Abstrakt
Immunitet og inflammatoriske veje er vigtige i tilblivelsen af ikke-melanom hudkræft (NMSC). Funktionel genetiske variation i immunmodulatorer har potentiale til at påvirke sygdommens ætiologi. Vi undersøgte sammenhænge mellem almindelige varianter i to centrale regulatorer,
MIR146A
RNASEL
, og deres relation til NMSCs. Ved hjælp af en stor populationsbaseret case-kontrol undersøgelse af basal celle (BCC) og pladecellekræft (SCC), undersøgte vi virkningen af
MIR146A
SNP rs2910164 på kræftrisiko, og interaktion med en SNP i en af dens formodede mål (
RNASEL
, rs486907). For at undersøge sammenhængen mellem genotype og BCC og SCC blev forekomst odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) beregnet ved hjælp af ubetinget logistisk regression, der tegner sig for flere forstyrrende faktorer. Vi har ikke observere en generel ændring i odds ratioer for SCC eller BCC blandt individer der bærer en af
RNASEL
eller
MIR146A
varianter sammenlignes med dem, der var vildtype på disse loci. Men der var en sex-specifik association mellem BCC og
MIR146A
hos kvinder (OR
GC = 0,73, [95% CI = 0,52-1,03] eller
CC = 0,29, [95 % CI = 0,14-0,61], p-trend 0,001), og en reduktion i risiko, om end ikke statistisk signifikant, er forbundet med
RNASEL
og SCC hos mænd (OR
AG = 0,88, [95 % CI = 0,65-1,19] eller
AA = 0,68, [95% CI = 0,43-1,08], p-trend = 0,10). Mest slående var den stærke vekselvirkning mellem de to gener. Blandt personer, der bærer variant alleler af både rs2910164 og rs486907, vi observerede inverse relationer med SCC (OR
SCC = 0,56, [95% CI = 0,38 til 0,81], p-interaktion = 0,012) og BCC (OR
BCC = 0,57, [95% CI = 0,40-0,80], p-interaktion = 0,005). Vores resultater antyder, at den genetiske variation i immune og inflammatoriske regulatorer kan påvirke modtagelighed for NMSC, og hidtil ukendte SNP-SNP interaktion for en microRNA og sit mål. Disse data antyder, at RNASEL, et enzym involveret i RNA omsætning, kontrolleres af MIR-146a og kan være vigtig i NMSC ætiologi
Henvisning:. Farzan SF, Karagas MR, Christensen BC, Li Z, Kuriger JK, Nelson HH, et al. (2014)
RNASEL
MIR146A
SNP-SNP Interaction som modtagelighed Factor for ikke-melanom hudkræft. PLoS ONE 9 (4): e93602. doi: 10,1371 /journal.pone.0093602
Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien
Modtaget: November 7, 2013; Accepteret: 6 Mar 2014; Udgivet: April 3, 2014
Copyright: © 2014 Farzan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NIH R01 CA82354, NIH R01 CA057494, NIH R25 CA134286, og NCI R21 CA175553. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Ikke-melanom hudkræft (NMSC) er den mest udbredte malignitet i USA, der overstiger alle andre kræftformer kombineret med en anslået 2 millioner nye diagnoser hvert år [1], [2]. Forekomsten af NMSC, som omfatter basal celle (BCC) og planocellulært karcinom (SCC), er fortsat med at stige. Både BCC og SCC er relativt behandles og har lave dødelighed, men NMSCs kan have høje tilbagefald og kan forårsage betydelig disfiguration, især på hoved og hals regioner, hvor de ofte forekommer [2] – [4]. Mens BCC og SCC både skyldes keratinocytter eller deres prækursorer, der er væsentlige forskelle i deres forekomst og ætiologi. BCC har tendens til at være mere almindelige og menes opstår
de novo
, mens SCC udvikler sig i en flertrins progression fra præmaligne precursor læsioner til mere aggressive hudtumorer over tid [2] – [4]. SCC synes også at være mere stærkt relateret til kumulative levetid sol eksponering og har en større kapacitet til at metastaserer [5]. NMSCs er generelt ikke medtaget i kræftregistre, hvilket gør store epidemiologiske undersøgelser udfordrende.
