PLoS ONE: GSTM3 A /B Polymorfi og Risiko for hoved- og halscancer: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Glutathion S-transferase M3 (GSTM3) er et vigtigt medlem af GST’erne, der spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​hoved- og halscancer (HNC). Flere undersøgelser har undersøgt mellem GSTM3 A /B-polymorfi og risiko for HNC dog resultaterne er kontroversielle. Formålet med denne meta-analyse er at vurdere sammenhængen mellem GSTM3 A /B polymorfi og risikoen for HNC.

Metoder

Alle kvalificerede case-control studier offentliggjort frem til juli 2013, var identificeret ved at søge PubMed og Web of Science. Den HNC risiko forbundet med GSTM3 A /B-polymorfi blev estimeret for hver undersøgelse af odds ratio (OR) sammen med sin 95% konfidensinterval (CI), hhv.

Resultater

Fjorten undersøgelser fra ti publikationer med 2110 patienter og 2259 kontroller blev inkluderet. Samlet set blev GSTM3 A /B polymorfi forbundet med en nedsat risiko for HNC hjælp af dominerende model, homozygot sammenligning model og heterozygot sammenligning model (OR = 0,82, 95% CI: 0,71-0,94; OR = 0,67, 95% CI: 0,49 -0,94, og OR = 0,84, 95% CI: 0,73-0,97 henholdsvis); desuden i lagdeling analyser af etnicitet, blev lignende resultater observeret i den hvide befolkning. Stratificering af tumor viste, at GSTM3 polymorfi var forbundet med en nedsat risiko for larynx cancer under recessive model og homozygote sammenligning (OR = 0,52, 95% CI: 0,30 til 0,89, og OR = 0,50, 95% CI: 0,29-0,87, henholdsvis); Ved stratificering kilde til kontrol, faldt sås kræftrisiko på hospitalet-baserede befolkningen under alle genetiske modeller (OR = 0,67, 95% CI: 0,56 til 0,81 for den dominerende model, OR = 0,66, 95% CI: 0,46-0,95 for recessive model, OR = 0,55, 95% CI: 0,37-0,83 for homozygot sammenligning model og OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 for den heterozygote sammenligning model)

konklusioner

Denne meta-analyse tyder på, at GSTM3 A /B-polymorfisme kan være en vigtig beskyttende faktor for HNC, især for larynx cancer og kaukasiske populationer

Henvisning:. Xu Y, Wang J, Dong W (2014) GSTM3 A /B Polymorfi og Risiko for hoved- og halscancer: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e83851. doi: 10,1371 /journal.pone.0083851

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: 23, 2013; Accepteret: November 17, 2013; Udgivet: 8. januar 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC), herunder kræft af mundhulen, svælget og strubehovedet, er den sjette mest almindelige cancer verdensplan [1]. HNC har været forbundet med høj brug af tobak og alkohol forbrug [2]. Der er også tegn på, at humant papillomvirus (HPV) er ansvarlig for HNC [3]. Men ikke alle personer, der ryger eller drikker udvikle denne gruppe af dødelige sygdomme i deres normale levetid, hvilket tyder på, at de enkelte genetiske make-up også kan være involveret i sygdomsætiologi.

Glutathion S-transferaser (GST’er, Enzym Kommissionen 2.5.1.18) er en stor familie af fase II-isoenzymer, der katalyserer afgiftning af reaktive elektrofile forbindelser, herunder mange miljømæssige kræftfremkaldende stoffer (f.eks benzo [a] -pyren og andre polycykliske aromatiske kulbrinter) [4].

GST gener er særdeles polymorfe og ofte inducerbar. Blandt de mange GST-gener (omfattende typer M1 til M5) er GSTM3 gen lokaliseret på kromosom 1q13.3 og har 2 alleler identificeret hidtil: GSTM3 A og GSTM3 B, hvoraf sidstnævnte har en 3 bp deletion i intron 6, kendt som et genkendelsesmotiv for YY1 transkriptionsfaktor [5]. GSTM3 B-allel, med forøget transskription potentiale, forøger afgiftning aktivitet af GSTM3-kodede protein [6] – [7]. . Denne allel er også blevet forbundet med nedsat risiko for larynx carcinoma [8]

Til dato har GSTM3 A /B genpolymorfisme blevet grundigt undersøgt i forbindelse med risiko for HNC [9] – [22]. Imidlertid har resultaterne været usikkert eller inkonsekvent. Så vi foretage en første meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem GSTM3 A /B polymorfi og HNC modtagelighed.

