PLoS ONE: Modeling dynamikken i High-Grade serøs kræft i æggestokkene Progression for transvaginal ultralyd-Based screening og tidlig diagnosticering

Abstrakt

High-grade serøs kræft i æggestokkene (HGSOC) repræsenterer størstedelen af ​​ovariecancer og tegner sig for den største andel af dødsfald som følge af sygdommen. En rettidig opdagelse af lav lydstyrke HGSOC bør være målet for enhver screening undersøgelser. Imidlertid har mange transvaginal ultralyd (TVU) detektion-baserede befolkningsundersøgelser henblik på at afsløre lav volumen sygdom ikke givet reducerede dødelighed. En kvantitativ ugyldiggørelse af TVU som en effektiv HGSOC screening strategi er et nødvendigt næste trin. Heri foreslår vi en matematisk model for en kvantitativ forklaring på den rapporterede fejlslagne TVU-baserede screening for at forbedre HGSOC lav volumen detekterbarhed og samlede survival.We udvikle en roman

i silico

matematisk vurdering af effekten af ​​en unimodal TVU overvågning regime som en strategi til påvisning lav volumen HGSOC i kræft-positive tilfælde, defineret som tilfælde, hvor starten af ​​den første maligne celle allerede har fundet sted. Vores resultater viser, at den mediane mulighedernes vindue interval længde til TVU overvågning og HGSOC afsløring er cirka 1,76 år. Dette betyder ikke udslag i reduceret dødelighed niveauer eller forbedret detektering nøjagtighed i en

i silico

kohorte på tværs af flere TVU overvågning frekvenser eller afsløring følsomheder. Vi viser, at der forventes endnu en halvårlig, unimodal TVU overvågning protokol til at gå glip påviselig HGSOC. Endelig finder vi, at ca. 50% af de simulerede HGSOC vækstkurver aldrig nå baseline detekterbarhed tærskel, og at der i gennemsnit, 5-7 sjældne, hastighedsbegrænsende stokastiske ændringer i parametrene vækst er forbundet med at nå tærskler HGSOC detekterbarhed og dødelighed henholdsvis . Fokus på en malignitet dårligt undersøgt i den matematiske onkologi samfund, vores model fanger den dynamiske, tidsmæssige udvikling i HGSOC progression. Vores matematiske model er i overensstemmelse med de seneste case-rapporter og potentielle TVU screening befolkningsundersøgelser, og yder støtte til den empiriske anbefaling mod hyppig HGSOC screening

Henvisning:. Botesteanu DA, Lee JM, Levy D (2016) modellere Dynamics High-Grade serøs kræft i æggestokkene Progression for transvaginal ultralyd-Based screening og tidlig diagnosticering. PLoS ONE 11 (6): e0156661. doi: 10,1371 /journal.pone.0156661

Redaktør: Natalia L. Komarova, University of California, Irvine, UNITED STATES

Modtaget: April 5, 2016 Accepteret: 17. maj 2016 Udgivet: 3 juni 2016

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte informationsfiler

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health, center for Cancer Research, National Cancer Institute som en del af et frø bevilling fra UMD-NCI Partnerskab for Cancer Technology. Arbejdet i DL blev støttet delvist af John Simon Guggenheim Mindefond. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er en relativt sjælden sygdom, der repræsenterer 2,6% af alle nye kræfttilfælde i amerikanske kvinder [1]. Men kræft i æggestokkene er den mest dødelige gynækologisk kræft med ca. 35% fem år samlede overlevelsesraten; i 2015, anslås det, at 21,290 nye tilfælde af kræft i æggestokkene med en anslået 14,180 dødsfald relateret til denne sygdom vil forekomme [2]. Den manglende evne til at opdage aggressiv, tidlig fase kræft i æggestokkene har betydelige konsekvenser for de rapporterede lave post-diagnose overlevelsesrater. Dette er muligvis til dels på grund af den naturlige historie af ovariecancere, da de fleste kvinder med lokaliseret sygdom til stede vage symptomer såsom pelvic eller mavesmerter, abdominal oppustethed, vandladningstrang eller frekvens og tidlig mæthed [3]. En nylig foreslået morphomolecular karakterisering af ovariecancer understreger vigtigheden af ​​klar adskillelse mellem de forskellige undertyper af ovariecancer med hensyn til den relevante fremtidige terapeutiske målretning [4]; deri, rapporteres det, at epitelial ovariecancer tegner sig for 85-90% af ovariecancere, med en delmængde af epitelial ovariecancer, high-grade serøse ovariecancere (HGSOCs), der repræsenterer næsten 70% af alle cancertilfælde æggestokkene.

