PLoS ONE: kræfttilfælde blandt patienter med Anorexia Nervosa fra Sverige, Danmark og Finland

Abstrakt

En kost med begrænset indhold energi mindsker forekomsten af ​​kræft i dyreforsøg. Det vides ikke, om den underliggende mekanisme også eksisterer i mennesker. At afgøre, om forekomsten af ​​kræft reduceres blandt patienter med anorexia nervosa, der har tendens til at have et lavt indtag af energi, vi foretaget en retrospektiv kohorte studie af 22 654 kvinder og 1678 mænd diagnosticeret med anoreksi i alderen 10-50 år i løbet af 1968-2010 i henhold til Rigshospitalet registre i Sverige, Danmark og Finland. Sammenligningen bestod af tilfældigt udvalgte personer fra folkeregistre, der var magen til anorexia nervosa patienter med hensyn til køn, fødselsår og bopæl. Patienter og befolkningsgrupper sammenligninger blev fulgt i kræft ved kobling til Kræftregistre. Incidensrate ratio (IRR) blev anslået ved hjælp af Poisson modeller. I alt blev 366 tilfælde af kræft (eksklusive ikke-melanom hudkræft) ses blandt kvinder med anoreksi, og IRR for alle kræft sites var 0,97 (95% CI = 0,87-1,08) korrigeret for alder, paritet og alder ved første barn. Der var 76 brystkræft svarende til en justeret IRR på 0,61 (95% CI = 0,49-0,77). Væsentligt forøgede IRR blev observeret for esophageal, lunge, og leverkræft. Blandt mænd med anoreksi, var der 23 tilfælde af kræft (alder justeret IRR = 1,08; 95% CI = 0.71-1.66). Der synes at være nogen generel reduktion i kræft forekomsten blandt patienter med anorexia nervosa, der giver lidt støtte til den energi begrænsning hypotese

Henvisning:. Mellemkjaer L, Papadopoulos FC, Pukkala E, Ekbom A, Gissler M, Christensen J et al. (2015) Cancer Forekomst blandt patienter med Anorexia Nervosa fra Sverige, Danmark og Finland. PLoS ONE 10 (5): e0128018. doi: 10,1371 /journal.pone.0128018

Academic Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN

Modtaget: 20. november 2014 Accepteret: April 21, 2015; Udgivet: May 22, 2015

Copyright: © 2015 Mellemkjaer et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Vores undersøgelse omfatter data fra sundhedsregistre i Sverige, Danmark og Finland, og disse data kan ikke deles på grund af fortrolighed. Data er tilgængelige fra Sundhedsstyrelsen og Velfærd i Sverige ([email protected]), Research Services på Statens Serum Institut i Danmark (https://www.ssi.dk/English/HealthdataandICT/Health%20data/Research% 20Services.aspx), og TLH nationale Institut for Sundhed og Trivsel i Finland (https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/statistics/information-for-researchers) for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den danske Frie Forskningsråd (tilskud nummer 11-108.395) (LM), den svenske Society of Medicine (tilskud numre SLS-253101, SLS-230.421) (FCP), og amtsråd Stockholm (tilskud nummer 20100328, 20.130.084) (AE). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Energi begrænsning uden fejlernæring er den mest potente kendte kostintervention til konsekvent forebygge kræft i dyreforsøg [1], men om denne observation kan ekstrapoleres til mennesker er i øjeblikket ukendt. Flere undersøgelser har undersøgt hypotesen ved at udforske kræfttilfælde eller dødelighed i humane populationer udsat for varierende grader af energi restriktion som beboere i Okinawa i Japan [2], cubanere udsatte under den økonomiske krise i 1991-1995 [3], kvinder eksponeret under Anden Verdenskrig i Norge [4] og Nederlandene [5, 6] og patienter med anorexia nervosa fra Danmark [7] og Sverige [8-10]. Disse undersøgelser har vist modstridende resultater.