Mens ultraviolet lys eksponering og hudens følsomhed er kendt risikofaktorer for NMSC udvikling, inflammation og immunitet er også centrale elementer i NMSC ætiologi. Immunsupprimerede individer tendens til at have meget højere NMSC incidensrater end immunkompetente individer, som det fremgår af 65- til 250-fold øget forekomst af SCC og 10- til 16-fold øget forekomst af BCC i organtransplanterede patienter, der rutinemæssigt behandlet med immunosuppressiv agenter til at forhindre organafstødning, og en mere beskeden stigning i NMSC forekomst blandt personer kronisk behandlet med glukokortikoider [6] – [9]. Yderligere, imiquimod, en topisk creme, som menes at inducere en lokaliseret immunrespons, har været en vellykket behandling for NMSC og præcancerøse hudlæsioner [10]. I betragtning af at immunforsvaret er blevet tæt knyttet til NMSC udvikling, er det sandsynligt, at den genetiske variation i vigtige immune reguleringsmekanismer konsekvenser følsomhed over for disse gængse maligniteter.
MIR-146a er en microRNA (miRNA) af særlig interesse i ætiologien NMSCs, da det er en vigtig modulator af inflammatoriske immunresponser, koordinering myeloide og lymfocytfunktion at påvirke aspekter af både medfødt og adaptiv immunitet [11]. MiRNA er korte, ikke-kodende RNA, som undertrykker specifikke mål mRNA ved at binde ufuldkomment til sekvenser ofte placeret i 3′-uoversatte regioner (UTR), og er dukket op som vigtige regulatorer af stort set alle cellulære processer, både fysiologiske og sygdomsfremkaldende. Post-transkriptionel regulering af miRNA menes at påvirke de fleste mRNA-transkripter og funktionelle genetiske variation i miRNA har potentiale til stort set påvirke sygdomsprocesser betragtning af det store antal gener og pathways mål for hver miRNA. Men der er kun få eksempler på funktionelle polymorfier i miRNA. Blandt dem er rs2910164 indeholdt i den præ-MIR-146a, som reducerer MIR-146a overflod, til gengæld ændrer den cellulære transkriptom og stigende niveauer af sine mål [12], [13]. rs2910164 kan spille en rolle i visse inflammatoriske tilstande, såsom rheumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom, og har vist sig at forøge modtageligheden over for hepatocellulært carcinom og thyreoideacancer [12], [14] – [16].
MIR-146a har 224 potentielle bindende mål mRNA, herunder kræft modtagelighed gen
RNASEL
[17]. Ribonuklease L (RNASEL) er en interferon-aktiveret ribonuklease, der nedbryder cellulær og virus-RNA efter aktivering. Denne aktivitet er kritisk for cellulær forsvar mod viral infektion, ved at begrænse viral propagering og inducere apoptose i inficerede celler, før en fuldstændig immunrespons [18]. RNASEL holdes på meget lave niveauer i cellen og dens regulering er uklar, men kan indbefatte miRNA undertrykkelse af dets transskript og målretning af RNASEL af en miRNA, såsom MIR-146a, ville tjene til at reducere cellulære RNASEL niveauer [19], [ ,,,0],20].
RNASEL
rs486907 Arg til Gln variant har 3 gange reduceret enzymaktivitet, som kunne forbedre virus modtagelighed, mindske kontrol af cellulære RNA-niveauer, forringe det cellulære stress respons, eller inducere apoptose [21]. Mens under normale forhold RNASEL har tumor undertrykkende og anti-proliferative funktioner,
RNASEL
varianter, herunder den fælles rs486907 variant, har været forbundet med risiko for en række kræftformer, dvs. prostata-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft, og samlet risiko for kræft hos personer af afrikansk afstamning [21] – [32]
for at undersøge effekten af genetisk variation i vigtige immune komponenter på NMSC modtagelighed.. undersøgte vi virkningen af
MIR146A
SNP rs2910164 på NMSC risiko og potentiel interaktion med en af sine formodede mål
RNASEL
(rs486907) som en del af en stor befolkning-baseret, case-kontrol undersøgelse af BCC og SCC i New Hampshire.