Fokus på HGSOC, kliniske træk ved dens progression før afsløring er vanskelige at iagttage. Kun ca. 15% af HGSOC udelukkende lokaliseret til ovarieceller eller æggelederne på diagnosetidspunktet [1, 5] og ca. 35% af hvad der menes at være en ondartet masse er faktisk en adnexal godartet masse [6]. Desuden er den normale Tubo-ovarie miljø betragtes som tidsmæssigt heterogen i både præ- og postmenopausale stadier i forhold til hormonelle svingninger, vækstfaktor og reaktiv

O

2 arter, hvilket gør en afvigelse fra sundt homøostase vanskelig at observere [7]. HGSOC kausalitet, initiering og varigheden af ​​sin præ-diagnose fase således fortsat vanskeligt at studere

in vivo

eller skøn

in vitro

.

Eksisterende forebyggende undersøgelser strategier for andre kræft typer, herunder prostata, colon, bryst og livmoderhalskræft, rejser spørgsmålet om, hvorvidt HGSOC kan underkastes lignende strategier screening. Emerging indsigt i HGSOC sygdom progression tyder på, at tidlig påvisning af lav volumen fremskredent stadium, snarere end stort volumen tidligt stadium HGSOC, kan være en mere klinisk handlingsrettede mål af screening studier, da femårige relative overlevelsesrater for avancerede stadie kræftformer på diagnose er betydeligt lavere end for fase kræft på diagnosetidspunktet [2, 3, 5, 6, 8-10] tidligt. Desuden indeholder HGSOC ikke følge et tydeligt adskiller patologisk kontinuum af neoplasi i forhold til for eksempel undertyper af bryst, tarm eller livmoderhalskræft [6, 11], og detektere HGSOC i sin ikke-specifik fase fase tidligt stadig en udfordring [5, 10 , 12]. Disse resultater er særligt relevante, når evaluering af effekten af ​​transvaginal ultralyd (TVU) -baseret HGSOC afsløring, som TVU udgør en integreret del af alle indberettede store æggestokkene kræftscreening forsøg, på trods af sine godt anerkendte begrænsninger (f.eks bilateral sygdom eller multipel foci spredning hele den peritoneale kavitet) [13]. TVU er præcis i at opdage abnormiteter i æggestokkene volumen og morfologi, men er mindre pålidelige i differentiere benigne fra maligne tumorer [7, 8, 14-18]. Som et resultat, uanset om HGSOC udgør et gyldigt mål for æggestokkene kræftscreening forbliver ubesvaret og meget omstridt i forhold til enten generelle risiko eller høj genetisk-risiko kvinder, såsom germlinie

BRCA1

BRCA2

mutation bærere eller kvinder med en betydelig arvelig bryst- eller ovariecancer.

