PLoS ONE: Optimal omfang Profylaktisk Bestråling af Paraaortic lymfeknuder i patienter med uterin Livmoderhalskræft Cancer

Abstrakt

Formål

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme den optimale grad af profylaktisk bestråling af paraaortic lymfeknuder (paln) hos patienter med uterine livmoderhalskræft, der havde metastatisk bækken LN.

Metoder og Materialer

Vi retrospektivt evalueret 103 patienter med livmoderhalskræft og bækken lymfeknudemetastase der blev behandlet med profylaktisk semi-udvidet felt strålebehandling (SEFRT) mellem 1990 og 2012. den semi-udvidet felt inkluderet paln under den anden columna lumbalis med ordinerede doser af 45 til 50 Gy. Overlevelse resultater blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og akutte og sene toksiciteter blev scoret med strålebehandling Oncology Group og Europæiske Organisation for forskning og behandling af kriterier Cancer giftighed.

Resultater

median opfølgning efter SEFRT var 61 (spændvidde 5-296) måneder. Samlet, 28 patienter (27,2%) oplevede behandlingssvigt, som blev klassificeret som lokal i 8 patienter (7,8%), regionale i 8 patienter (7,8%), og fjernt i 13 patienter (12,6%). Af de regionale fiaskoer, kun to involverede paln fiasko omkring renal arterie eller renal hilum område i den øvre margen af ​​semi-udvidede område. På 5 år, den samlede overlevelse var 82%. Grad 3 eller højere akut mave og urogenitale toksiciteter opstod i en og to patienter. Som en sen toksicitet, én patient udviklede grad 3 lille tarm obstruktion.

Konklusion

Profylaktisk SEFRT forsynet gunstige resultater med lidt akut eller sent gastrointestinal toksicitet. For forebyggelse af paln gentagelser, kan øverste del af paln ikke behøver at indgå i patienter med uterine livmoderhalskræft og metastatisk bækken LN

Henvisning:. Choi J, Yoon HI, Lee J, Keum KC, Kim GE, Kim YB (2015) Optimal omfang Profylaktisk Bestråling af Paraaortic lymfeknuder i patienter med uterin livmoderhalskræft. PLoS ONE 10 (12): e0145158. doi: 10,1371 /journal.pone.0145158

Redaktør: Ruby John Anto, Rajiv Gandhi Center for Bioteknologi, INDIEN

Modtaget: Marts 26, 2015; Accepteret: 11. november 2015; Udgivet: December 14, 2015

Copyright: © 2015 Choi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hele-bækken strålebehandling endeligt anvendes med eller uden kemoterapi er en grundpille i standardbehandling og forbedrer locoregional sygdomskontrol og samlet overlevelse (OS) i patienter med livmoderhalskræft [1, 2]. Metastase til lymfeknuderne (LMS) er et af de vigtigste prognostiske faktorer i livmoderhalskræft [3-5]. Uterin livmoderhalskræft tendens til at være lokaliseret til bækkenet og til at gennemgå en ordentlig lymfatisk spredning til bækken, para-aorta, og supraclavicular LN [6, 7]. Når bækken LN er involveret, kan forekomsten af ​​iliaca og /eller para-aortiske LN inddragelse nå op på 50% [8, 9]. Selv om der ikke lymfadenopati findes i para-aorta område, bør mikrometastatisk sygdom på næste trin på rangstigen af ​​knudepunkter udryddes som en del af behandling af patienter med livmoderhalskræft med bækken LN involvering.

Udvidet felt strålebehandling (EFRT ) er blevet anvendt med helbredende hensigt, enten profylaktisk eller terapeutisk, ifølge inddragelse af para-aortiske LN (paln). Patienterne lider ofte af alvorlige toksicitet, men herunder gastrointestinale toksiciteter og især duodenal skade. For at minimere den slags komplikationer, har vores institutionelle politik i de sidste to årtier været at bruge semi-udvidet felt strålebehandling (SEFRT), der udelukker den øverste tredjedel af paln kæden. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere de kliniske resultater hos patienter behandlet med SEFRT og bestemme optimal grad af profylaktisk bestråling af paln hos patienter med uterin livmoderhalskræft, der havde metastatisk bækken LN.

