PLoS ONE: Øget lymfeknuder Udbytte i kolorektal cancer er ikke nødvendigvis forbundet med en større Antal lymfeknuder Positiv Cancers

Abstrakt

Tilstedeværelsen af ​​lymfeknude metastaser er en vigtig prognostisk faktor i kolorektal cancer og lymfeknude udbyttet er en vigtig parameter i vurderingen af ​​kvaliteten af ​​histopatologi rapportering af kolorektal cancer excision prøver. Denne undersøgelse vurderer udviklingen i lymfeknuder evaluering over tid i en enkelt institution og forholdet til identifikation af lymfeknude-positive tumorer. Det sammenligner lymfeknude udbyttet af en moderne datasæt indsamlet fra de histopatologi rapporter 2178 patienter, som gennemgik kirurgi for primær kolorektal cancer mellem 2005 og 2012 med det i en historisk datasæt indsamlet fra de histopatologi rapporter 1038 patienter, som gennemgik kirurgi for tarmkræft på 5 års mellemrum fra 1975 til 2000. Den gennemsnitlige lymfeknude udbytte var 14,91 i 2005 stigende til 21,38 i 2012. i 2012 92,9% af alle tilfælde havde mindst 12 lymfeknuder undersøgt. Sammenligning af den gennemsnitlige lymfeknude udbytte og andelen af ​​Dukes C tilfælde viser en signifikant stigning (Pearson korrelation = 0,927, p = 0,001) i lymfeknuder udbytte mens der ikke er nogen tilsvarende signifikant tendens i andelen af ​​Dukes C tilfælde (Pearson korrelation = – 0,138, p = 0,745). Denne undersøgelse viser, at der er stigende udbyttet af lymfeknuder fra kolorektal cancer excision prøver. Men dette er ikke nødvendigvis forbundet med en stigning antal lymfeknude-positive kræftformer. Yderligere risiko stratificering af kolorektal cancer kræver overvejelse af andre patologiske parametre især tilstedeværelsen af ​​extramural venøs invasion og relevante biomarkører

Henvisning:. O’Shea A, Aly O, Parnaby CN, Loudon MA, Samuel LM, Murray GI (2014) Øget lymfeknuder Udbytte i kolorektal cancer er ikke nødvendigvis forbundet med en større Antal lymfeknuder Positive Kræft. PLoS ONE 9 (8): e104991. doi: 10,1371 /journal.pone.0104991

Redaktør: Anna Sapino, University of Torino, Italien

Modtaget: May 5, 2014 Accepteret: 18 juni 2014 Udgivet: 13 August, 2014

Copyright: © 2014 O’Shea et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Dette er en klinisk-patologisk undersøgelse og anonymiserede data er tilgængelige på anmodning fra den tilsvarende forfatter

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklærede, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Påvisning af metastaser i tumor-associerede lymfeknuder har en særdeles signifikant effekt på prognosen for patienter med tarmkræft. Alle patienter med en eller flere lymfeknuder udviser metastase er upstaged i Dukes C /stage 3 sygdom. Dette har vigtige terapeutiske konsekvenser for en patient, da alle disse patienter er i betragtning til behandling med adjuvans kemoterapi. [1] Kliniske forsøg herunder QUASAR, MOSAIC20 og NSABP C-0721 forsøg har vist, at adjuverende kemoterapi med 5-fluorouracil alene øger 5-års overlevelse med omkring 5-7%, mens en kombination af 5-fluorouracil og oxaliplatin stiger 5-års overlevelse med 10-15% i stadie 3 sygdom. [1] – [4] Følgelig efter gældende retningslinier utilstrækkelig påvisning af positive lymfeknuder kan føre til under behandling af lymfeknude positiv kolorektal cancer