Patienter med anoreksi erfaring lavt indtag af kalorier ofte i lange perioder af deres liv [11-13]. I en tidligere undersøgelse på ca. 2000 kvindelige patienter med anoreksi fra Danmark en lille, ikke-signifikant reduceret risiko for kræft blev set i forhold til den danske kvindelige baggrund befolkning [7]. En svensk undersøgelse, herunder mere end 7000 kvinder med anoreksi rapporteret en signifikant nedsat risiko for brystkræft på grundlag af syv observerede tilfælde med af tomme kvinder, der har en særlig lav [8] risiko. En efterfølgende undersøgelse med udvidet opfølgning med 16 observerede tilfælde af brystkræft, viste, at af tomme kvinder med

tidlig debut

anoreksi havde en bemærkelsesværdig lav risiko for brystkræft [9]. Men denne konklusion baseret på små tal. Den samlede forekomst af alle typer af ikke-brystkræft lignede den almindelige svenske kvindelige befolkning [10].

Anorexia nervosa er en psykisk lidelse karakteriseret ved en række alvorlige psykiatriske og somatiske helbredsproblemer. Det kan dog tjene som model for energi begrænsning, der kan give vigtig viden om kræft. De fleste af de tidligere undersøgelser undersøger energi begrænsning hypotese i befolkningsgrupper har fokuseret på brystkræft. Men dyreforsøg antyder, at andre cancertyper kan påvirkes af energi begrænsning. Vores storstilet undersøgelse kombinere data fra tre nordiske lande giver mulighed for at studere disse.

Materiale og metoder

studiepopulation

Den foreliggende undersøgelse er en registerbaseret matchede kohorteundersøgelse. Patienter med anoreksi blev identificeret i National Hospital Registre ved udslip i løbet af 1973-2010 i Sverige, 1970-2009 i Danmark og 1969-2009 i Finland med følgende International Classification of Disease (ICD) koder: svensk og finsk ICD-8 = 306,50 (appetit forstyrrelse), dansk ICD-8 = 306,50 (anorexia nervosa), svensk ICD-9 = 307B (anorexia nervosa), finsk ICD-9 = 307A (anorexia nervosa), i alle tre lande ICD-10 = F50.0 ( anorexia nervosa) og ICD-10 = F50.1 (atypisk anorexia nervosa). ICD-8 koden for appetit forstyrrelse anvendt i Sverige (1973-1986) og Finland (1969-1986), kan have omfattet andre typer af appetit forstyrrelser bortset fra anoreksi såsom bulimi. Flertallet er imidlertid sandsynligvis blevet diagnosticeret med anorexia nervosa, da der var kun en lille ændring i antallet af patienter inkluderet i undersøgelsen efter den specifikke anorexia nervosa ICD-9 kode blev introduceret i 1987 i Sverige og Finland. Også en undersøgelse med indlæggelser på psykiatriske hospitaler i Danmark, viste, at blandt patienter med appetit forstyrrelser (Dansk ICD-8 = 306,50-59), 76% havde anoreksi (Dansk ICD-8 = 306,50), 10% havde andre specificerede forstyrrelser appetit (dansk ICD-8 = 306,58), og 13% havde ikke-specificeret appetit forstyrrelser (dansk ICD-8 = 306,59) [14]. I Sverige [15] og Finland [16, 17], Hospital Registers omfatter oplysninger fra både psykiatriske og somatiske hospitaler mens der i Danmark indlæggelser på psykiatriske hospitaler er blevet inkluderet i et særskilt register går tilbage til 1970-Central Psykiatriske Register [18] -som blev også anvendt til at identificere patienter. Oplysninger om ambulante besøg indgår i det danske register fra 1995 [19], og i den finske register fra 1998. Patienterne blev medtaget i den endelige kohorte på betingelse af at de var mellem ti og 50 år ved første indlæggelse eller ambulant besøg. I alt 24 471 personer med anoreksi opfyldte inklusionskriterierne.