Indtil videre tegn på en dødelighed fordel fortsætter med at undvige HGSOC screening. Flere undersøgelser har evalueret effekten af ​​uni- eller multimodale TVU screening i almen-risiko populationer og deres indvirkning på dødelighed fordel i flere ovariecancer histologier [14-16, 19, 20]. For eksempel i kohorter bestående af høje kvinder genetiske risiko, multimodale konventionelle screening strategier ikke har kunnet påvise mikroskopiske, tidligt stadium HGSOC tumorvolumener [21-23]. I prostata, lunge, Kolorektal og Kræft i æggestokkene Screening Trial (PLCO), gjorde samtidig TVU og CA-125 screening i en generel risiko population af kvinder ikke mindske de samlede dødelighed, sammenlignet med en gruppe tilbudt deres sædvanlige lægehjælp [14, 15]. Dette randomiseret, kontrolleret forsøg viste, at unormale screening resultater førte til unødvendige kirurgiske procedurer udført på falske-positive kvinder, en væsentlig del af, som efterfølgende har oplevet alvorlige komplikationer. På det seneste data fra UK Collaborative Trial of kræft i æggestokkene Screening (UKCTOCS), den største nogensinde sådan screening undersøgelse udført til dato, understregede den fejlslagne unimodale TVU undersøgelser for at forbedre kræft i æggestokkene detekterbarhed og samlet overlevelse satser [8, 24]. Undersøgelsen, bestående af 202,638 generelle kvinder risikofaktorer, viste, at multimodal screening herunder seriel TVU og CA125-niveau test gav en reduktion dødeligheden 15% sammenlignet med en 0% no screening eller 11% unimodal TVU-baserede screening kohorte reduktion dødelighed i løbet af 0- 14 opfølgende år. Endelig har amerikanske Forebyggende Services Task Force (USPSTF) for nylig bekræftet deres tidligere anbefaling mod æggestokkene kræftscreening i asymptomatiske kvinder uden kendte genetiske mutationer, der øger deres risiko for ovariecancer [25].

En bred vifte af matematiske modeller på cancer og tumorvækst eksisterer, fx [26-29], men få undersøgelser er blevet berørt med nogen af ​​kræft i æggestokkene undertyper. Aktuelle matematiske modeller fat primær ovariecancer tumorvækst [30-32], sekventering af kirurgi og kemoterapi [33-35] eller optimale karakteristika af biomarkører [36], men der er begrænsede data om kræft i æggestokkene undertyper og den tilsvarende matematisk modellering af deres vækstkinetik. Selv om disse modeller til formål at reproducere HGSOC dynamik, er HGSOC carcinogenese begrænset til at blive modelleret som en eksponentiel eller logistisk vækstproces [30, 31, 36]. Desuden de eksisterende matematiske indsats udført mod modellering æggestokkene carcinogenese eller anslå effekten af ​​screening strategier ikke ordentligt på tværs for den betydelige heterogenitet inter-patient i malignitet initiering og progression. Endelig ingen af ​​de eksisterende modeller indeholder en potentiel mekanisme, der korrelerer med

in vitro

midlertidigt ophør af tumorvækst, eller giver en kvantitativ vurdering af muligheden for hyppig TVU overvågning med hensyn til HGSOC lav volumen detekterbarhed og samlede overlevelse. Det er netop denne mangel på slutninger fra matematisk modellering vedrørende HGSOC progression, der motiverede denne undersøgelse af TVU-baseret detektion strategier.

Heri foreslår vi en roman

i silico

matematisk model, der giver en kvantitativ forklaring bag rapporterede svigt af TVU at forbedre HGSOC lav volumen detekterbarhed og samlet overlevelse. Vi udvikler en matematisk vurdering af effekten af ​​en unimodal TVU overvågning regime som en strategi til påvisning lav volumen HGSOCs i kræft-positive tilfælde, defineret som sager i hvem starten af ​​første HGSOC ondartet celle allerede har fundet sted. Vores model fanger den dynamiske, tidsmæssige udvikling af HGSOC vækst og progression, og giver kvantitative skøn over ellers ukendte kliniske parametre såsom varigheden af ​​HGSOC pre-diagnose fase og screening mulighedernes vindue interval længde.

Metoder

Vi udvikler en

i silico

matematiske rammer modellering begyndende HGSOC vækst kinetik i en ubehandlet scenario, der er omfattet af stokastiske heterogene udsving. Heri henvises til en ubehandlet HGSOC som en radiografisk detekteret, klinisk symptomfri, behandlingsfri malignitet, hvor ingen kirurgi og /eller andre systemiske behandlinger endnu er blevet udført /administreret. Inspireret af en stokastisk numerisk vækstmodel brystkræft [37], følger vi en lignende tilgang til at modellere HGSOC naturhistorie og progression indtil klinisk TVU sporbarhed. Det centrale element i denne model indarbejdet i nærværende arbejde indebærer modellering HGSOC progression som Gompertzian vækstkinetik der er yderligere karakteriseret ved sjældne, hastighedsbegrænsende stokastiske ændringer i parametrene vækst.