Materialer og Metoder

patientkarakteristika og behandling profiler

Denne retrospektiv undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board af Severance hospital (IRB nr 4-2015-0059). Samtykket var ikke nødvendig, fordi patientjournaler og oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse. I denne undersøgelse, at i alt 103 patienter med International Federation of Gynækologi og obstetrik (FIGO) fase IB iscenesætte IVA livmoderhalskræft, der blev behandlet med SEFRT på Yonsei Cancer Center 1990-2012 blev efterfølgende analyseret. Alle patienterne gennemgik en fysisk undersøgelse, bækken undersøgelse, komplet blodlegemer, og kemi profiler herunder lever- og nyrefunktion test som en baseline undersøgelse. Ln metastaser blev evalueret ved computertomografi [10], magnetisk resonans billeddannelse (MRI), positron emission tomografi (PET), eller PET-CT. LN større end 1 cm i den korte akse dimension blev anset for at have metastatisk involvering. Desuden har vi betragtet central nekrose som et væsentligt kriterium for metastatisk sygdom i LN [11]. For PET eller PET-CT billedfortolkning den blev en malign lymfadenopati defineret som følger: 1) fluordeoxyglucose akkumulering i LN større end i leveren eller ligner den, i hjernen cortex eller 2) en standardiseret optagelse værdi af en læsion, hvilket svarede til CT, som ikke falder på den forsinkede PET billedet, i sammenligning med den oprindelige PET billedet [12]. . Ingen af ​​patienterne havde paln vurderet kirurgisk

I vores institution, patienter med livmoderhalskræft modtog individualiseret RT henhold til bækken og para-aorta nodal status som følger: hel-bækken RT for negative LN, SEFRT at udelukke øvre paln for kun positive bækken LN, og EFRT for paln metastase. SEFRT blev leveret ved hjælp af en fire-felt (anterior-posterior /posterior-anterior og to laterale felter) boksen teknik. Den overlegne grænse var den anden lumbale rygsøjle (L2), og den nedre grænse var obturator foramen eller mindst 2 cm ud over den nedre omfanget af sygdommen. Den laterale grænse af bækken og den semi-udvidede felt (SEF) omfattede områder 1,5 cm ud over den benede bækken fælg og 1 cm lateralt for aorta eller tips af tværgående processer, henholdsvis (fig 1). I sidebillede, de øvre og nedre grænser var identiske med dem af de anteriore-posteriore /posterior-anterior felter. Den forreste kant dækkede symphysis pubis og gennemskåret den bageste kant på S2-S3 rum. Den forreste kant af SEF var 2 cm anteriort for hvirvellegemet overflade.

(a) anterior-posterior, (b) posterior-anterior, (c) Venstre lateral, og (d) Højre lateral.

Vi ordineret en strålingsdosis på 45 Gy i 25 fraktioner til SEF, som er den samme dosis anvendes i EFRT. Intrakavitære høj dosishastighed brachyterapi bestod af 30-39 Gy i 6-13 fraktioner der er vist to eller tre gange om ugen. En midterlinjen blok blev tilføjet efter 30,6-45 Gy under indsættelser af intrakavitær brachyterapi. Lokaliteter af bækken LN metastaser fik en ekstra ekstern løft til en median dosis på 5,4 Gy (interval: 5,4-18 Gy) skøn af stråling onkologer

Vurdering

Akutte toksiciteter blev evalueret. mindst en gang om ugen under behandlingen. Efter afslutningen af ​​behandlingen, blev alle patienter evalueret hver tredje måned i de første to år og hver sjette måned derefter. Opfølgende evalueringer omfattede en underlivsbetændelse eksamen, cervixcytologi og CT eller MR. Sene toksiciteter blev evalueret fra seks måneder videre efter behandlingen, og udviklingen af ​​gastrointestinale (rektum, tyndtarm) og urogenitale symptomer blev noteret. Akutte og sene toksiciteter blev scoret med den strålebehandling Oncology Group (RTOG) og Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kriterier Kræft toksicitet [13].