Metoder

Søg strategi

En forskningslitteratur blev udført ved hjælp af PubMed og Web of Science op til juli 2013 uden sproglige begrænsninger. Relevante studier blev identificeret ved hjælp af udtrykkene: [ ‘Glutathion S-transferase M3 eller GSTM3’] OG [ ‘genetisk polymorfi eller polymorfier eller variant eller SNP’] OG [ ‘hoved- og halscancer eller HNC eller kræft i mundhulen eller svælg kræft eller larynx cancer eller hypopharyngeal cancer eller svælg kræft eller nasopharyngeal cancer ‘]. Søgningen blev begrænset til mennesker. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en manuel af referencer for originale eller oversigtsartikler om dette emne. Hvis mere end en geografisk eller etnisk heterogen gruppe blev rapporteret i en rapport, blev hver udvundet separat

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Der blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1). studier, der evaluerede sammenhængen mellem GSTM3 a /B polymorfi og HNC, (2) i en case-kontrol undersøgelse design, og (3) havde detaljeret genotype hyppigheden af ​​sager og kontroller eller kunne beregnes fra artiklen tekst. Mens store udelukkelseskriterier var: (1) tilfælde kun studere, case-rapporter og oversigtsartikler, (2) undersøgelser uden de rå data for GSTM3 A /B genotype, og (3) undersøgelser, der sammenlignede GSTM3 A /B-varianter i forstadier til kræft og andre kræftformer.

data udvinding og kvalitetsvurdering

To efterforskere uafhængigt udtrukne data og nåede til enighed om alle de elementer. Hvis de genererede forskellige resultater, vil de kontrollere dataene igen og have en diskussion til at nå til enighed. Hvis de ikke kunne nå til enighed, blev en ekspert inviteret til diskussionen. Data, som er udvundet af de valgte artikler omfattede den første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, tumor site, genotypebestemmelsesmetoder, kilde til kontrol, antal tilfælde og kontroller. Tumor sites blev kategoriseret som oral, svælg, larynx, og blandet HNC.

Statistisk analyse

Meta-analyse blev udført ved hjælp af Cochrane Collaboration RevMan 5.1 og STATA pakkeversion 12.0. Risikoen for HNC associeret med GSTM3 A /B-polymorfi blev estimeret for hver undersøgelse af odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI). Fire forskellige yderste periferi blev beregnet: den dominerende model, den recessive model, heterozygote sammenligning (AB

vs (AB + BB

vs

AA.) (BB

vs

AB + AA.) .

AA), og homozygot sammenligning (BB

vs.

AA). En χ

2-test-baserede Q statistik test blev udført for at vurdere mellem-studiet heterogenitet [23]. Vi kvantificeret også effekten af ​​heterogenitet af

jeg

2 test. Når en signifikant Q test (

P

0,05) eller

jeg

2 50% angivet heterogenitet på tværs af studierne, blev den tilfældige effekter anvendte model [24], ellers faste effekter model blev anvendt [25]. Før effekten vurdering af GSTM3 A /B polymorfi i HNC, vi testede, om genotypefrekvenser af kontroller var i HWE hjælp χ

2 test. Vi udførte lagdeling analyser på etnicitet, tumor websted og kilde af kontrol. Analyse af følsomhed blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Endelig blev potentiel publikationsbias undersøgt ved hjælp Begg ‘tragt plot og Egger regression test [26] – [27].