HGSOC vækstrate estimering

for at estimere en nedre grænse for de indledende HGSOC vækstrater, identificerede vi den eksisterende TVU-baserede screening studie med den største gruppe af patienter med ovariecancer [17]. I denne undersøgelse blev data vedrørende æggestokkene volumener opnået fra 13,963 patienter, der blev undergår årlige TVU undersøgelser fra 1 til 11 år. Vi definerer unormal ovarieforstørrelse som to standardafvigelser over normal ovarievolumen i præ- og postmenopausale kvinder, se [38]. Baseret på 58,673 æggestokkene volumen observationer, den øvre grænse for normal ovarievolumen deri fandtes at være 20 cm

3 for præ- og 10 cm

3 for postmenopausale kvinder [38]. Overgangsalderen er defineret som forekommende 12 måneder efter en kvindes sidste menstruationscyklus og bekræftet af follikelstimulerende hormon niveauer 40 IU /L [39]. Vi efterfølgende antage, at enhver HGSOC tumorvolumen større end forskellen mellem de to foruddefinerede tærskler (dvs. 10 cm

3) ville udgøre en mistænkelig TVU konstatering og efterfølgende blive diagnosticeret som en radiografisk påviselig HGSOC sag. Datapunkterne illustreret i figur 1 repræsenterer estimeret nedre grænser for de indledende HGSOC kurser, der anvendes til at initialisere vores model. De svarer til 9 rapporterede HGSOC kliniske fund baseret på TVU undersøgelser af adnexal æggestokkene regioner til rådighed 12 måneder eller færre forud for den præoperative diagnose tidspunktet for malignitet [40]. De rapporterede tilfælde viste ingen synlige æggestokkene volumen abnormiteter 2 til 12 måneder før TVU diagnose. Vi bemærker, at, at vores bedste viden, disse resultater repræsenterer de eneste tidsmæssige data på progression af tidligere okkulte, radiografisk opdaget HGSOCs.

Anmeldte bi-dimensionelle målinger af 9 tilfældige, tidligere uopdaget HGSOC tumor størrelser (længde, bredde) blev omdannet til en vægtet, endimensionale måling (dvs. sfæriske radius): vægtet radius, hvor

en

b

er radier af de mindre og større akser en ellipsoide, henholdsvis.

r

repræsenterer det vægtede radius af de rapporterede HGSOC tumor størrelser (som udledes af tabel 1 i [40]). For at beregne HGSOC indledende tumorvolumener, antager vi tumorer at være sfæriske og beregne deres volumen i henhold til formlen. Vi antager normale æggestokkene mængder var 20 cm

3 for præ- og 10 cm

3 for postmenopausale kvinder i tabel 1 i [37]. Vi vurderer de nedre grænser for de indledende HGSOC vækstrater efter følgende formel:, hvor

T

repræsenterer antallet af dage mellem timingen af ​​den tidligere, ikke-mistænkelige TVU undersøgelse og malignitet diagnose, konverteret fra det antal måneder, svarende til hver patient tilfælde som rapporteret i [40] (median HGSOC indledende vækstrate = 0,0133 dag

-1, område = 0,0014 til 0,0448). Hvert punkt plottet (sagsnummer, anslået nedre grænse for initial vækstrate) svarer til sagsnummer (3-11) rapporteret i tabel 1 i [40].

HGSOC-vækstkurve tid måles fra starten af ​​den første maligne celle, indtil den nødvendige tid til at nå TVU detektionsgrænsen grundlinjen, eller indtil baseline livstruende tumor volumen er nået. Heri antager vi, at minimum, baseline TVU sporbarhed tærskel for en kræft-positive tilfælde er 10 cm

3 (svarende til 10

10 celler, eller til en 2.673 cm sfærisk HGSOC tumor diameter. Ligeledes følger vi definition af livstruende ubehandlet HGSOC tumor volumen til at være 10

