifikant associeret med invasiv livmoderhalskræft i T vs C (OR = 1,21, 95% CI = 0,94-1,55), TT vs. CC, (OR = 1,28, 95 % CI = 0,88-1,87), og TT + CT vs. CC (OR = 1,20, 95% CI = 0,88-1,64). De kombinerede Resultaterne viste betydelige forskelle i recessiv model (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, 95% CI = 1,02-1,49). Når stratificeret efter etnicitet, observerede vi en bred variation af T allel frekvenser mellem kontrollerne på tværs af forskellige etniske grupper. Resultatet af One-vejs ANOVA viste, at T allelfrekvenserne var signifikant forskel i kaukasiske, asiater og blandede populationer (P = 0,015). Når meta-analyse blev udført for at vurdere sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og forskellige etniciteter, T allel af
MTHFR C677T
polymorfi havde signifikant sammenhæng med invasiv livmoderhalskræft modtagelighed i asiater. Resultaterne blev vist i tabel 2.
signifikant sammenhæng blev fundet mellem
MTHFR C677T
polymorfi og livmoderhalskræft risiko recessiv genetisk model. A, T mod C; B, TT vs. CC; C, dominant genetisk model; D, recessive genetiske model. Fejl søjler indikerer 95% CI. Solid firkanter repræsenterer hver undersøgelse i meta-analysen. Solid diamanter repræsenterer samlet OR.
Heterogenitet Analyse
For sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og invasiv livmoderhalskræft modtagelighed, der var statistisk signifikant heterogenitet i T vs C (
jeg
2 = 81%,
P
Q 0.00001), TT vs. CC (
jeg
2 = 61%,
P
Q = 0,005), dominant genetisk model (
jeg
2 = 78%,
P
Q 0.00001), og recessive genetiske model (
jeg
2 = 50%,
P
Q = 0,03)
for at forklare heterogenitet. blev Galbraith plots udført i alle genetiske modeller. Galbraith plots [23] give et grafisk display til opnåelse af et visuelt indtryk af mængden af heterogenitet fra en meta-analyse. Placeringen af hvert forsøg på den vandrette akse giver en indikation af den vægt, der tildeles den i en meta-analyse. Positionen på den lodrette akse giver bidrag hvert forsøg til Q statistik for heterogenitet. I mangel af heterogenitet, kunne vi forventer, at alle de punkter at ligge inden for de tillid grænser (placeret 2 enheder igen og under regressionslinjen). I denne metaanalyse, de tre undersøgelser af Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var outliers i T vs C og dominant genetisk model (fig. 4A, C). De to undersøgelser af Ma XC et al. og Zoodsma M et al. var outliers i TT vs. CC (fig. 4B). Studiet af Ma XC et al. var outliers i recessive genetiske model (fig. 4D). Når undersøgelser af Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. blev udelukket henholdsvis alle
jeg
2 værdier var mindre end 50% og
P
Q var større end 0,1 (tabel 3). Den betydelige af samlede ELLER viste signifikante forskelle i TT vs. CC (OR = 1,31, 95% CI = 1,01-1,69).
. A, De tre undersøgelser af Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var outliers i T mod C; B, De to undersøgelser af Ma XC et al. og Zoodsma M et al. var outliers i TT vs. CC; C, De tre undersøgelser af Shekari M et al., Ma XC et al., Og Zoodsma M et al. var outliers i dominerende genetiske model; D, Studiet af Ma XC et al. var outliers i recessive genetiske model.
Følsomhedsanalyse
Robusthed af vores resultater med hensyn til forskellige antagelser blev undersøgt ved at udføre en følsomhedsanalyse. Følsomhed analyse blev udført på grundlag af den høje NOS score (≥7). To studier med relativt lav NOS score ( 7), blev udelukket fra følsomhedsanalysen. Følsomheden analyse indikerede resultaterne af vores meta-analyse var relativt ensartet, selv når nogle undersøgelser blev udelukket. Resultaterne blev vist i tabel 2.
Offentliggørelse Bias
Offentliggørelse skævhed blev estimeret ved tragten plots. Som vist i fig. S2, formen af tragten plots viste asymmetri i nogen grad på grund af det begrænsede antal litteratur. Derefter blev Egger s lineær regression test, der anvendes til at give statistisk dokumentation for tragt plots asymmetri. Resultatet stadig ikke foreslå nogen beviser for offentliggørelse bias.