materialer og metoder
Etik Statement
Alle forsøgsprotokoller og materialer blev godkendt af Dartmouth College Institutional Review Board (føderal forsikring nummer 00.003.095). Alle deltagere forudsat skrevet, informeret samtykke på tidspunktet for indskrivning. Alle procedurer og materialer samtykke blev godkendt af Dartmouth College Board Institutional Review i overensstemmelse med Udvalget til Beskyttelse af forsøgspersoner ved Dartmouth College.
Undersøgelse Befolkning
Undersøgelse fag indgår beskrevet i vores tidligere rapporter [33] – [36]. Kort fortalt at identificere tilfælde, vi hyret i samarbejde med dermatologer og patologi laboratorier i hele New Hampshire og tilgrænsende regioner [34]. Nydiagnosticerede tilfælde af histologisk bekræftet BCC og SCC i New Hampshire blev identificeret Fra 1. juli 1993 til 30. juni, 1995 den indledende fase indskrivning og 1 juli 1997 til marts 30 2000 i den anden fase tilmelding. Støtteberettigede emner inkluderet New Hampshire beboere, der på tidspunktet for diagnosen, 1) var mellem 25 og 74 år, 2) havde en børsnoteret telefonnummer og 3) talte engelsk. De BCC sager blev udtaget tilfældigt for at sikre repræsentativitet alder, køn og anatomisk site for alle hændelse BCC inden New Hampshire. Vi identificerede 1084 potentielle deltagere. Af disse caess, vi kontaktet og bekræftet berettigelse på 1036 (96%), hvoraf 80% enige om at deltage. Personer med læsioner på genital steder blev udelukket på grund af sandsynlige forskelle i ætiologien.
Controls i alderen 25-64 år blev identificeret fra New Hampshire State Department of Transportation filer og aldersgruppen 65-74 år blev indhentet fra indskrivning lister fra center for Medicaid og Medicare Services. Potentielle kontroller var frekvens-matchet på alder (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69 og 70-74 år) og køn til den kombinerede fordeling af case grupper (ca. en to til en forhold til tilfælde i den første fase og en til en forhold i den anden fase) [33], [34]. Som med tilfælde blev kontrol forpligtet til at tale engelsk og have en børsnoteret telefonnummer. Til interviewe formål blev kontroller tildelt tilfældigt referencedatoer svarer til sager ‘diagnose datoer. Af de 1527 potentielle kontroller, blev 1462 (96%) kontaktet og bekræftet som støtteberettigede, og 1066 (73%) af dem, blev interviewet.
Personlig Interview
Undersøgelse deltagere gennemført en struktureret personlig samtale , som regel i deres hjem. For at minimere rapportering skævhed, vi ikke afsløre de specifikke hypoteser af interesse for enten intervieweren eller deltager, og ikke oplyse interviewerne i case-kontrol status for deltagerne. Interviewet indeholdt sociodemografiske oplysninger (uddannelsesniveau), tobak, langvarig brug af glukokortikoid medicin (for en måned eller længere) og begrundelse for brug, vurdering af pigmentændringer egenskaber og nevi, og spørgsmål vedrørende hudens følsomhed over for solen og solen ved hjælp af en standardiseret instrument udviklet til en case-kontrol undersøgelse i Australien [37], [38].
Genotypning
Vi indsamlede en venøs blodprøve (20-30 ml) i hepariniserede rør og separerede plasma, hvide blodlegemer og røde blodlegemer ved centrifugering ved 3000 rpm i 20 minutter ved 4 ° C. Celler blev vasket to gange i saltvand, alikvoteret og opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Hver prøve blev mærket og givet et entydigt id, der ikke afslører fagets case-kontrol status. DNA blev ekstraheret under anvendelse af Qiagen Genomic DNA-ekstraktion kits (Valencia, CA). Til kvalitetssikring, blev 10% af blod og buccale prøver anvendt som integrerede dubletter. Genotypning for
MIR146A
SNP (rs2910164) blev udført ved hjælp af en diskrimination allel assay.
