PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​CYP2A6 * 4 med følsomhed over Lung Cancer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætninger

For at vurdere sammenhængen mellem variant af cytochrom P450 2A6 hele gendeletion (

CYP2A6 * 4

) polymorfi og risiko for lungekræft.

Metoder

To efterforskere uafhængigt søgt på PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI). Puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) for

CYP2A6 * 4

og lungekræft blev beregnet i et fast-effekter model (Mantel-Haenszel-metoden) og en random-effects model (den DerSimonian og Laird metoden) når det er relevant.

Resultater

Denne meta-analyse omfattede syv støtteberettigede undersøgelser, som omfattede 2524 lungekræfttilfælde og 2258 kontroller (kræft-fri). Samlet set

CYP2A6 * 4

var forbundet med risiko for lungekræft (allel * 4 vs. allel ikke- * 4, samlet OR = 0,826, 95% CI = 0,725-0,941, P-værdi = 0,004) . Når stratificering til befolkningen, blev signifikant sammenhæng observeret i asiatiske (additive model, samlet OR = 0,794, 95% CI = 0,694-0,909, P-værdi = 0,001; dominerende model, samlet OR = 0,827, 95% CI = 0,709-0,965, P-værdi = 0,016; recessive model (poolet OR = 0,444, 95% CI = 0,293 til 0,675, P-værdi 0,0001). i den samlede analyse, et sammenligneligt signifikant fald i hyppigheden af ​​* 4 /* 4 genotype var påvist mellem cases og kontroller i asiatiske mens ingen * 4 /* 4 genotype blev påvist i kaukasisk i indsamlede data.

Konklusion

Denne meta-analyse tyder på, at

CYP2A6 * 4

polymorfi er associeret med modtagelighed for lungekræft i asiatiske hele gen sletning af

CYP2A6

kan nedsætte risikoen for lungekræft i asiatiske prøver

Henvisning:.. Wang L, Zang W, Liu J, Xie D, Ji W, Pan Y, et al (2013) Sammenslutningen af ​​

CYP2A6 * 4

med følsomhed over Lung Cancer:.. En metaanalyse PLoS ONE 8 (4):. e59556 doi : 10,1371 /journal.pone.0059556

Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: december 10, 2012; Accepteret: 15 februar 2013; Udgivet: April 9, 2013 |

Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. LW, WZ og DX er ansat af et kommercielt selskab (Fenghe (Shanghai) Information Technology Co Ltd). Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige kræftform i verden, der udgør ca. 12% af alle nye kræfttilfælde, med over 1 million dødsfald årligt, som er den hyppigste årsag til kræft død [1]. Det er velkendt, at rygning er en væsentlig årsag til lungekræft. Det forlyder, at tobaksrøg øger risikoen for lungekræft hos ikke-rygere med ca. 20-50% [2].

Tobak kræftfremkaldende stoffer er de væsentligste faktorer for at ryge inducerede kræftformer. For at udøve deres virkninger, de fleste tobak kræftfremkaldende stoffer kræver metabolisk aktivering, som generelt udføres af cytokrom P450 (CYP) enzymer. Kortvarige elektrofil agenter produceret i metabolisk aktivering proces reagerer med DNA, og dermed forårsager DNA-skader og fremkalde tumorer. Sådan proces, for det meste, kun ske i væv, hvor det opstår. Derfor vævsspecifik metabolisk aktivering er af afgørende betydning for vævs modtagelighed for kræftfremkaldende-inducerede tumorer. Blandt tobakkens potente carcinogener, er tobaksspecifikke nitrosaminer (TSNA) og andre nitrosaminer aktiveret af CYP2A enzymer, er nikotin også metaboliseres af CYP2A enzymer [3] -. [4]

Der er tre CYP2A gener i mennesker (

CYP2A6

,

CYP2A7

CYP2A13

) og en pseudogen (

CYP2A18

) [5], men der er ingen katalytisk aktivitet vist for

CYP2A7

hidtil.

CYP2A6

ekspression findes hovedsageligt i leveren, men dens protein eller mRNA udtrykkes også i andre væv, såsom nasal epithel, trachea, lunge og spiserøret [6] – [7]. Der er 31 nummererede CYP2A6 allelvarianter identificeret til dato, men ikke alle er blevet funktionelt karakteriseret. De forskellige alleler er beskrevet på menneskelige CYP Allele Nomenklaturudvalget Hjemmeside (www.cypalleles.ki.se/cyp2a6.htm).