Diskussion
Worldwide undersøgelse har vist, at folat niveauer viser en beskyttende rolle i en række forskellige kræftformer. På grund af vigtigheden af
MTHFR
i at opretholde folat homeostase,
MTHFR C677T
polymorfi er blevet undersøgt i visse former for kræft, som omfattede Kolorektal, Thyroid, Breast, æggestokkene, og livmoderhalskræft [ ,,,0],24]. Sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og livmoderhalskræft risiko blev først rapporteret i en blandede populationer af Piyathilake et al [22]; Men som nævnt ovenfor, modstridende data vedrørende den rolle,
MTHFR
i livmoderhalskræft modtagelighed og præsentation er blevet rapporteret af serie af case-kontrol undersøgelser [11] – [14], [16], [18] – [21]. På denne baggrund vi foretaget en meta-analyse for at afklare forholdet mellem
MTHFR C677T
polymorfi og livmoderhalskræft risiko.
I denne metaanalyse, 12 studier (5 undergrupper for CIN I, 6 undergrupper for CIN II /III, og 11 undergrupper for invasiv livmoderhalskræft) på
MTHFR C677T
polymorfi blev udført for at give den mest omfattende vurdering af forholdet mellem polymorfi og livmoderhalskræft risiko. T allel af
MTHFR C677T
polymorfi havde ingen sammenhæng med CIN I modtagelighed for T vs C, TT vs. CC, dominant genetisk model, og recessive genetiske model i den samlede befolkning. Mangel på en forening blev også fundet i CIN II /III og livmoderhalskræft. I betragtning af den komplekse effekt af genetiske polymorfier på sygdomsprogression, manglen på en sammenhæng mellem
MTHFR C677T
polymorfi og invasiv livmoderhalskræft modtagelighed kan tilskrive andre polymorfier i
MTHFR
gen promoter, som kunne påvirke aktiviteten af MTHFR. Ulvik A et al. [25] viste, at
MTHFR A
1298
T
polymorfi var forbundet med nedsat MTHFR aktivitet. I mellemtiden er den
MTHFR C677T
A
1298
T
polymorfier syntes at interagere med folat i fastlæggelsen kræftrisiko. Stærk sammenhæng mellem
MTHFR C677T
A
1298
T
polymorfier blev observeret i cervikal dysplasi i forhold til normal cervikal cytologi [26]. I aktuelle undersøgelse, vi også udført meta-analyse for at identificere sammenhængen mellem
MTHFR A
1298
T
polymorfi og livmoderhalskræft risiko. Der var ingen sammenhæng mellem
MTHFR A
1298
T
polymorfi og livmoderhalskræft risiko (tabel S1 og S2). Således kan samspillet mellem gen og gen påvirke sammenslutning af
MTHFR
genpolymorfisme med livmoderhalskræft kræftrisiko.
For at udforske en mere præcis sammenhæng mellem
MTHFR C677T
polymorfi og invasiv livmoderhalskræft modtagelighed, undergruppe analyse af etnicitet blev udført. Først, vi har registreret om der var T allel frekvens af variation i forskellige etniske grupper. T allelfrekvens har signifikante forskelle i forskellige populationer. Dernæst blev sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og invasiv livmoderhalskræft risiko i forskellige etniske grupper udforsket. Mangel på en forening blev også fundet i alle genetiske modeller.
I vores metaanalyse, indlysende heterogenitet blev observeret for sammenhængen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og invasiv livmoderhalskræft risiko. Derefter brugte vi de Galbraith plots til at udforske kilderne til heterogenitet. Vi fandt alle
jeg
2 værdier var mindre end 50% og
P
Q var større end 0,1 efter udelukke de undersøgelser af Shekari M et al., Ma XC et al., og Zoodsma M et al. henholdsvis. Resultaterne viste, at de tre undersøgelser kan være den største kilde til heterogeniteten for associationen mellem
MTHFR C677T
polymorfi og cervikal risiko cancer. Resultaterne af undergruppe analyse viste, at etnicitet kan bidrage til den potentielle heterogenitet.
Der er nogle begrænsninger i denne meta-analyse. For det første den hentede litteratur er potentielt ikke omfattende nok. Undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse var begrænset til publicerede artikler. Vi har ikke spore upublicerede artikler for at indhente data til analyse. For det andet, da mange andre faktorer, såsom alder, paritet, rygning, og indtagelse af alkohol kan deltage i udviklingen af sygdommen, vi ikke foretage undergruppe analyse baseret på disse faktorer på grund af begrænsede data. For det tredje, analyser små stikprøvestørrelser i nogle undergruppe begrænset mulighed for at trække mere solide konklusioner.
Sammenfattende
MTHFR C677T
polymorfi kan associere med genetisk modtagelighed af invasiv livmoderhalskræft i recessiv model baseret på de nuværende offentliggjorte undersøgelser. Tilsvarende signifikante forskelle i T vs C, TT vs. CC, og recessive model blev fundet i asiater. Desuden vil yderligere undersøgelser med stor stikprøve af forskellige etniske befolkningsgrupper være nødvendigt at kombinere genetiske faktorer sammen med alderen, paritet, rygning, og alkoholforbrug.