RNASEL
SNP (rs486907) blev genotypebestemmes på University of Minnesota Biomedical Genomics Center ved hjælp at Sequenom platformen.
Statistisk analyse
Vi klassificerede sager i henhold til deres status som af datoen for deres første hudkræft diagnosticeret i løbet af undersøgelsen periode, eller for kontrol, som af deres referencedato. Dette emne klassifikation plan resulterer i relative skøn over forekomsten tæthed nøgletal [39] risiko. Vi undersøgte risikoen for både BCC og SCC i henhold til
MIR146A
og
RNASEL
genotyper, sammenlignet med kontrolpersoner. Vi undersøgte de vigtigste virkninger for hver genotype, samt den statistiske samspil mellem genotyper, computing de justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) af SCC og BCC forbundet med
MIR146A
RNASEL
genotyper. I hver af disse analyser, brugte vi ubetinget logistisk regression, under hensyntagen til flere forstyrrende faktorer [40]. Disse kovariater inkluderet alder ved diagnose, køn (undtagen i analyser stratificeret efter køn), uddannelsesniveau, hud følsomhed over for solen, og levetid antal smertefulde solforbrændinger. Analyser af SCC desuden omfattede justering for cigaretrygning status 1 år før referencedatoen, som rygning vist sig at øge risikoen for SCC, men ikke BCC [41]. Statistiske analyser blev udført med SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
værdier er tosidet.
Resultater
Vores undersøgelse omfattede 920 BCC tilfælde, 682 SCC sager, og 824 kontroller, med mænd, der omfatter størstedelen af alle grupper ( tabel 1). Gennemsnitsalderen for vores studiepopulation var 61,4 år. Mere end to tredjedele af deltagerne var nuværende eller tidligere rygere (n = 1524), med BCC tilfælde mere tilbøjelige til at være aldrig rygere (p = 0,002) end kontrol. Omkring halvdelen af alle deltagere (n = 1164) viste med tre eller flere alvorlige solforbrændinger i deres levetid, med større antal levetid solforbrændinger rapporteret blandt både BCC og SCC tilfælde, sammenlignet med kontroller (BCC: p 0,001, SCC: p 0,001). Større følsomhed hud, som angivet med tendens til at brænde, blev også rapporteret oftere for både BCC (p 0,001) og SCC (p 0,001)., Sammenlignet med kontroller
Main Effects
Vi først afprøvet de uafhængige sammenslutninger af
RNASEL
(rs486907) og
MIR146A
(rs2910164) med risiko for SCC eller BCC (tabel 2). Mere end halvdelen af alle deltagere foretaget mindst én kopi af
RNASEL
variant A-allel, mens
MIR146A
variant C-allel var mindre almindelig og præsentere på cirka en tredjedel af deltagerne . Vi har ikke observere en generel stigning eller et fald i den yderste periferi for SCC eller BCC blandt individer der bærer en af
RNASEL
eller
MIR146A
varianter sammenlignet med dem, der var vildtype på disse loci. Men i en analyse af de vigtigste virkninger stratificeret efter køn, kvinder, der gennemførte den
MIR146A
variant C-allel havde en reduceret odds ratio for BCC (OR
GC = 0,73, [95% CI = 0.52- 1,03] eller
CC = 0,29, [95% CI = 0,14-0,61], p for trend 0,001), men foreningen blev ikke observeret hos mænd (tabel 3). Derudover observerede vi lavere, men ikke statistisk signifikant, odds ratio for SCC for mænd bærer
RNASEL
variant A- allel (OR
AG = 0,88, [95% CI = 0,65-1,19]; OR
AA = 0,68, [95% CI = 0,43-1,08], p for trend = 0,10) sammenlignet med mænd, som var vildtype; men dette blev ikke observeret hos kvinder (tabel 3).