Det er generelt behandlet og accepteret, at undersøge flere lymfeknuder i en kolorektal. cancer excision prøve øger sandsynligheden for at identificere involverede lymfeknuder og dermed upstaging kræft. Men de seneste undersøgelser givet nogle modsatte beviser. Data indsamlet fra National Cancer Institute Surveillance, Epidemiologi og End Resultater (SEER) database for 86,394 patienter viste, at mens antallet af lymfeknuder, der evalueres steget over tid, men at dette ikke i væsentlig grad øge påvisningen af ​​node positive kræftformer. [5] Undersøgelsen viste 34,5% af patienterne havde 12 eller flere lymfeknuder evalueret mellem 1988-1990, sammenlignet med 73,6% af patienterne mellem 2006 og 2008. Men antallet af lymfeknude positive kræftformer (Dukes C /fase 3) kræft opdages ikke øge mellem disse tidsperioder (40% node positive kræftformer i 1988-1990 vs. 42% i 2006-2008 p = 0,53). Dog var ikke konsekvent tilgængelig i SEER database om brugen af ​​neoadjuverende terapi eller deltagelse i et screeningsprogram begge faktorer, som kan påvirke lymfeknude udbytte og tumor stadie. Resultater fra andre centre er ens, og det er blevet foreslået at foreslå, at undersøge mere end 12-17 lymfeknuder kan have en marginal effekt på kolorektal cancer staging. [6]

Disse seneste undersøgelser synes at modsige den hypotese, at undersøge flere lymfeknuder øger opdagelse sats af knude positiv sygdom. Ikke desto mindre de undersøgelser af Parsons et al., [5], Bui et al., [7] og Chang et al., [8] alle viser forbedret overlevelse hos patienter, når et højere antal lymfeknuder undersøges i forhold til patienter med færre lymfeknuder undersøgt. Dette er endda set for lymfeknude negative cancere. [5], [8] Disse resultater tyder på, at andre end upstaging faktorer kan forklare sammenhængen mellem lymfeknude udbytte og overlevelse. En simpel forklaring er det tumor-host interaktion. Patienter, der montere en stærkere immunrespons på deres kræftformer kan have større antal lymfeknuder tilstedeværende og større størrelse, hvilket gør dem lettere at finde ved patologer. Ud over dette, kan mere omfattende kirurgisk resektion af tumoren er lymfeafløbssystemet og dermed mere komplet node clearance selv resultere i lavere lokal eller fjern cancertilbagefald. [9]

På trods af variation i den offentliggjorte beviser, vejledning og standarder for lymfeknude udbytte er blevet indført som en kvalitet ydeevne indikator for histopatologisk rapportering af kolorektal cancer resektioner. Faglige og regulerende organer herunder The Royal College of Pathologists UK, Healthcare Improvement Skotland og American College of Pathologists har anbefalet identifikationen af ​​et minimum antal lymfeknuder fra kolorektal cancer resektioner som en standard og også som en kvalitet ydeevne indikator. [10] – [12] The Royal College of Pathologists UK anbefaler mindst 12 lymfeknuder og Healthcare Improvement Skotland vejledning er for 80% af kolorektal cancer resektioner at have 12 eller flere lymfeknude hentes. [10], [11]

Denne undersøgelse vurderer udviklingen i lymfeknude evaluering i en stor kohorte af over en 37 år periode i et enkelt center og fokuserer på udviklingen i lymfeknude udbytte i forhold til den andel af lymfeknude positive tilfælde.

Metoder

studiepopulation

Denne undersøgelse omfattede 3216 patienter, som havde deres kolorektal cancer patologi rapporteret af patologisk Institut, Aberdeen Royal Infirmary fra 1975-2012. Institut for Patologi på Aberdeen Royal Infirmary er den regionale patologi center betjener tre sundhedsmyndigheder og fire akutte sygehuse nemlig NHS Grampian (Aberdeen Royal Infirmary, en akademisk universitetshospital, Dr. Grays ‘Hospital, Elgin, et distrikt hospital), NHS Orkney ( Balfour Hospital, Kirkwall, remote og landdistrikter hospital) og NHS Shetland (Gilbert Bain Hospital, Lerwick, remote og landdistrikter hospital). Ca. 75% af den samlede mængde af colorektal cancer kirurgi udføres på Aberdeen Royal Infirmary. Relevant patologisk data er udvundet af patologi rapporter resektion kolorektale kræft excision prøver og to databaser blev bygget.