3 cm

3 (svarende til 10

12 celler, eller til et 12.407 cm sfærisk tumor diameter), som tidligere offentliggjort [41]. den to tærskler kan justeres, hvis der udvikles mere følsomme diagnostiske teknikker, eller hvis der anvendes forskellige livstruende ubehandlet HGSOC tumor volumen værdier. Vi antager celle nummer-til-volumen konvertering til at være 1 cm

3 = 1 cc = 10

9 HGSOC celler [42]. tærskler baseline blev valgt at estimere konservative nedre grænser for den tid af TVU diagnose og tidspunkt for at nå de livstruende tumor volumen distributioner. Heri definerer vi

vindue af muligheder

interval som forskellen mellem de to tærskler baseret på vækstkurver, der når begge endepunkter.

Modeling ligninger

Vi bruger den begyndende HGSOC vækstkinetik model til at studere timingen af ​​HGSOC indledning relativ at nå TVU sporbarhed og livstruende ubehandlede tumor volumen størrelser, som defineret ovenfor, og de efterfølgende konsekvenser for TVU overvågning protokoller. Vi vælger at bruge den terminologi “TVU overvågning” i stedet for “TVU screening«, da sidstnævnte ville være en mere passende betegnelse for en afsløring strategi med fokus på en kohorte af kræft-negative, generel eller høj risiko ellers asymptomatiske raske kvinder [ ,,,0],18], i modsætning til en på forhånd udvalgt, forudindtaget

i silico

kræft-positive kohorte, som det tidligere udtryk er mere passende.

en hovedundersøgelsen slutpunkt for denne model HGSOC -specifikt dødelighed, specielt antallet af

i silico

HGSOC vækstkurver, der ville blive savnet selv under hyppig TVU overvågning. Til dette formål har vi udviklet en matematisk ramme modellering begyndende ubehandlet vækst HGSOC volumen for at tilfredsstille to formål: en, for at simulere den naturlige historie af malignitet, og to, at kvantificere forholdet mellem TVU overvågning frekvens og afsløring tid af et ikke -Life-truende HGSOC volumen.

for at opnå en tidsmæssig skøn over den reelle vækst opførsel af en simuleret kurve HGSOC vækst, lader vi N (t) være den samlede HGSOC tumor volumen, dvs. antallet af HGSOC celler placeret i det primære tumorsted (f.eks en af ​​æggestokkene eller æggelederne) ved tidspunkt t. N

0 repræsenterer den indledende, præ-diagnose HGSOC celletal, indstilles som 1 for beregningsmæssige bekvemmelighed og tid t måles siden oprettelsen af ​​den første maligne celle. Hvis vi lader k

vækst repræsenterer den indledende HGSOC vækstraten konstant og k

henfald beskriver mætning sats vækst, hvor begge parametre har dimension af inverse tid (fx i vores tilfælde, dag

-1), den Gompertz funktionen modellering tumorvækst kan udtrykkes som (1) den normaliserede N (t) opfylder dermed følgende differentialligning: (2) bæreevne N (∞) = N

∞ antages at være begrænset og ikke-nul. Heraf følger, at k

forfald 0, og at. At finde vendepunktet af N (t), der er N

(t

i), vi requirei.e., Er den afledede af ændringen i HGSOC vækstrate indstillet som 0. Da N (t ) 0 til finite t, derefter (3) (4)

I dette tilfælde tumorcellen byrden kan vokse dets størrelse ved vendepunktet med en faktor e. Vendepunktet udgør et vendepunkt i dynamikken, når den observerede vækst trend begynder aftagende. Ikke desto mindre, mens Gompertz ligning beskriver en densitet-afhængig vækst, det tager ikke højde for eventuelle stokastiske uregelmæssigheder, f.eks trinvise vækstmønstre, se også [37]; sådan midlertidig Gompertzian plateauer (dvs. ophør i tumorvækst) kan være korreleret, som rapporteret

in vitro

, med tumor hviletilstand i kræft i æggestokkene sfæroider [43, 44], humane ovarie cancer cellelinjer [45, 46], eller

in vivo

med tumorxenoplantater implanteret i mus [45], og kan være forbundet med hviletilstand i ubehandlet, målbart HGSOC. En konstant vækstrate måske ikke være muligt at model progression. Til dette formål, ved at indarbejde sjældne, men relativt store spring i væksten mætning rate k

forfald, antager vi, at HGSOC væksten bremser på grund af ugunstige miljøforhold (f.eks reaktiv