Gene-gen interaktion Virkninger
Vi derefter vurderet, om tilstedeværelsen af begge varianter påvirkede risikoen for BCC eller SCC (tabel 4). Blandt dem, vildtype for
MIR146A
, vi ikke observere en ændring i risiko for personer, der gennemførte en
RNASEL
variant A-allel (OR
BCC = 1,07, [95% CI = 0,82-1,41] eller
SCC = 1,02, [95% CI = 0,75-1,39]), når der sammenlignes med dem, der var vildtype, hvorimod, blandt dem, der bar en
MIR146A
variant C -allele, dem med en variant allel af i
RNASEL
havde reduceret odds for både BCC (OR = 0,57, [95% CI = 0,40-0,80], p for interaktion = 0,005) og SCC (OR = 0,56 [95% CI = 0,38-0,81], p for interaktion = 0,012), i forhold til dem, der var vildtype for
RNASEL
.
diskussion
i vores befolkning-baseret, case-kontrol undersøgelse af BCC og SCC, fandt vi tegn på interagerende effekter af almindelige varianter i to gener involveret i aspekter af inflammation og immunitet,
RNASEL
MIR146A
, om risiko for NMSCs. Mens ingen af disse varianter syntes at påvirke risikoen for BCC eller SCC når de betragtes enkeltvis i hele befolkningen, blev der observeret kønsspecifikke foreninger, dvs. signifikant reduktion i risikoen for BCC i kvinder, som gennemførte den
MIR146A
variant C- allel, og et grænsetilfælde reduktion i risikoen for SCC i mænd, der gennemførte den
RNASEL
variant a-allel. Dette er i overensstemmelse med vores forudgående arbejde indikerer kønsspecifikke immunogenetisk risiko virkninger for NMSCs, som rapporterede, at mens hudtype og levetid antal solforbrændinger var vigtige risikofaktorer for SCC og BCC i både mænd og kvinder, det relative bidrag af genetiske varianter involveret i UV-induceret immunosuppression til risiko for SCC og BCC varierer efter køn [42], [43].
rs486907
RNASEL
variant har været forbundet med øget risiko for flere kræftformer [21], [25] – [32]. Dette Arg til Gin variant har vist sig at inhibere dimerisering af RNASEL til dets aktive form, hvilket resulterer i en 3-ganges reduktion i enzymaktivitet, som stærkt påvirker dets endonuclease kapacitet og dermed dens pro-apoptotiske aktivitet [21]. Men der er uoverensstemmelser på tværs studier med hensyn til risiko retning for rs486907. Undersøgelser af sporadiske prostatakræft har vist, at variant A allel af rs486907 kan være forbundet med lavere kvalitet tumorer, som vurderet ved Gleason score [28], [44]. Det er muligt, at reduktionen i aktiviteten forbundet med rs486907 kan have forskellige virkninger i forskellige væv sammenhænge, herunder tumortyper, og når der findes i kombination med andre genetiske varianter, såsom
MIR146A
rs2910164.