Materialer og Metoder
Data Sources og Søg strategi
Denne meta-analyse fulgte Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) kriterier [27]. To efterforskere (L.Y. og K. C.) individuelt gennemført en systematisk elektronisk søgning af PubMed, Embase, Web of Science-databaser for originale artikler offentliggjort indtil den 1. april, 2012 til at identificere potentielt relevante artikler og abstracts. Søg anvendte udtryk var “methylentetrahydrofolat reduktase eller MTHFR” og “livmoderhalskræft eller livmoderhalskræft eller livmoderhalsen kræft eller cervikal neoplasi eller cervikal dysplasi” og “polymorfi eller mutation eller variant”. Der var ingen sproglige begrænsninger. Vi gennemgik bibliografier alle valg artikler for at identificere yderligere relevante undersøgelser.
Udvælgelse af Publikationer
To korrekturlæsere uafhængigt screenet titler og resumeer af alle undersøgelser for relevans. Uoverensstemmelser blev løst ved en tredje udtalelse. Full-text publikationer hentet til relevante artikler. Styrken af de enkelte undersøgelser blev vejet for relevans, baseret på følgende punkter: (1) evaluering af
MTHFR C677T
polymorfi og livmoderhalskræft eller dens forløber læsion, CIN, (2) case-kontrol studerede, (2) tilstrækkelige data til at estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS), (3) genotype fordeling af kontrol befolkning i HWE og (4) undersøgelser skrevet på engelsk eller kinesisk. For undersøgelserne med de samme eller overlappende data fra de samme forfattere, blev den seneste eller største befolkning valgt.
Data Extraction
Data blev udtrukket uafhængigt af hver undersøgelse af to korrekturlæsere i henhold til inklusionskriterier anført ovenfor. Der blev opnået enighed efter drøftelse for modstridende data. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters navn, udgivelsesår, original land, etnicitet, kontrol kilde, stikprøvestørrelse, genotype metode, og genotype nummer i tilfælde og kontroller
Quality Assessment
kvaliteten af inkluderede studier blev vurderet uafhængigt af de samme to undersøgere vha NOS [28]. NOS anvender en ‘stjerne’ rating system til dommer kvalitet baseret på 3 aspekter af undersøgelsen: udvælgelse af studiegrupper, sammenlignelighed studiegrupper og konstatering af eksponeringen af interesse. Undersøgelser med en score på 7 stjerner eller mere blev anset for at være af høj kvalitet.
Statistisk analyse
Styrken af sammenhæng mellem
MTHFR
polymorfi og modtagelighed livmoderhalskræft eller CIN blev estimeret ved OR og tilsvarende 95% kreditinstitutter. Den poolede OR blev beregnet henholdsvis T vs C, TT vs. CC, dominerende genetiske model (TT + CT vs. CC), og recessive genetiske model (TT vs. CT + CC). Mellem-studie heterogenitet blev vurderet af Q-test og
jeg
2 test,
P
Q 0,10 og
jeg
2 50% angivne tegn på heterogenitet. Derefter tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) [29] – var [30] bruges til at beregne den poolede OR. Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel) vedtaget [31]. Skoven parceller blev inspiceret for at angive de overordnede resultater, der viser oplysninger fra de enkelte studier, der indgik i metaanalysen, og et skøn over de samlede resultater. Det giver også en visuel vurdering af mængden af variation mellem resultaterne af de undersøgelser (heterogenitet).
Undergruppe analyser blev udført ved etnicitet af undersøgelsen befolkning. Følsomhed analyse blev udført på grundlag af den høje kvalitet studier (ifølge NOS score). Asymmetri tragt parceller blev inspiceret for at vurdere potentielle publikationsbias. Den Egger s lineær regression test blev også anvendt til at vurdere publikationsbias statistisk [32].
Data blev analyseret ved hjælp af STATA 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) og Revman 5.0 (The Cochrane Collaboration).
Støtte Information
Figur S1.
Blokdiagram over udvælgelsen af støtteberettigede undersøgelser.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s001
(TIF)
Figur S2.
Tragt afbildninger af alle genetiske modeller i de samlede undersøgelser. A. T mod C; B. TT vs. CC; C. dominerende model (TT + CT vs. CC); D. recessiv model (TT vs. CT + CC). Funnel plot af dominerende model syntes asymmetri. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening
doi:. 10,1371 /journal.pone.0055835.s002
(TIF)
tabel S1.
associering mellem individuel studieplan egenskaber og
MTHFR A1298T
polymorfi.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s003
(DOC)
tabel S2.
Meta-analyser af
MTHFR A1298T
polymorfi og risikoen for livmoderhalskræft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s004
(DOC)
PRISMA S1.
Tjekliste associering mellem methylentetrahydrofolat reduktase C677T polymorfi og modtagelighed livmoderhalskræft.
doi: 10,1371 /journal.pone.0055835.s005
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.