O

2 tilstedeværelse, udtynding af næringsstoffer). De uregelmæssige tumor vækst kinetik illustreret i vores model regnskab for den observerede heterogenitet i udviklingen af ​​kliniske HGSOCs [47] og fremhæver de differential HGSOC naturlige historier, der fører til identiske kliniske resultater eller præsentationer (f.eks se sagsnumre (4) og (11) rapporteret i tabel 1 i [40]). De tumor vækst kinetik er repræsenteret heri kunne således være fænomenologisk gælder både

in vivo

in vitro

.

modelantagelser

Vi antager starten af første HGSOC malign celle sker nogle gange i løbet præmenopausale år, og dermed vi tilvækst tid i intervaller på 28 dage (den gennemsnitlige varighed af en menstruationscyklus [48]) til et samlet antal på 460 menstruationscyklus, den gennemsnitlige kumulative længde for livet menstruationscyklus . Vi sætter den indledende k

henfald at være indledende. Varierende denne første parameter ville ikke give væsentligt forskellige median eller range værdier for de estimerede CDF s. Vi implementerer derefter ændringerne i den indledende vækst mætning sats, k

forfald, i en to-trins måde. Først, vi generere en række α ~ ln N (10

-2, 25 ⋅ 10

-2), der er log-normalfordelt med middelværdi = 10

-2, varians = 25 x 10

-2, og rækkevidde = 0,0094 til 0,150 (0,01 gennemsnitlig sandsynlighed for ændringer i hver periode på 28 dage, eller 26% betyder sandsynligheden for forandring i 2 år). Heri, α betegner sandsynligheden for tilfældig ændring i k

forfald. For at gennemføre konservative estimater for klinisk okkult tilfældige variabel α, vælger vi en asymmetrisk, højre-skæve sandsynlighed fordelingsfunktion. For det andet, vi kontrollere, om α er mindre end en tilfældigt genereret tal mellem 0 og 1. Hvis det er tilfældet, vi derefter generere et andet tilfældigt tal mellem 0 og 1, og beregne den opdaterede k

forfald som (5) Vi derefter tillade antallet af HGSOC celler, N (t), at følge Gompertzian vækst lovgivning, indtil sandsynligheden for en tilfældig ændring i k

henfald opstår igen, hvilket fører til en anden opdatering.

Givet en fast bærer kapacitet, varierende enten k

vækst eller k

henfald gør lidt kvalitativ forskel fra et matematisk perspektiv; Vi kan således udlede, at en ændring enten parameter udbytter tilsvarende kvalitative effekter. Fra en molekylær perspektiv, vi valgte at fokusere på ændringer i den oprindelige HGSOC vækst mætning sats, k

forfald, da disse sjældne, hastighedsbegrænsende ændringer kan være forbundet i en del med flere (epi) genetiske ændringer i tumorsuppressorgener og /eller ændringer i gener involveret i DNA-skader reparation veje. Reduktion mætning sats vækst, k

forfald, af HGSOC tumorceller byrde programmet øger nuværende HGSOC bæreevne, i en stokastisk måde. Ændringer er globalt gennemført, hvilket betyder, at når en stokastisk hoppe i

k

henfald

sker, celler formere i henhold til den nyligt opdaterede Gompertz-typen vækst loven. Simulation tid fortsætter, indtil tærsklen den ubehandlede HGSOC livstruende tumor volumen er nået (fx svarende til 10

12 HGSOC celler), eller indtil 38,5 år siden er gået starten af ​​første HGSOC celle. Hvis den pågældende kurve HGSOC vækst når TVU sporbarhed, vi beregne tid siden oprettelsen af ​​den første HGSOC celle, indtil klinisk påvisning er nået. Ligeledes vi beregne den tid, indtil kliniske livstruende HGSOC tumor volumen er nået, hvis den respektive kurven HGSOC vækst når dette stadium. For en individuel vækstkurve, den indledende

k

væksten

ensartet samplet fra de værdier illustreret i figur 1. Beregningerne udføres for

n = 1000

simuleret vækstkurver. Et rutediagram af den beregningsmæssige model er vist i fig A i S1 Fil. Definitionerne og antagelser hele gennemførelsen af ​​HGSOC carcinogenese, vækst og progression model findes i tabel 1 og 2.