Fra folkeregistret i hvert af de tre lande, vi sigter mod at udvælge ti sammenligninger per patient med anoreksi af tilsvarende køn, fødselsår og sted for bopæl (amt i Sverige og Finland, region i Danmark) på tidspunktet for det første hospital kontaktperson for anorexia nervosa, men ellers tilfældigt udvalgt. For de fleste af anorexia nervosa patienter, var det muligt at vælge ti sammenligninger, og vi endte med en sammenligning kohorte bestående af 244 108 personer. Vital og udvandring status blev opnået fra disse registre for alle patienter med anorexia nervosa og til sammenligninger. Vi ekskluderede 53 (0,2%) patienter med anoreksi og 574 (0,2%) sammenligninger, der havde emigrerede før indrejse samt 12 (0,005%) sammenligninger, der var forsvundet før indrejse. Oplysninger om afkom blandt de danske og finske undersøgelsens deltagere blev sporet i befolkningen Registre i hvert af disse lande, mens afkom blandt svenske undersøgelsens deltagere blev sporet i den svenske Fertility Register [20].

Opfølgning for kræft

Patienter med anorexia nervosa og befolkning sammenligninger blev knyttet til Kræftregistre i hvert af de lande at identificere alle kræftdiagnoser. Anorexia nervosa patienter med kræft (bortset non-melanom hudkræft), før den første kendte indlæggelse med den betingelse blev udelukket (N = 84, 0,3%) som var sammenligninger med kræft, før datoen for anoreksi i patienten (N = 704, 0,3 %). Efter de ovennævnte udelukkelser, to anorexia nervosa patienter havde ingen sammenligninger, og 1569 sammenligninger havde ingen matchede anorexia nervosa patienter, og disse personer blev også udeladt af den endelige undersøgelse kohorter. Opfølgning til kræft startede på optagelse datoen for den første kendte hospital kontakt med anorexia nervosa (og den tilsvarende dato for matchede sammenligning) og fortsatte indtil datoen for kræftdiagnose (undtagen ikke-melanom hudkræft), død, emigration eller slutningen af undersøgelse (31

st december 2010 med Sverige, 31

st december 2011 i Danmark og 31

st december 2009 i Finland (tre år mere opfølgende data ville have været til rådighed fra den finske Cancerregisteret, men undersøgelsen tilladelse gav ikke ret til at bruge data om kræfttilfælde diagnosticeret efter 2009)). Kræft steder blev grupperet i 1) sites overbevisende relateret til BMI, 2) sites muligvis relateret til BMI og 3) andre steder [21, 22]. Patienter med anoreksi og sammenligninger blev fulgt for ikke-melanom hudkræft i en særskilt analyse, hvor dem med ikke-melanom hudkræft før indrejse blev udelukket.

Etisk erklæring

I Sverige undersøgelsen var godkendt af den regionale etiske Review Board i Uppsala. I Danmark blev undersøgelsen godkendt af Databeskyttelsesråd og i Finland, af National Institute for Health and Welfare. Godkendelser fra etiske komitéer er ikke nødvendigt for register-baseret forskning i Danmark og Finland. Skriftligt samtykke fra undersøgelsens deltagere blev ikke opnået, da der i alle tre lande er dette ikke påkrævet for registerbaserede undersøgelser, der ikke involverer kontakt med undersøgelsens deltagere eller biologiske prøver. Data om undersøgelsens deltagere blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

statistiske analyser

Poisson regressionsmodeller blev brugt til at beregne forekomsten rate ratio (IRR) af kræft sammenligner kræft incidensrater blandt patienter med anorexia nervosa til satser blandt befolkningsgrupper sammenligninger med justering for kørende alder (fem årgange), kalender-periode (ti-årgange), og land (Danmark, Sverige, Finland). Regulering for kalenderåret og land ikke ændre estimaterne, så de endelige modeller omfattede kun kører alder. Alle analyser blev udført for mænd og kvinder hver for sig. Analyser blandt kvindelige patienter og sammenligninger blev også korrigeret for alder ved første fødsel (kontinuerlig variabel) og paritet (har født, et barn, to børn, tre børn, og mindst fire børn) med variablerne bliver tidsafhængig. I analyserne stratificeret på paritet, kvinder, der var har født ved første registrering af anoreksi bidrog personår til har født lag indtil fødslen af ​​deres første barn, da de begyndte at bidrage med personår til af tomme lag, mens kvinder, der havde givet fødsel ved første anoreksi rekord bidrog personår til af tomme lag fra posten dato. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultater

I alt 24 332 patienter med anoreksi og 241 249 befolkningsgrupper sammenligninger indgik i analyser med 37% fra Sverige, 35% fra Danmark og 29% fra Finland. De anorexia nervosa patienter og sammenligninger blev fulgt i 305 759 og 3 174 468 personår henholdsvis og et gennemsnit på 12,6 og 13,2 år, hhv. Der var 22 654 (93%) kvinder og 1678 (7%) mænd med anoreksi (tabel 1). Hovedparten af ​​både kvindelige (63%) og mænd (68%) patienter var under alderen 20 år ved første anoreksi relateret hospital kontakt. Antallet af patienter er steget med kalenderdage periode; nogle af denne stigning skyldtes tilføje ambulante patienter i de danske og finske Hospital Registre fra 1995 og 1998, henholdsvis.

I den kombinerede kohorte af

kvindelige

patienter med anorexia nervosa, vi identificeret i alt 366 tilfælde af kræft eksklusive ikke-melanom hudkræft, mens vi identificeret 4.263 tilfælde blandt befolkningsgrupper sammenligninger (Fig 1). Alderen justeret IRR var (0,97; 95% CI = 0,88-1,08). De overordnede IRR var ret ens i alle tre undersøgte lande. Regulering for paritet og alder ved første barn ændrede ikke IRR af alle kræft sites tilsammen (IRR = 0,97; 95% CI = 0,87-1,08)

Alder justeret forekomst sats nøgletal (IRR) og 95%. konfidensintervaller (CI) af alle typer kræft, undtagen ikke-melanom hud blandt kvinder og mænd med anoreksi fra Sverige, Danmark og Finland i forhold til tilfældigt udvalgt population sammenligninger. Nej = nummer

Blandt de kvindelige anorexia nervosa patienter blev IRR af brystkræft markant nedsat. (IRR = 0,6; 95% CI = 0,5-0,8) på grundlag af 76 observerede tilfælde (tabel 2). En reduceret risiko blev også set for andre kvindelige kræftformer såsom endometrie, ovarie, og livmoderhalskræft, selv om kun den IRR for livmoderhalskræft var statistisk signifikant. De IRR af spiserøret og leverkræft var fem gange steget markant med fem og otte observerede tilfælde hhv. Der var også et overskud af lungekræft

IRR for kvindelige brystkræft i forbindelse med anoreksi er stort set uændret efter justering for paritet og alder ved første barn (IRR = 0,61;. 95% CI = 0,49 -0,77) (tabel 3). Denne 40% reduktion blev set blandt kvinder med anoreksi fra både Sverige og Danmark, men ikke blandt dem fra Finland hvoriblandt sås kun seks tilfælde af brystkræft. Den IRR for brystkræft i forbindelse med anoreksi varierede lidt, når stratificeret på kalenderen-periode, tiden mellem anoreksi og kræft, alder ved kræft og alder ved anoreksi. Blandt kvinder med anoreksi, der var har født, IRR for brystkræft var 0,7 (95% CI = 0,5-1,0), mens IRR blandt dem, der var af tomme var 0,5 (95% CI = 0,4-0,7) (tabel 3). Blandt kvinder, der havde født og var 10-19 år ved første indlæggelse med anorexia nervosa, IRR forbundet med anoreksi var 0,6 (95% CI = 0,3-1,0) (data ikke vist).

blandt

mænd

med anoreksi fra alle tre lande tilsammen, var der 23 tilfælde af kræft eksklusive ikke-melanom hudkræft i forhold til 257 blandt befolkningsgrupper sammenligninger, som gav en IRR tæt på 1,0 (figur 1). Ingen signifikant nedsatte IRR blev fundet for nogen af ​​de specifikke kræftformer undersøgt (tabel 2). De IRR for lymfom og hæmatopoietisk kræft og for kræft i hjernen og nervesystemet var signifikant forhøjet.