Den første database blev kompileret med prospektivt indsamlede histopatologiske data fra tarmkræft reseceret mellem 2005 og 2012. De registrerede oplysninger i denne database omfatter alder, køn, driftsår, administration af neoadjuverende terapi, om svulsten blev opdaget skærm, tumor site, tumor differentiering, tumor (T) fase, extramural venøs invasion (EMVI), det samlede antal lymfeknuder undersøgt, antal lymfeknuder involveret med metastatisk tumor, nodal (N) fase og Dukes stadie. Information for hver parameter var til rådighed for hver patient. Denne database omtales som den moderne datasæt og fordelingen af ​​sager i denne serie er vist i figur 1. histopatologi af alle tilfælde i denne database blev rapporteret i henhold til kriterierne i Royal College of Pathologists UK [10] for den rapportering af kolorektal cancer excision prøver og alle disse tilfælde var underlagt tværfaglig gennemgang. I hele denne periode NHS Grampian har været et center for NHS Scotland tarm screeningsprogram (2000-2006, pilot center for evaluering af programmet, 2007-del af den nationale program efter dets gennemførelse i hele Skotland).

den anden database er udarbejdet med tilbagevirkende kraft fra tilfælde af tarmkræft identificeret ved at søge på Patologisk Institut computer database ved hjælp søgeordene “kolon”, “rektum” og “karcinom«. Histopatologi rapporter om tarmkræft udskåret ved 5 års mellemrum 1975, 1980, 1985, 1990, 1995 og 2000 blev identificeret og gennemgået. Oplysninger om patientens alder og køn, tumor site, tumor differentiering, T scenen, N scenen, det samlede antal lymfeknuder undersøgt, det samlede antal lymfeknuder involveret, og Dukes stadie blev udvundet fra disse rapporter (når angivne), og som anvendes til at samle databasen . Når den ikke udtrykkeligt Dukes stadie blev udledes af oplysningerne angivet i histopatologi rapport om dybden af ​​tumor invasion og lymfeknude involvering. Denne database omtales som den historiske datasæt og fordelingen af ​​sager er vist i figur 2.

Statistik

Begge databaser blev samlet i Excel 2007 og derefter importeret til IBM SPSS-version 21 til Windows 7 ™ (IBM, Portsmouth, UK) til at udføre dataanalyse. Lineære tendenser til ændringer i lymfeknuder udbytte og andelen af ​​Dukes C sager med tiden blev bestemt ved hjælp af Excel 2007 (Microsoft, Seattle, USA).

Etik

Projektet blev udført ved hjælp af anonymiserede data og inden for rammerne af etiske godkendelse (ref. nr. 08 /S0801 /81) fra det nordlige Skotland videnskabsetisk komité.

Resultater

de klinisk-patologiske parametre indsamlet for den moderne og historiske datasæt er sammenfattet i tabel 1. oplysninger om alle parametre var fuldstændig for den moderne database, hvor så stor del af patologi rapporter i den historiske datasæt havde ingen oplysninger dokumenteret på køn (12,8%), alder (10,4%), antal lymfeknuder hentet (66%) og antallet af lymfeknuder er involveret ved metastatisk tumor (66,6%). Patologi rapporter i den historiske datasæt ofte beskrivende bemærkninger om omfanget af tumor invasion hvorfra tumor fase kunne udledes og på samme måde om lymfeknude involvering hvorfra Dukes stadie kunne udledes.

lymfeknude udbytte i den moderne serie af tarmkræft er opsummeret i tabel 2 og detaljeret i tabel 3. Mean lymfeknude udbytte steg fra 14,91 i 2005 til 21,38 i 2012 og andelen af ​​tilfælde med 12 eller flere lymfeknuder steget fra 69,4% af tilfældene i 2005 til 92,9% af tilfældene i 2012. Mean lymfeknude udbytte er betydeligt mindre i den gruppe, der havde modtaget neoadjuverende terapi før operation i forhold til dem patient, der ikke modtog en sådan terapi (p 0,001, Mann Whitney U test). Mean lymfeknude udbytte er også mindre i distale tyktarmskræft sammenlignet med proksimale tyktarmskræft (p 0,001, Mann Whitney U test).

frekvensfordelingen af ​​tumor etape i både den historiske datasæt og den moderne datasæt er vist i figur 3 og detaljeret i tabel 4. Dataene vises kun for tyktarmskræft med både skærm opdaget tilfælde og rektal kræft udelukket at tillade direkte sammenligning af de historiske tilfælde med de nutidige sager. Den gennemsnitlige hyppighed af Dukes C tilfælde i den historiske datasæt er 36,53% af tilfældene, mens den gennemsnitlige hyppighed af Dukes C tilfælde i den moderne datasæt er 47,9% af tilfældene. Frekvensfordelingen af ​​Dukes stadier om året i den moderne datasæt er vist i figur 4 og illustrerer for alle tilfælde (figur 4A), cases som ikke modtog neoadjuvansterapi (figur 4B), coloncancere (figur 4C) og symptomatiske tyktarmskræft ( dvs tarmkræft screening opdages tilfælde udelukket, figur 4D).