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Søgestrategien hentet 51 potentielt relevante studier.. Ifølge inklusionskriterierne, 14 undersøgelser [9] – [22] med fuld tekst blev inkluderet i denne metaanalyse og 37 studier blev udelukket. Rutediagrammet i undersøgelsen udvælgelse i opsummeret i figur 1. Som vist i tabel 1, fordi de undersøgelser [11], [13], [14] omfattede to tumortyper henholdsvis og undersøgelsen af ​​Park et al [16] omfattede to populationer behandlede vi dem separat i denne meta-analyse. Derudover fjernede vi 4 studier, fordi deres genotype distributioner blandt kontrollerne afveg fra HWE [19] – [22]. Derfor var der 14 case-kontrol undersøgelser fra 10 publikationer med 2110 kræfttilfælde og 2259 kontroller vedrørende GSTM3 A /B-polymorfi. Af de 14 støtteberettigede undersøgelser blev to etniske grupper behandlet: 13 undersøgelser af den hvide befolkning og en undersøgelse [16] om afrikansk-amerikansk. Fire tumor-sites blev behandlet: 6 studier med fokus på larynx cancer [9], [10], [12], [13], [14], [18], tre undersøgelser om kræft i mundhulen [11], [16], 2 undersøgelser af svælg kræft [11], [13], og 3 undersøgelser af blandet HNC [14], [15], [17].

Kvantitative data syntese

Som vist i tabel 2, samlet, GSTM3 a /B polymorfisme var forbundet med en nedsat risiko for HNC i tre genetiske modeller (SR = 0,82, 95% CI: 0,71-0,94 for den dominerende model, OR = 0,67, 95% CI: 0,49-0,94 for homozygote sammenligning model OR = 0,84, 95% CI: 0,73 til 0,97 for heterozygot sammenligning model) (figur 2), men ikke signifikant sammenhæng blev observeret under den recessive model (OR = 0,74, 95% CI : 0,54-1,00)

(En dominerende model B BB

vs

AA, C AB

vs

AA)

…

i stratificeret analyse af etnicitet, fandt vi, at denne polymorfi spillet forskellige roller i kaukasiske og afrikansk-amerikansk. I den kaukasiske befolkning, GSTM3 A /B polymorfi havde betydelige beskyttende virkninger på risikoen for HNC tre genetiske modeller (OR = 0,83, 95% CI: 0,72-0,95 for den dominerende model, OR = 0,69, 95% CI: 0,49 -0,99 for homozygote sammenligning model OR = 0,85, 95% CI: 0,73-0,98 for heterozygote sammenligning model), men ikke signifikant sammenhæng blev observeret under den recessive model (OR = 0,73, 95% CI: 0,51-1,03); mens kun én undersøgelse med fokus på afrikansk-amerikanske, fandt, at GSTM3A /B polymorfi spille en vigtig rolle i risikoen for kræft i mundhulen (tabel 2).

I den stratificerede analyse baseret på tumor site, signifikante sammenhænge blev fundet i recessiv og homozygot sammenligning model for larynx cancer (OR = 0,52, 95% CI: 0,30-0,89; OR = 0,50, 95% CI: 0,29 til 0,87 henholdsvis); Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet for enten oral cancer eller svælg eller blandet HNC (tabel 2, figur 3)

(A recessiv model. B BB

vs

AA)..

Stratificering baseret på kilden til kontroller viste signifikante associationer mellem GSTM3 A /B polymorfi og risiko for HNC på hospitalet-baserede undergruppe (OR = 0,67, 95% CI: 0,56-0,81 for den dominerende model ELLER = 0,66, 95% CI: 0,46-0,95 for recessive model, OR = 0,55, 95% CI: 0,37-0,83 for homozygot sammenligning model og OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 for den heterozygote sammenligning model). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet i befolkningen-baserede undergruppe (OR = 1,06, 95% CI: 0,86-1,31 for den dominerende model, OR = 0,96, 95% CI: 0,55-1,69 for recessive model, OR = 0,98, 95% CI: 0,56-1,73 for homozygote sammenligning model OR = 1,07, 95% CI: 0,86-1,34 for den heterozygote sammenligning model) (tabel 2)

heterogenitet og følsomhedsanalyse

Der var ingen inter-studie heterogenitet blandt overordnede undersøgelser af GSTM3 A /B-polymorfi i alle fire genetiske modeller (i