Resultater

Model simulering af HGSOC

i silico

vækstkurver

på baggrund af de HGSOC kliniske resultater rapporteret i [40] på TVU undersøgelser 12 måneder eller færre forud for diagnosen tidspunktet for malignitet, vi beregnede en median HSGOC indledende vækst på k

vækst = 0,0133 dag

-1 (interval = 0,0014 til 0,0448). Datapunkterne illustreret i figur 1 repræsenterer estimeret nedre grænser for de indledende HGSOC kurser, der anvendes til at initialisere vores model. Fem repræsentative vækstkurver genereret af HGSOC model i vores simulerede cancer-positive kohorte er illustreret i figur 2. Det samme baseline parametersæt og celle-nummer-til-volumen og tumordiametre konverteringer blev brugt (tabel A-B i S1 fil) . Ved at inkorporere sjældne, men relativt store spring i væksten mætning rate k

henfald, vi illustrere, hvordan en HGSOC volumen vokser i trinvise mønstre og kan ikke stige for relativt stor mængde tid (figur 2), i modsætning til at udvise en konstant fordobling tid. Denne tilgang gør det også muligt for os at generere en fordeling af heterogene præklinisk HGSOC naturlige historier i en

i silico

kræft-positive kohorte. Statistik genereret fra en repræsentant simulering af HGSOC vækst og progression model ved hjælp af

n = 1000

HGSOC vækstkurver er rapporteret i tabel B i S1 Filer. Deri, de genererede data illustrerer den nødvendige tid til at nå frem til baseline TVU-påviselig HGSOC volumen på 10 cm

3, baseline livstruende tumor volumen på 10

3 cm

3, og mulighedernes vindue interval længde. Antallet af HGSOC vækstkurver, der aldrig når frem til baseline sporbarhed tærsklen TVU (okkult), eller livstruende tærskel (bukket) er også rapporteret deri. Efterfølgende resultater rapporteret nedenfor, er baseret på den samme beregning som givet de data, der genereres i tabel B i S1 File.

Denne prøve simulering af HGSOC progression model illustrerer fem repræsentative vækst og progression kurver findes ved at anvende samme baseline parameter sæt er skitseret i tabel AB i S1. Hver af de repræsentative vækstkurver er en uafhængig realisering af HGSOC stokastisk vækst og progression model, initialiseres med den samme parameterværdi sæt. Værdier baseline TVU detekterbarhed og livstruende ubehandlet tumor tærskel er som tidligere rapporteret. I dette repræsentative simulation, to kurver nå detektionsgrænsen (nedre fuldt optrukne linie) i 16,4 og 31,2 år henholdsvis og tærskel livstruende tumorvolumen (øvre optrukket linje) i 19.3 og 32,6 år hhv. Den beregnede vindue af muligheder interval længde er således 2,9 og 1,4 år, hhv. En kurve når kun detektionsgrænsen, i 35,0 år, og to kurver forbliver under begge tærskler. Tiden måles siden oprettelsen af ​​den første HGSOC celle. Kurverne er sorteret fra venstre til højre. Bemærk, at sandsynligheden for, at en tilfældig ændring i k

henfald opstår, er uafhængig af, om aktuelle bæreevne er nået eller ej.