Diskussion

Den samlede kræfttilfælde blandt patienter med anorexia nervosa fra tre nordiske lande lignede befolkning sammenligninger. En bemærkelsesværdig lav risiko for brystkræft blev set blandt kvindelige patienter. Denne lav risiko var ikke specielt begrænset til dem med tidlig debut anoreksi eller dem, der har børn. Der var udskejelser esophageal, lunge, og leverkræft blandt kvinder med anoreksi.

Ifølge den energi begrænsning hypotese, er baseret på observationer i dyreforsøg, en kost med reduceret energiindhold, men tilstrækkelig næringsstoffer ville falde kræft forekomst i almindelighed [1]. De sparsomme data på mennesker har ikke støttet hypotesen. Blandt kvinder fra Holland, der havde været udsat for den alvorlige hungersnød i 1944-1945, blev der ikke tegn på nogen overskydende eller underskud af kræft generelt set [5], mens israelske jødiske overlevende fra Anden Verdenskrig havde en øget risiko for alle websteder af cancer [23]. I Cuba, hvor per capita energiindtag faldt betydeligt i den alvorlige økonomiske krise i 1991 til 1995 blev der en lille stigning i kræft dødelighed for den cubanske befolkning observeret under 1996-2010 [3]. Vores resultater vedrørende den samlede kræfttilfælde blandt patienter med anoreksi giver heller ingen støtte til den energi begrænsning hypotese som værende relevant for kræft i almindelighed.

Når vi grupperet kræft lokaliteter i overensstemmelse med deres forhold til overskydende kropsfedt [21 , 22], fandt vi ingen mønster faldt risici forbundet med anoreksi for kræft steder, enten overbevisende eller muligvis forbundet med overskydende kropsfedt. Men blandt de steder overbevisende forbundet med overskydende kropsfedt, blev et klart underskud set for brystkræft. En økologisk undersøgelse af norske kvinder viste, at forekomsten af ​​brystkræft var lavere end forventet blandt kvinder, der oplevede puberteten under Anden Verdenskrig, da maden var begrænset i visse områder [24]. Men hollandske kvinder, der blev alvorligt udsat for hungersnød i 1944-1945 havde en højere risiko for brystkræft end ikke-eksponerede kvinder [6]. Forfatterne foreslog, at den manglende sammenhæng med den energi begrænsning hypotesen kan skyldes det faktum, at disse kvinder blev udsat for en kortvarig forbigående energi begrænsning efterfulgt af overflod af energiindtaget som understøttes af nogle dyreforsøg [6].

de eneste tidligere undersøgelser der undersøger kræftrisiko blandt patienter med anoreksi er fra Sverige [8-10] og Danmark [7], og data fra disse studier er en del af den foreliggende undersøgelse. I en af ​​de tidligere svenske studier blev en særlig lav risiko for brystkræft findes blandt af tomme kvinder, som var 10-24 år ved første adgang for anorexia nervosa [9]. Vi kunne ikke finde en mere markant nedsat risiko blandt de yngste kvinder, der anvender aldersgruppen 10-19 år til at fange kvinder har den første optagelse til anoreksi i løbet af vækst. Af tomme kvinder i vores undersøgelse havde en tendens til at have lidt lavere risiko end barnløse kvinder, men vi kunne ikke bekræfte, at af tomme kvinder med