2 = 42%, P

heterogenitet = 0,05 for den dominerende model, jeg

2 = 0%, P

heterogenitet = 0,66 for det recessive model, jeg

2 = 0%, P

heterogenitet = 0,54 for homozygote sammenligning model, jeg

2 = 35%, P

heterogenitet = 0,09 for den heterozygote sammenligning model). Derfor brugte vi den faste effekter model, der genererede bredere kreditinstitutter. Men det er værd at bemærke, at der var moderat heterogenitet blandt overordnede undersøgelser under dominerende model, så vi foretaget stratificeret analyse af etnicitet, tumor citerer og kilden til de kontroller for at finde de potentielle kilder til heterogenitet og vi fandt, at heterogenitet stadig eksisterer i kaukasisk population (jeg

2 = 45%, P

heterogenitet = 0,04), larynx cancer (I

2 = 58%, P

heterogenitet = 0,04) og blandet HNC (I

2 = 72 %, P

heterogenitet = 0,03), men heterogenitet væsentligt reduceret eller fjernet blandt oral (I

2 = 0%, P

heterogenitet = 0,56), svælg kræft (I

2 = 33% , P

heterogenitet = 0,22), populationsbaseret population (I

2 = 29%, P

heterogenitet = 0,21) og hospitals-baserede populationer (I

2 = 0%, P

heterogenitet = 0,71). Derefter følsomhedsanalyse efter fjernelse én undersøgelse ad gangen, blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Vi fandt, at det anslåede samlet odds ratio ændret ganske lidt, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere den potentielle publikationsbias i tilgængelig litteratur. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri (figur 4). Egger test viste også, at der ikke var nogen statistisk signifikans for evalueringen af ​​publikationsbias (dominerende model:

P

= 0,574, recessiv model:

P

= 0,748, AB

vs.

AA:

P

= 0,718, BB

vs

AA:.

P

= 0,816)

diskussion

til vores viden, er dette den første meta-analyse, som omfattende vurderede sammenhængen mellem GSTM3 A /B polymorfi og HNC risiko. I denne undersøgelse fandt vi signifikante sammenhænge i den samlede sammenligning bruger dominerende model, homozygot sammenligning model og heterozygot sammenligning model. Personer med AB /BB-genotypen kunne have en nedsat risiko for HNC. Desuden i de lagdelte analyser fra flere variable, herunder etnicitet, tumor site, og kilden til de kontroller, blev der signifikante sammenhænge observeret i den kaukasiske befolkning, larynx cancer og hospital-baserede befolkning.

GSTM3, en stor medlem af GST’er familien, spiller en rolle i metabolismen af ​​skadelige stoffer, som polyaromatiske kulbrinter benzo (a) pyren. Den GSTM3 polymorfisme kunne derfor give forskellige virkningsgrader i metabolismen af ​​kræftfremkaldende stoffer og har vist sig at modulere forskellige kræftformer risiko. Interessant, det spiller forskellige roller i forskellige kræftformer. Jain et al [28] rapporterede patienter, der var heterozygote bærere af GSTM3 AB genotype havde en øget risiko for at udvikle kræft i spiserøret. Loktionov et al [29] fandt, at GSTM3 B-varianten tilstedeværelse især i kombination med GSTM1-null genotype er en risikofaktor for tyktarms- carcinogenese, og Holley et al [30] foreslog GSTM3 AA-genotypen er forbundet med forbedret prognose især i de med GSTM1 null. Mens nogle undersøgelser vist, at ikke signifikant sammenhæng mellem GSTM3 polymorfi og lunge [31], galdeblæren [32] og voksne hjerne tumor blev observeret [33] risiko. For hoved- og halscancer, i en nylig undersøgelse, blev en stigning i strubehovedet kræftrisiko forbundet med GSTM3 AA genotypen foreslået [14], på samme måde, Chatzimichalis et al [9] fandt, at tilstedeværelsen af ​​GSTM3 B allel synes at være forbundet med en reduceret risiko for larynx SCC i en græske befolkning. Majumder et al [20] rapporterede GSTM3 AA genotypen kunne øge risikoen for oral leukoplakia og kræft blandt rygere; i modsætning hertil Jourenkova-Mironova et al [11] fandt GSTM3 AA-genotypen var ikke forbundet med svælg risiko kræft, og Buch et al [19] rapporterede, at ingen sammenhæng mellem de GSTM3 alleler og oral cancer risiko blev observeret. Disse inkonsistente resultater kan tilskrives forskelle i genetiske baggrunde, miljømæssige faktorer og andre faktorer, såsom lille prøvestørrelse eller utilstrækkelig justering for forstyrrende faktorer.