CYP2A6 * 4

præsenterer en gendeletion der tegner sig for størstedelen af ​​metaboliserer dårligt individer (PM) i asiatiske befolkninger, og forskellige alleler er blevet beskrevet [8] – [9]. I øjeblikket er tre deletionsvarianter kendt for

CYP2A6 * 4

. CYP2A6 * 4A mangler 3′-UTR af CYP2A7-genet, og hele CYP2A6-genet er deleteret og en ulige crossover junction er placeret i 3′-UTR. CYP2A6 * 4B har en normal CYP2A7 gen, mens hele CYP2A6 genet slettes. I CYP2A6 * 4D, er en ulige crossover junction placeret for enden af ​​CYP2A7-genet i enten exon 8 eller 9, og hele CYP2A6-genet er deleteret. Tidligere er en CYP2A6 * 4C allelen anerkendt, men efterfølgende observationer viser, at denne allel er den samme som den CYP2A6 * 4A allel. Fordi alle disse varianter resulterer i et helt gen sletning af CYP2A6, de fleste undersøgelser ikke diskriminere mellem de varianter og udtrykket “

CYP2A6 * 4

‘er udpeget til at alle sletninger [8] – [9].

i løbet af dette årti, en række undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem

CYP2A6 * 4

polymorfi og risiko for lungekræft i forskellige populationer; Men resultaterne er inkonsistente og ufyldestgørende [[10] – [11]]. Forskellige metoder er blevet anvendt, men især de fleste af studierne bruge en lille prøvestørrelse og det er derfor ikke overraskende, at der har været en mangel på replikation i de forskellige undersøgelser. Som metaanalyse er en effektiv måde at øge den statistiske styrke ved at samle alle de tilgængelige data sammen og analysere med en stor datasæt, hvor alle de offentliggjorte case-kontrol studier behandles for at bekræfte, om

CYP2A6 * 4

polymorfi er associeret med modtagelighed for lungekræft.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library og kinesisk National Viden Infrastructure (CNKI) for alle artikler blev søgt med følgende søgetermer: ( “

CYP2A6

‘OR’ cytochrom P450 2A6) OG (” lungekræft “). Datoen for sidste søgning var 20. sep blev 2012. Udgivelsesdato og offentliggørelse sprog ikke begrænset i vores søgning. Referencelister blev undersøgt manuelt til yderligere at identificere potentielt relevante studier. Offentliggjorte rapporter blev ikke anset. Hvis mere end en artikel blev udgivet af samme forfatter ved hjælp af den samme sag serie, valgte vi den undersøgelse, hvor de fleste individer blev undersøgt.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Abstracts af alle citater og hentes undersøgelser blev revideret. Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier blev inkluderet: (1) Ved hjælp af en sag – kontrol design; (2) Afsløring forholdet mellem varianten

CYP2A6 * 4

og lungekræft; (3) Tilvejebringelse tilgængelige genotype data fra

CYP2A6 * 4

; (4) Kontrolgruppe er cancer-fri. Undersøgelser blev udelukket, hvis et af følgende faktorer fandtes: (1) design er baseret på familie eller søskende par eller tilfælde-only; (2) genotypen hyppigheden af ​​

CYP2A6 * 4

er ikke rapporteret; eller (3) der ikke er tilstrækkelig information til udtræk af data.

Dataudtræk

Alle data blev udtrukket uafhængigt af to korrekturlæsere (XXX og XXX) i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion mellem de to anmeldere. Følgende karakteristika blev indsamlet fra hver undersøgelse:. Første forfatter, udgivelsesår, land prøve, etnicitet, antallet af sager og kontroller, vigtigste baggrund af prøver, der matcher kriterier, og genotypebestemmelsesmetoder (tabel 1)

statistisk analyse

Den statistiske analyse blev udført ved hjælp af STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Amerikas Forenede Stater); P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Hardy Weinberg ligevægt (HWE) i kontrollerne blev testet ved chi-square test for goodness of fit, og en P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Puljede yderste periferi blev beregnet for allel frekvens sammenligning (* 4 vs. ikke- * 4), dominerende model (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs. ikke- * 4 /ikke- * 4), og recessive model ((* 4 /* 4 vs. * 4 /ikke- * 4 + ikke- * 4 /ikke- * 4)), hhv. Betydningen af ​​samlede yderste periferi blev bestemt ved Z-test og P-værdi. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

OR og 95% CI blev estimeret for hver undersøgelse i en random-effects model eller et tidsbegrænset virkninger model. Heterogenitet blandt undersøgelser blev undersøgt med χ

2 -baseret Q test og

I

2

statistik [12]. P-værdi 0,1 blev betragtet som signifikant for χ

2-baserede Q test og jeg

2 blev fortolket som andel af den samlede variation bidraget med mellem-studie variation. Hvis der var en signifikant heterogenitet (P-værdi 0,1), en random-effects model (DerSimonian og Laird metode) blev udvalgt til at samle data. Hvis ikke, var en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) valgt at samle data. Heterogenitet blev også kvantificeret ved hjælp af

I

2

metrisk (

jeg

2

25%, ingen heterogenitet;

I

2

= 25-50%, moderat heterogenitet;

jeg

2

50%, stor eller ekstrem heterogenitet) [25]. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt med tragt plots og med Egger tests [13] – [14]. Hvis der er tegn på offentliggørelse bias, tragten plot er mærkbart asymmetrisk. For Egger tests blev signifikansniveauet sat til 0,05.