tidlig debut

anoreksi havde en særlig lav risiko. Den markant lav risiko for brystkræft blandt kvinder med anoreksi kan skyldes andre patientkarakteristika foruden en lav indtagelse af energi. Højt niveau af fysisk aktivitet kunne være en af ​​disse. Det kunne også være en kombineret virkning af omfattende uddannelse og lavt energiindtag, der forstyrrer de hypothalamiske signaler til hypofysen følgelig fører til reduceret niveau af østrogen, amenoré og anovulation [25]. Anovulation reducerer risikoen for ovariecancer [26] og kan forklare den grænsesignifikant underskud ses for denne kræft i vores undersøgelse. Den faldt risikoen for livmoderhalskræft kunne være resultatet af færre HPV-infektioner på grund af nedsat seksuel aktivitet blandt kvinder med anoreksi i forhold til baggrundsbefolkningen [27].

Vi fandt overskydende risiko for esophageal og leverkræft blandt kvinder med anoreksi i forhold til den stikprøve af kvinder. Overdreven alkoholindtagelse er en risikofaktor for begge typer af cancer [28, 29] og alkoholmisbrug eller afhængighed er blevet rapporteret at forekomme hyppigere hos patienter med anorexia nervosa [30]. Også, Barretts øsofagus, der kan udvikle sig til adenokarcinom i spiserøret [31] er blevet rapporteret hos patienter med bulimi [32], og kompenserende adfærd, såsom selv-induceret opkastning, typisk ses i bulimi, er kendt for at sameksistere med anoreksi i nogle tilfælde. Alternative forklaringer på overskud af leverkræft kan være knyttet til hepatocellulær skade i anorexia nervosa, der er angivet med unormale lever funktioner tests findes i nogle anorexia nervosa patienter [33]. Overskuddet af lungekræft kan skyldes højere prævalens af rygere blandt patienter med visse typer af anorexia nervosa [34]. Rygevaner kunne også bidrage til den øgede risiko for kræft i spiserøret [28].

Den foreliggende undersøgelse har den fordel, herunder mere end 20 000 kvindelige patienter med anoreksi potentielt med opfølgning for kræft på tværs af fire årtier. På trods af den relativt unge alder ved indtastning, blev observeret et betydeligt antal cancere i vores undersøgelse population. Den multinationale samling af kohorten giver muligheder for at kontrollere for ensartede resultater på tværs af befolkningsgrupper i forhold til hyppige kræft resultater, såsom overordnede og brystkræft. Afhængige af register-baserede oplysninger om eksponering og udfald tendens til at minimere bias. Men nogle mindre alvorlige tilfælde af anoreksi har sandsynligvis været savnet, da vi ikke omfatter tilfælde diagnosticeret i den primære sundhedspleje samt sager diagnosticeret ved ambulante besøg i Danmark frem til 1994 i Finland indtil 1997 og i Sverige for hele perioden. Således kan resultaterne ikke generaliseres til alle patienter med anorexia nervosa. Vi var i stand til at justere for reproduktive variabler, der er vigtige konfoundere for brystkræft og gynækologiske kræftformer, men desværre manglede vi oplysninger om andre potentielle konfoundere såsom alkohol indtag og fysisk aktivitet. Det skal også nævnes, at anoreksi ikke matcher de omhyggeligt kontrollerede forhold ved dyreforsøg energi begrænsning, f.eks energiindtaget er ofte på niveauet af sult og behovet for essentielle næringsstoffer ikke er opfyldt i alvorlige tilfælde af anoreksi.

Vores undersøgelse giver ikke bevis for, at energi begrænsning reducerer kræft forekomst blandt mennesker som vi fandt ingen generel underskud af kræft på tværs af forskellige kræft steder i kvindelige patienter med anorexia nervosa. En nedsat risiko blev set til kvindelige kræftformer, især brystkræft, mest sandsynligt som en konsekvens af lave niveauer af østrogener. En øget risiko for nogle alkoholrelaterede kræftformer såsom esophageal og leverkræft var også til stede.