2005-2012 data udelukker skærm opdaget kræftformer således at direkte sammenligning med de historiske datasæt før indførelsen af ​​tarmkræft screeningsprogram. Rektal kræftformer er også blevet udelukket som indførelsen af ​​neo-adjuverende behandling for rektal kræft udelukker direkte sammenlignelige endetarmskræft iscenesættelse.

A. Alle kolorektal kræft, B. sager, der ikke modtog neoadjuverende terapi, C. tyktarmskræft, D. tyktarmskræft ekskl tarm screening opdaget tilfælde.

I den moderne datasæt sammenligning af gennemsnitlig lymfeknuder node udbytte og andelen af ​​Dukes C tilfælde viser en meget betydelig stigning på årsbasis (Pearson korrelation = 0,927, p = 0,001) i lymfeknuder udbytte i modsætning er der ingen signifikant tendens i Dukes tilfælde (Pearson korrelation = -0,138, p = 0,745 ). Dette gælder både for alle kolorektal kræft, og også når potentielle forstyrrende faktorer er udelukket fra analysen, herunder administration af neoadjuverende terapi, tarmkræft screening opdages tilfælde (figur 5). Figur 5d viser udviklingen i lymfeknuder udbytte i Dukes C tilfælde og betyde lymfeknude udbytte i tyktarmskræft med disse forstyrrende faktorer er udelukket fra analysen er der stadig en betydelig opadgående tendens i gennemsnitlig lymfeknude udbytte (Pearson korrelation = 0,884, p = 0,004) mens der er en ikke-signifikant tendens til en lavere andel af Dukes C tilfælde (Pearson korrelation = -0,300, p = 0,470).

a. Alle kolorektal kræft, B, sager, der ikke modtog neoadjuverende terapi, C. tyktarmskræft, D. tyktarmskræft eksklusive skærm opdaget tilfælde. For alle grupper er der en meget vigtig tendens til stigende lymfeknude udbytte over denne periode uden en tilsvarende tendens til en øget andel af Dukes C /lymfeknude positive tilfælde. Ligningerne for de lineære tendens linjer for Dukes C kræft og lymfeknude udbytte henholdsvis er vist nedenfor den tilsvarende graf.

Diskussion

Denne store undersøgelse fra et enkelt center vurderer udviklingen i lymfeknude evaluering over en periode 37 år. Det udnytter både en moderne datasæt og et historisk datasæt til at sammenligne effekten af ​​tid og de seneste fremskridt inden for kolorektal cancer behandling, screening og patologisk rapportering om lymfeknude udbytte og engagement. Den undersøger i detaljer den virkning, lymfeknude afkast har på påvisning af lymfeknude positiv sygdom og dermed kolorektal cancer iscenesættelse. Alle data er indsamlet fra et center dermed minimere potentielle dataindsamling og rapportering bias.

Faktorer, der påvirker lymfeknude udbytte omfatter patient, kirurg onkolog og patolog og i at designe denne undersøgelse var det vigtigt at overveje vigtige forstyrrende faktorer at tillade meningsfuld sammenligning af data, særlig mellem det historiske datasæt og den moderne datasæt. [10] – [12] De vigtigste ændringer i kolorektal cancer diagnosticering og behandling, der har fundet sted og er blevet overvejet, er indførelsen af ​​screening tarmkræft og brugen af ​​neoadjuverende terapi som standardbehandling for endetarmskræft dømt i høj risiko for lokalt recidiv. NHS Grampian var en pilot site for vurdering af tarmkræft screening program fra 2000-2006 forud for den skotske brede indførelse af dette program i 2007. Indførelsen og udbredt anvendelse af neoadjuverende terapi som standardbehandling for rektal kræft bedømt med høj risiko for lokal gentagelse (ved hjælp af tynd skive MRI) blev standarden for pleje i denne region af 2005. tarm kræftscreening har potentiale til at ændre den fase distribution af kolorektal cancer med påvisning af fase tumorer mere tidlige mens neoadjuverende terapi for endetarmskræft ville forventes at ændre fase distribution og også potentielt reducere lymfeknude udbytte. [13] – [18] Oplysninger om begge disse faktorer var til rådighed for patienterne i den moderne datasæt og begge disse faktorer er blevet udtrykkeligt behandlet i analysen af ​​data. Der er også den forventning, at der i et godt afskærmet population over tid skal der være en reduktion i antallet af lymfeknude positive kolorektale cancere. Denne forklaring på ændringerne i hyppigheden af ​​Dukes C kræft menes at være usandsynligt, da tarmen screeningsprogrammet er formodentlig ikke blevet gennemført for lang tid nok periode heller ikke i denne periode har desværre ikke været tilstrækkelig befolkning deltagelse i programmet. [19]