RNASEL spiller en væsentlig rolle i viral clearance og det er blevet foreslået, at variation i
RNASEL
kan ændre risikoen for virusassocierede kræftformer, såsom hoved og hals pladecellecarcinom og livmoderhalskræft, samt ikke- virale cancere såsom brystcancer [45], [46]. Uoverensstemmelser mellem store studier af arvelig prostatakræft tyder på, at miljøfaktorer, såsom virusinfektion, kan modulere effekten af
RNASEL
variation på carcinogenese [18]. Faktisk har virusinfektion med xenotropisk museleukæmivirus-relateret virus (XMRV) blevet observeret til at være mere almindelige i prostata kræft i individer homozygote for
RNASEL
rs486907 variant [47]. Mens
RNASEL
kan være en mere generel markør for kræftrisiko, er det muligt, at
RNASEL
varianter kunne også påvirke viral modtagelighed, hvilket øger risikoen for at udvikle en vedvarende infektion med potentielt onkogene vira sådanne såsom humane papillomavirus (HPV). Som kutane HPV’er tidligere har været forbundet med forekomsten af SCC, ville en fremtidig område undersøgelseskommission være at undersøge dette forhold i overensstemmelse med
RNASEL
genotyper i vores undersøgelse befolkning [48] -. [51]
immunsystemet pålægger meget regulerede kontroller flere niveauer over sine svar til patogen og miR-146a spiller en central rolle i at modulere disse funktioner. Mens den inflammatoriske reaktion er afgørende for clearing patogen infektion, skal det tæt reguleret-en rolle, der er opfyldt delvist af MIR-146a som respons på TLR4 aktivering [52]. Som påvist i
MIR146A
knockout-mus, MIR-146a virkninger både medfødte og adaptive immunitet, med tab af MIR-146a fører til hyper-responsivitet til LPS-provokationen, en aktiveret T-celle fænotype, en overflod af pro- inflammatoriske cytokiner, og i sidste ende til hæmatopoietisk malignitet [53]. Interessant nok øget immunrespons karakteristisk for MIR-146a-knockout-mus gør dem mere modstandsdygtige over for bakteriel infektion end vildtype dyr [54].
MIR146A
transskription induceres af pro-inflammatoriske immunreaktion og NF-kB-aktivering og til gengæld MIR-146a målretter NF-kB signaling komponent IRAK-1 og TRAF, hvilket skaber en negativ tilbagekoblingssløjfe til at nedregulere immun respons og forebyggelse af inflammatoriske skader [55]. Med andre ord, ineffektive binding af MIR-146a til dets mål med NF-kB-signalvej, såsom IRAK-1, eller formindskede endogene niveauer af MIR-146a kan både fremme immun overaktivering og inflammation [11], [56], [57]. Sådanne virkninger er blevet vist at forekomme i nærværelse af rs2910164, hvilket fører til formindskede niveauer af modent MIR-146a, hvilket igen mindsker inhibering af sine mål i cellen [12], [13]. Derfor
MIR146A
rs2910164 variant ville være en hypotese at påvirke immunsystemet ved at øge immune hyper-lydhørhed.
Som en vigtig regulator af inflammation, er det ikke overraskende, at
MIR146A
variation har også været impliceret i onkogenese og vaskulær endothelial aktivering, samt andre inflammatoriske og autoimmune sygdomme, herunder rheumatoid arthritis, psoriatisk arthritis og systemisk lupus erythematosus (SLE) [52], [56] – [59]. Specifikt har rs2910164 blevet forbundet med øget forekomst af skjoldbruskkirteltumorer [12], [13], [16]. En nylig undersøgelse i en ungarsk befolkning fundet en sammenhæng mellem rs2910164 og øget følsomhed over for hoved og hals pladecellekræft [60]. Andre har rapporteret lignende associationer mellem rs2910164 og kræft i prostata, cervix, bryst og fordøjelseskanal [15], [61] – [64]. Imidlertid har en lille krop arbejde begyndt at vise, at rs2910164 kan være beskyttende i nogle populationer og i bestemte typer kræft. En case-kontrol undersøgelse fandt, at rs2910164 variant faktisk reduceret risiko for kolorektal cancer i en kinesisk befolkning [65]. En meta-analyse af 29 studier viste signifikant lavere kræft risici blandt asiater forbundet med rs2910164, mens et tumor-typen undergruppe analyse viste, at rs2910164 C allel forbundet med nedsat risiko for hepatocellulært carcinom og cervikal pladecellecarcinom [66]. En anden meta-analyse rapporterede, at rs2910164 var forbundet med nedsat risiko kræft i kaukasiere, men med øgede risici i bestemte undergrupper såsom asiater, mænd og rygere [67]. Ligeledes er det muligt, at den underliggende molekylære fænotype og ætiologien af SCC og BCC kan påvirke aktiviteten af disse immune regulatoriske SNP’er, potentielt tegner sig for risikoreduktion som vi observeret for disse tumortyper i vores undersøgelse. Yderligere arbejde er nødvendigt for at belyse de specifikke faktorer, der kan desuden påvirke sygdomsrisiko i forbindelse med rs2910164 genetiske variation.