I denne meta-analyse, fandt vi, at personer med AB + BB genotype havde en lavere risiko for at udvikle HNC under dominerende model, foruden i de lagdelte analyser fra etnicitet, tumor site, og kilde til kontrol, fandt vi, at B allel luftfartsselskaber havde en lavere risiko for HNC end a allel luftfartsselskaber i kaukasisk population, larynx kræft og hospital-baserede befolkning. Resultaterne kan forklares, at B allel luftfartsselskaber kunne øge transskription af GSTM3 genet og ekspressionen af ​​GSTM3-relateret protein, så forbedre afgiftning aktivitet. Derudover veje for kræftfremkaldende metabolisme er komplekse, medieret af aktiviteterne i multiple gener (såsom GSTM1, og CYP1A1) [34], [35]. GSTM3 vides at have overlappende substratspecificiteter med GSTM1 og GSTP1. Og GSTM1 /GSTP1-effekter kan moduleres af GSTM3 genotypen [36]. Personer, der transporterer variant genotyper på disse loci kan have højere niveauer af DNA-addukter i de udsatte væv [37]. Derfor er der er en mulighed for, at rygere bærer GSTM1 eller GSTP1 eller GSTM3 risiko genotypen vil være modtagelige for kræft, hvis DNA-addukter forbliver skadevirkningen. Men brug den specifikke rolle, der skal testes i fremtidige studier.

Det ville være svært at fortolke resultater, hvis en betydelig heterogenitet var til stede, i denne metaanalyse, vi fandt ikke nogen indlysende heterogenitet og offentliggøre skævhed tværs undersøgelser. Selvom, er det værd at bemærke, at der var moderat heterogenitet blandt overordnede undersøgelser under dominerende model, så stratificeret analyse af etnicitet, tumor citerer og kilden til kontrollerne blev udført, og vi fandt, at moderat heterogenitet stadig eksisterer i kaukasisk population, larynx cancer og blandet HNC men heterogenitet væsentligt reduceret eller fjernet blandt oral, svælg kræft, populationsbaseret befolkning og hospitals-baserede befolkninger. Resultaterne ovenfor antyder, at kontrol udvælgelse og forskellige tumortyper kan bidrage til moderat heterogenitet observeret i meta-analysen. Så følsomhedsanalyser blev udført ved at udelukke en undersøgelse successivt, den anslåede samlet ELLER ændret ganske lidt, styrke resultaterne fra denne meta-analyse.

Selv om der blev gjort en stor indsats for at teste for den mulige sammenhæng mellem GSTM3 A /B polymorfi og risiko for HNC, bør også behandles nogle begrænsninger af denne meta-analyse. Først på grund af begrænsede detaljerede data præsenteret i de publicerede undersøgelser, den potentielle effekt af vigtige risikofaktorer til HNC blev ikke undersøgt, såsom rygning, alkoholforbrug og HPV-status. For det andet, er alle undersøgelser fokuseret på den hvide befolkning, som kan generere selektiv bias. For det tredje var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, uden justering for alder, køn, familie historie og andre risikofaktorer, mens mangler af oplysninger til dato analyse kan forårsage alvorlige confounding bias. For det fjerde kan GSTM3 påvirke modtagelighed for HNC alene eller sammen med andre gener såsom GSTM1 og GSTP1. Men på grund af mangel på de individuelle data i denne undersøgelse, vi ikke udføre mere detaljerede analyser, såsom analyser af fælles effekter med andre risikofaktorer eller gen-gen eller gen-miljø interaktioner.

Sammenfattende denne meta-analyse viser, at GSTM3 A /B-polymorfisme kan være en vigtig beskyttende faktor for HNC, især for larynx cancer og den hvide befolkning. Yderligere undersøgelser med standardiserede upartiske genotypebestemmelsesmetoder, homogene kræftpatienter, godt matchede kontroller og multietniske grupper ville være berettiget.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste for denne undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083851.s001

(DOC)

Tjekliste S2.

MOOSE Tjekliste for denne undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0083851.s002

(DOC)