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

I alt 52 papirer blev hentet efter den første søgning. Efter vores udvalg, 7 case-kontrol undersøgelser, herunder 2524 lungekræfttilfælde og 2258 kontroller opfyldte inklusionskriterierne [10] – [11]. De kvaliteter af undersøgelserne blev anset acceptabelt for vores meta-analyse. HWE blev beregnet for alle syv publikationer og fandt, at kun Tamaki undersøgelse var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg uligevægt (P-værdi = 0,042). Rutediagrammet for udvælgelse af undersøgelser og årsager til udelukkelse er præsenteret i Figur 1. Undersøgelser var blevet gennemført i Japan, Frankrig, Kina og Canada. Fem undersøgelser [10], [15] – [16] brugte asiatiske prøver mens to undersøgelser [17], [11] anvendte kaukasiske prøver. Karakteristik af undersøgelser, der indgår i metaanalysen er vist i tabel 1 og 2.

Evaluering af

CYP2A6 * 4

og association med lungekræft

der var syv case-kontrol undersøgelser [10] – [11], som var blevet udført for at studere

CYP2A6 * 4

polymorfi og risiko for lungekræft. Resultaterne af meta-analyse er vist i tabel 3. Resultaterne viste, at der var en signifikant sammenhæng mellem

CYP2A6 * 4

polymorfi og risikoen for lungekræft (additive model, samlet OR = 0,826, 95% CI = 0.725- 0,941, P-værdi = 0,004). Men ingen signifikant sammenhæng blev observeret under dominerende model (poolet OR = 0,867, 95% CI = 0,747-1,006, P-værdi = 0,06).

Når undersøgelser blev opdelt efter befolkningen, resultaterne viste, at signifikante sammenhænge blev observeret i de asiatiske prøver under alle modeller (additive model, samlet OR = 0,794, 95% CI = 0,694-0,909, P-værdi = 0,001; dominerende model, samlet OR = 0,827, 95% CI = 0,709-0,965 , P-værdi = 0,016; recessive model (poolet OR = 0,444, 95% CI = 0,293-0,675, P-værdi 0,0001). Omvendt blev der ikke observeret signifikante associationer i kaukasiske prøver under enhver model (allel, samlet OR = 1,640, 95% CI = 0,919-2,927, P-værdi = 0,094; dominerende model, samlet OR = 1,674, 95% CI = 0,927-3,024, P-værdi = 0,088; recessive model var ikke tilgængelig som ingen * 4 /* 4 genotype blev observeret i kaukasiske prøver). Resultater af meta-analyse er vist i tabel 3 og figur 2.

a. Alle undersøgelser (additiv model). b. undersøgelser med asiatiske prøver (additiv model). c. Undersøgelser med asiatiske prøver (Recessive model). d. Undersøgelser med asiatiske prøver (Dominerende model).

Følsomhedsanalyse

indflydelse af en enkelt undersøgelse på den samlede metaanalyse skøn blev undersøgt ved at udelade en undersøgelse på et tidspunkt, og udeladelse af en undersøgelse foretaget nogen signifikant forskel, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk pålidelige.

Evaluering af heterogenitet og publikationsbias

for alle undersøgelser blev statistisk signifikant heterogenitet observeret (p-værdier ved χ2-baserede Q test 0,1 og

jeg

2

50%). Så undergruppe analyse blev udført. Undersøgelser blev opdelt efter befolkningen. For Caucasian, var ingen statistisk signifikant heterogenitet observeret under enten additive model (* 4 vs. ikke-* 4, P-værdi = 0,105) eller dominerende model (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs. ikke- * 4 /ikke- * 4, P-værdi = 0,106). For asiatiske, blev der ikke statistisk signifikant heterogenitet observeret under recessiv model (* 4 /* 4 vs. * 4 /ikke- * 4 + ikke- * 4 /ikke- * 4, P-værdi = 0,990, I2 = 0), men signifikant heterogenitet var stadig observeret under både additive model (* 4 vs. ikke- * 4, P-værdi = 0,005) og dominerende model (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs. ikke- * 4 /ikke – * 4, P-værdi = 0,002). Men når Tan undersøgelse blev udelukket, blev ingen statistisk signifikant heterogenitet observeret længere under enten additive model (* 4 vs. ikke-* 4, P-value = 0.370, I2 = 4,5%) eller dominerende model (* 4 /* 4 + * 4 /ikke- * 4 vs. ikke- * 4 /ikke- * 4, P-værdi = 0,324, I2 = 13,7%). Tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteraturen. Ingen publikationsbias blev observeret (alle P-værdi på Egger test 0,05) og symmetriske tragt parceller blev opnået. Resultater af heterogenitet og publikationsbias er vist i tabel 2.