I denne undersøgelse et fald i risikoen for hudkræft blev observeret, når begge varianter, rs486907
RNASEL
MIR146A
rs2910164, var til stede. RNASEL er en forudsagt mål for miR-146a [17], men i øjeblikket, at vi ved, direkte beviser for miR-146a som en transkriptionel regulator af
RNASEL
mRNA mangler. Fremtidige arbejde er nødvendigt at præcisere de lovgivningsmæssige forhold mellem miR-146a og
RNASEL.
Hvis RNASEL faktisk er målrettet efter miR-146a, ville de reducerede niveauer af miR-146a på grund af rs2910164 variant allel sandsynligvis resultere i produktion af mere af RNASEL, omend i en mindre aktiv form i nærvær af rs486907, da denne variant frembringer en trunkeret form af RNASEL med begrænset funktionalitet. I dette scenario kunne man forudsige en nedsat eller uændret risiko for kræft. Men givet vores resultater viser, at de to varianter sammen reducere NMSC risiko, er det mere sandsynligt, at disse to immunmodulatorer kunne handle på hinanden i en mindre direkte måde, og at den observerede reduktion i risikoen hudkræft i vores undersøgelse kan skyldes uafhængige ændringer, der er forudsagt fra hver af disse varianter (dvs. ændret immunforsvar eller forringet apoptose). I denne alternative scenario med et indirekte forhold, samspillet mellem MIR-146a og
RNASEL
kan ikke kun være afhængig af deres ekspressionsniveauer, men også på ekspressionsniveauerne af andre MIR-146a target transkripter. En reduktion i RNASEL aktivitet i nærvær af rs486907 kunne forudsiges at forøge modtageligheden for vira og forringe apoptose og i sidste ende øge cellulær stress og målretning af immunsystemet. Samtidig er de
MIR146A
rs2910164 variant sandsynligvis ændrer overordnet immunforsvar og øger immun hyper-lydhørhed. Der vides kun lidt om, hvordan disse to immunmediatorer kan påvirke hinanden i forbindelse med NMSC, men det er muligt, at vekselvirkningen mellem RNASEL og MIR-146a kan afspejle interaktionen mellem vigtige celletyper i det kutane epitel, såsom mellem T- celler, hvor mIR-146a er kritisk for suppressorfunktion, og keratinocytter, hvor RNASEL kan spille en rolle i viral forsvar eller regulerer cellulær stress respons. En individuel immunrespons eller overvågning kan øget i tilstedeværelse af
MIR146A
rs2910164 og kan bedre målrette celler, der er stressede på grund af ændrede RNA-niveauer, eller der er inficeret med en kutan virus, på grund af reduceret RNASEL aktivitet.
Vi observerede nogle kønsrelaterede forskelle i modtagelighed, herunder en betydelig reduktion i risikoen for BCC i kvinder, som gennemførte den
MIR146A
variant C-allel, og et grænsetilfælde reduktion i risikoen for SCC hos mænd der bar den
RNASEL
variant A-allel. Vi kunne ikke undersøge SNP-SNP interaktion for mænd og kvinder hver for sig, på grund af begrænsninger størrelse prøve. I tidligere arbejde, vi observerede kønsforskelle i modtagelighed for SCC og BCC, i forhold til andre immun-relaterede genetiske varianter [42], [43]. Konkret mens almindelige risikofaktorer for SCC og BCC, såsom hudtype og levetid antal solforbrændinger, var vigtige i både mænd og kvinder, fandt vi kønsrelaterede forskelle i relative bidrag af genetiske varianter involveret i UV-induceret immunosuppression at risikere af SCC og BCC [42], [43]. Det er muligt, at østrogen eller anden måde kunne spille en rolle i disse observerede forskelle i NMSC risiko. Østrogenreceptorer, specielt østrogen receptor-β, er udtrykt i humane keratinocytter, og østrogen kan påvirke proliferation af keratinocytter, sårheling og vaskularisering af huden [68]. Interessant interferon-stimuleret exonuklease gen 20 kDa (ISG20), som er medlem af 3 ’til 5′ exonuklease familie, der også omfatter RNASEL, kan induceres ved både interferon og østrogen [69], [70]. Selvom meget spekulativt, kunne man forestille sig et mekanisme, hvor det er muligt, at RNASEL kunne også duelt-reguleret af interferon og østrogen signalering, der giver en sammenhæng mellem køn og RNASEL SNP.