Histopatologisk rapportering af tarmkræft har forbedret over de sidste 15 år drevet af indførelsen af ​​retningslinjer og datasæt for indberetning af kolorektale kræft excision prøver og den parallelle krav om høj kvalitet patologi rapportering som adjuvans og neoadjuverende terapi blev anerkendt og etableret terapeutiske muligheder i behandlingen af ​​kolorektal cancer. [1], [10] Det er også vigtigt at have godt karakteriserede kolorektal cancer datasæt for translationel forskning, f.eks kolorektal cancer biomarkør forskning. [20] – [22]

En af de centrale kvalitetsparameter i kolorektal cancer histopatologi er lymfeknude udbytte. Den nuværende Royal College of Pathologists UK kolorektal cancer datasæt anbefaler et gennemsnit på 12 lymfeknuder og Healthcare Improvement Scotland kvalitet ydeevne indikator for tarmkræft patologi er, at mere end 80% af tarmkræft skal have 12 eller flere lymfeknuder identificeret. [10], [11] Men i begge retningslinjer er det enten udtrykkeligt eller underforstået, at det er vigtigt at identiteten alle lymfeknuder. Begrundelsen for denne vejledning er, at det antages at øge udbyttet af lymfeknuder vil øge andelen af ​​lymfeknude positive tilfælde blive identificeret. Men undersøgelser har antydet, at dette ikke kan være tilfældet, og også identifikation af, hvad der kan betegnes som lav lydstyrke metastatisk sygdom har ført til udviklingen af ​​lymfeknude-forholdet som begreb og terapeutisk beslutningstagning kriterium (i øjeblikket genstand for særskilt igangværende undersøgelse i denne patientgruppe). [23] – [30]

Vores data fra den historiske database viser, at fra 1975 til 2000 er der en større andel af Dukes B tumorer og en lavere andel af Dukes C tumorer i forhold til de tumorer skåret mellem 2005 og 2012 og dette afspejler det lave udbytte lymfeknude pr sag og støtter ideen om understaging af tarmkræft, når der er et lavt udbytte af lymfeknuder. Men i den aktuelle datasæt, mens der er en tydelig tendens til at øge lymfeknude udbyttet dette er ikke blevet afspejlet i en stigende andel af Dukes C tilfælde selv når forstyrrende faktorer af neoadjuverende terapi og tarmkræft skærm opdages tilfælde er blevet udelukket fra analysen . Årsagerne til dette er ikke synlige og er blevet observeret i andre serier. Aldersfordeling og anatomisk sted fordeling af tumorer i colon som begge er andre potentielle forstyrrende faktorer synes ikke at have ændret væsentligt med tiden. I løbet af den periode fra 2005-2012 pre-operative mellemstationer protokoller har også været konstant. Dette kan tyde på, at der kan være en tærskel for lymfeknude udbytte over hvilket der er marginal fordel i at identificere yderligere lymfeknuder. [31] Ikke desto mindre på det praktiske plan er der stadig stærk begrundelse for at sikre alle lymfeknuder er identificeret i en kolorektale cancer excision eksemplar. Lymfeknude udbytte er en værdifuld kvalitetsparameter for både patologi og kirurgi og et lavt udbytte lymfeknude synes at være forbundet med dårligere prognose. [32] Enhver brug af lymfeknude-forhold som prognostisk faktor er også baseret på optimal identificering af begge alle involverede lymfeknuder og det samlede antal lymfeknuder. Men det tyder også, at andre prognostiske markører skal overvejes og givet mere betydning i beslutningsprocessen af ​​kolorektal cancer behandling, herunder udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg. Disse omfatter andre kendte prognostiske parametre især extramural venøs invasion, yderligere undersøgelser af forholdet mellem involverede til samlede lymfeknuder og den selektive brug af validerede prognostiske biomarkører. [33]