Antal HGSOC carcinogene begivenheder, der førte til HGSOC vækst og progression

Computational resultater indikerer, at de 491 eksempler HGSOC vækstkurver, der når afsløring tærsklen baseline TVU, antallet af sjældne, hastighedsbegrænsende begivenheder i forbindelse med ændringer i den indledende vækst mætning sats, k

henfald er omkring 7 ( median = 7, mode = 6, område = 3-10, fig 3A). Interessant for dette repræsentative simulation, er tilstanden antallet af påkrævede hændelser var 5, og den rapporterede maksimale af sådanne begivenheder var 10. Bemærk også den betydelige heterogenitet i antallet af begivenheder, der kræves for at føre til en TVU-detekterbar HGSOC tumorvolumen. Tilsvarende for de 418 vækstkurver, der når baseline livstruende tumor volumen tærskel, antallet af hastighedsbegrænsende begivenheder i forbindelse med ændringer i den indledende vækst mætning sats, k

forfald, er omkring 7 (median = indstilling = 7 , område = 4-10, fig 3B), og den rapporterede maksimum af sådanne begivenheder var 10. Bemærk igen den betydelige heterogenitet i antallet af begivenheder, der kræves for at føre til en livstruende, ubehandlet HGSOC tumor volumen siden starten af ​​den første malign celle. En eller to

ekstra

arrangementer er nødvendige, for at en påviselig HGSOC tumor volumen til at blive livstruende.

I en repræsentativ simulering af modellen genererer 1000 kræft-positive oprindeligt klinisk okkult HGSOC vækst kurver, (A) 491 prøve HGSOC vækstkurver fremskridt for at nå detekterbarhed tærskel og (B) 418 nå tærsklen livstruende volumen. (A) Vi registrerer hyppigheden af ​​hastighedsbegrænsende begivenheder i forbindelse med ændringer i den indledende vækst mætning sats, k

forfald ud af

n = 491

vækstkurver. Til denne repræsentative simulation, mode og median antal af sådanne begivenheder er henholdsvis 5 og 7. (B) Vi registrerer antallet af hastighedsbegrænsende begivenheder i forbindelse med ændringer i den indledende vækst mætning sats, k

henfald, ud af

n = 418

vækstkurver. Til dette repræsentative simulation, måden og medianen af ​​antallet af sådanne hændelser er henholdsvis 7 og 7. Maksimalt antal 10 arrangementer i forbindelse med ændringer i den oprindelige vækst mætning sats, k

forfald, registreres i begge paneler.

Estimering mulighedens vindue interval længde

at producere estimater af varigheden af ​​HGSOC s før og efter diagnose faser, rapporterer vi de genererede værdiområder (median, range), med medianværdier af gange, der er nødvendige for at nå baseline tærskel TVU afsløring, baseline livstruende tumor volumen, og mulighedens vindue interval længde; vi valgte at rapportere medianværdier som medianen var en mere robust statistik i forhold til gennemsnittet i alle prøve modelsimulationer, og udgør således en mere nøjagtig deskriptor af de samlede kræft-positive HGSOC populationsdynamik. Modellen-genereret empiriske fordelingsfunktion (CDF s) for at nå detektionsgrænsen grundlinjen, baseline livstruende tumor volumen og mulighedernes vindue længde interval er rapporteret i figur 4A-4D. Til dette repræsentative simulering, i alt 498 vækstkurver nå tærskelværdien baseline TVU detektion (median = 26.7 år, område = 4,52 til 38,5), i alt 418 vækstkurver nå baseline tærskel livstruende tumorvolumen (median = 27.65 år , område = 7,28 til 38,6), og i alt 418 vækstkurver nå begge tærskler, og er således inkluderet i vindue af muligheder interval længde beregning og cdf estimering (median = 1,76 år, interval = 0,3 til 14, fig 4C). Som et alternativ til figur 4C, vi illustrere i figur 4D den del af radiografisk opdaget, behandling-fri HGSOC vækstkurver at arbejdet med at tærsklen for livstruende volumen er illustreret. Forøgelse af antallet af simulerede HGSOC vækstkurver (

n 1000).

Ikke giver væsentligt forskellige median eller range værdier for de estimerede CDF s

Empirisk fordelingsfunktion for (A), indtil baseline TVU afsløring tærsklen er nået (TD); (B), indtil livstruende tumor volumen er nået (TLV); (C) mulighedens vindue interval længde; (D) den del af radiografisk opdaget, behandling-fri HGSOC sager, der gradvist nå livstruende tærskel regnet fra den basislinje tærskel afsløring tid.