Diskussion

Som tidligere forskning rapporteret, allel frekvens

CYP2A6 * 4

afveg betydeligt mellem asiatiske og ikke-asiatisk .

CYP2A6 * 4

er mere udbredt blandt japanske individer, med en allel frekvens på ca. 0,200 [18], [19] – [20]. Frekvensen er også forholdsvis høj blandt koreanerne og Thais (0,110 og 0,140 henholdsvis) [20], [21]. Blandt brasilianere, fransk enkeltpersoner og canadierne, frekvensen er 0,010 eller lavere [22], [23], [24]. Data fra denne meta-analyse viste et signifikant fald i genotype frekvens * 4 /* 4 for

CYP2A6 * 4

polymorfi i patienter med lungekræft end kontrol i Asien, der antyder, at genotype * 4 /* 4 af

CYP2A6 * 4

kan nedsætte risikoen for lungekræft i asiatiske. Derfor blev signifikante resultater først opdaget i asiatiske, men ikke ikke-asiatiske befolkning, der kan være forårsaget af lav frekvens af

CYP2A6 * 4

polymorfi. Desuden er det rapporteret, at plasmakoncentrationen af ​​cotinin, en større metabolit af nicotin, er betydeligt højere i bærere af vildtype alleler af

CYP2A6

end den, bærere af null eller til nedsat funktion alleler af

CYP2A6

, øge muligheden at cotinin spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​lungecancer [25]. Det er også rapporteret, at lunge tumorigenese kan fremmes ved anti-apoptotiske virkninger af cotinin gennem aktivering af PI3K /Akt pathway, som medieres af

CYP2A6

[26]. Disse tidligere resultater understøtter vores resultater og give os mulig forklaring på mekanismen.

Graden af ​​heterogenitet er en af ​​de største bekymringer i en sund metaanalyse, fordi ikke-homogene data er tilbøjelige til at give misvisende resultater. I den foreliggende undersøgelse,

Q

test og

jeg

2 statistik blev udført for at teste betydningen af ​​heterogenitet. For alle undersøgelser, der eksisterede en betydelig heterogenitet. Så undergruppe analyse blev foretaget i henhold til etnicitet af prøver. Ingen signifikant heterogenitet blev observeret i kaukasisk under nogen model eller i asiatiske under recessiv model. Men betydelig heterogenitet eksisterede i asiatisk under de to andre modeller, og Tan undersøgelse fandtes at være ansvarlig for heterogenitet. Efter fjernelse denne undersøgelse blev ingen signifikant heterogenitet observeret (begge P-værdi på Q test 0,1, vist i tabel 2). Endvidere udførte vi en følsomhedsanalyse ved at fjerne en undersøgelse hver gang og kør modellen til at bestemme virkningen på hver overordnet skøn. Estimaterne ændret sig lidt, hvilket indebar, at vores resultater var statistisk pålidelige.

Der er dog stadig nogle begrænsninger i denne meta-analyse. (1) I syv studier inkluderet for vores analyse, kun to af dem er kaukasiske prøver; (2) Prøverne fra 4 lande og kontroller er ikke ensartede; (3)

CYP2A6 * 4

er relateret med rygning, men rygning status af prøver ikke er ensartet i vores undersøgelse. Derfor bør resultaterne tolkes med forsigtighed; (4) Antal studier og antal patienter i undersøgelserne indgår i metaanalysen er stadig små; og (5) Meta-analyse er en retrospektiv forskning, der er underlagt visse metodologiske begrænsninger. For at minimere bias, vi anvendte eksplicitte metoder til undersøgelse udvælgelse, dataudtræk og dataanalyse. Ikke desto mindre bør vores resultater fortolkes med forsigtighed.

Denne meta-analyse tyder på, at

CYP2A6 * 4

polymorfi er associeret med modtagelighed for lungekræft i asiatiske og hele gen sletning af

CYP2A6

kan nedsætte risikoen for lungekræft. De samlede yderste periferi i denne undersøgelse tyder på, at * 4 /* 4 genotype har en beskeden, men bestemt genetisk effekt i asiatiske. Større og veldesignede undersøgelser baseret på forskellige etniske grupper er nødvendige for at bekræfte vores resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059556.s001

(DOC)