Styrken af vores undersøgelse løgne i sin befolkning-baseret, case-kontrol design, det store antal histologisk bekræftet tilfælde af SCC og BCC indkredses gennem en overvågning netværk af dermatologer, dermopathologists og patologer samt tilgængeligheden af kovarianteffekter data om livsstilsfaktorer og hud egenskaber, såsom som solen og hudens følsomhed. Mens denne population-baseret design er repræsentativ for den almindelige befolkning og mindre modtagelige for selektionsbias end hospital og klinik-baserede undersøgelser, kan vi ikke udelukke muligheden for, at manglende deltagelse indført selektionsbias eller residual confounding kunne eksistere. Yderligere, vores undersøgelse har potentiale for manglende generaliserbarhed skyldes, at det er placeret ved højere breddegrader i forhold til andre risikogrupper populationer.
Så vidt vi ved, vores undersøgelse er den første til at undersøge virkningerne af
RNASEL
MIR146A
genetiske varianter på ikke-melanom hudkræft modtagelighed. Vores resultater antyder, at polymorfismer i disse immune og inflammatoriske regulatorer kan påvirke modtagelighed for ikke-melanom hudcancer. Endvidere vores arbejde er blandt de første til at foreslå en SNP-SNP interaktion for en miRNA og sit mål gen. Disse data indebærer, at RNASEL, et enzym involveret i cellulær og virus-RNA omsætning, kontrolleres af miR-146a, og at denne proces kan være vigtigt i hudkræft ætiologi.
Tak
Forfatterne er i gæld til de dermatologer omfatter New Hampshire Skin Cancer Study Group. Følgende læger er medlemmer: Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; Jose Perazas, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD; Robert Willer, MD; Kathryn Zug, MD
Bidragydere
Følgende læger er medlemmer:. Duane R Anderson, MD; Robert W Averill, MD; Anthony J Aversa, MD; Stephen Brady, MD; Bruce A Bairstow, MD; Richard D Baughman, MD; Lawrence G Blasik, MD; James Campbell, MD; Carolyn Carroll, MD; M. Shane Chapman, MD; William E Clendenning, MD; Daniel W Collison, MD; Jorge L Crespo, MD; Frederick W Danby, MD; Stephen M Del Guidice, MD; Robert L Dimond, MD; James G.H. Dinulos, MD; Wilmot S Draper, MD; Jeremy P Finkle, MD; Judith Fisher, MD; Jacqueline Fournier, PA; William E Frank, MD; John L Fromer, MD; Norman C Goldberg, MD; David Goldminz, MD; Robert Gordon, MD; David S Greenstein, MD; Thomas P Habif, MD; Charles Hammer, MD; Tom Hokanson, PA; Steve A Joselow, MD; George Lewis, PA; Michael D Lichter, MD; Maritza O Liranzo, MD; Lynette Margesson, MD; Michael A Mittleman, MD; Jose Perazas, MD; Robert B Posnick, MD; Warren M Pringle, MD; Mark Quitadamo, MD; Pauline B Reohr, MD; N. Chester Reynolds, MD; Anna Ryan, MD; Peter Sands, MD; Mitchell E Schwartz, MD; Gregory Seymour, MD; Lisa D. Sherman, MD; Joan A. Sisto, MD; Steven K Spencer, MD; James C Starke, MD; Margaret I. Stewart, MD; Susan Sullivan, MD; N. Hakan Thyresson, MD; Andrew P Truhan, MD; Mauray J Tye, MD; John Watson, MD, K. William Waterson, MD;
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.