Statistisk analyse

Mønstre af fiasko, OS, og gentagelse overlevelse (RFS) blev evalueret. Stederne for fiasko blev registreret som lokal, regional eller fjernt. Med hensyn til RT felt, in-field svigt blev defineret som sygdom i bækken området og paln inden SEF, og fiasko ud-felt blev defineret som sygdom falder uden for området behandling, især i paln placeret ved den øvre grænse af L2 eller højere. Overlevelse blev defineret fra datoen for afslutningen af ​​RT til datoen for den sidste opfølgning eller død. Tid til tilbagefald blev målt fra datoen for afslutningen af ​​RT til datoen for første fiasko. Overlevelsesdata blev analyseret under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. En univariate analyse blev udført under anvendelse af log-rank test for at identificere parametre knyttet til udfaldet behandling, og multivariate analyser blev udført ved anvendelse af en Cox regressionsmodel. En p-værdi ≤ 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Patient karakteristika

Den mediane patientens alder var 52 år. (Interval: 28-81 år). Kendetegnene for de patienter, er anført i tabel 1. De fleste patienter havde FIGO stadie IB til IIIB sygdom. Tumoren histologi blev defineret som pladecellecarcinom i 98 patienter og adenocarcinom hos fire patienter. Halvfjerds-seks patienter (73,8%) fik samtidig chemoradiation terapi, og 26 patienter (25,2%) blev behandlet med strålebehandling alene.

overholdelse behandling var god, og alle patienter gennemførte den planlagte RT, selv om der var forsinkelser på RT på grund af akut toksicitet, primært manifesterer som hæmatologiske problemer, i 11 patienter. Den mediane samlede behandling var 9,6 uger. (Range: 6.4-17.7 uger)

behandlingsresultater

Den mediane opfølgningsperiode for overlevende patienter 61 måneder (interval: 5-296 måneder). Den femårige aktuarmæssige OS, RFS, lokal fiasko overlevelse (LFFS), regional fiasko overlevelse (RFFS) og fjerne metastaser overlevelse (DMFS) satser var 82%, 76%, 94%, 92%, og 88%, hhv. Kurverne for de 5-årige OS og RFS rater er vist i figur 2. Resultaterne af analyserne af prognostiske faktorer er præsenteret i tabel 2. univariat analyse viste, at 5 års RFFS var signifikant forskellig mellem patienter med trin I-II og fase III-IV sygdom, henholdsvis (97% vs. 76%, p = 0,008). Brugen af ​​kemoterapi var forbundet med forbedrede 5-årige DMFS (92% vs. 71%, p = 0,039, Fig 2). I tilfælde af iliaca kæde engagement, 5 år LFFS var højere end uden for eksempel obturator knuder dybt i bækkenet (96,9% vs. 85,9%, p = 0,02).

(a) Samlet overlevelse ( OS) og Gentagelse overlevelse (RFS) satser, (b) fjernmetastaser overlevelse (DMFS) satser for behandling med strålebehandling (RTX) og kemoterapi (CTx) versus behandling med RT alene.

Ninety-fem patienter (92,2%) havde komplet remission, og otte patienter (7,8%) havde partiel remission efter afslutningen af ​​RT. Ingen stabil eller vedvarende sygdom blev observeret i nogen af ​​patienterne. Under opfølgningsperioden, 75 patienter (72,8%) havde ingen tilbagefald, og 28 patienter (27,2%) oplevede behandlingssvigt som følger: otte patienter (7,8%) havde lokalt recidiv, otte patienter (7,8%) havde regional tilbagefald, og 13 patienter (12,6%) havde fjernmetastaser på tidspunktet for analysen. En patient havde samtidig regional og fjernmetastaser.

Af de regionale fiaskoer, i alt fire gentagelser skete udelukkende inden for SEF. Yderligere fire gentagelser blev fundet uden for SEF. Figur 3 viser mønstre af nodal gentagelser. Paln fejl opstod i to patienter (1,9%). En patient behandlet med SEFRT med en overlegen grænse på L3 niveau havde fiasko i både paln på renal hilum niveau og supraclavicular LN. En anden patient havde en isoleret fejl paln på den renale arterie niveau efter samtidig chemoradiation terapi. Egenskaberne ved de patienter, der havde nodal svigt er sammenfattet i tabel 3.

A Total 10 tilbagevendende steder er angivet langs den nedre mesenterialarterie (IMA), iliaca (Cl), iliaca externa (El), intern iliaca (II) -kæde, og inguinale iliaca kæde. To para-aorta LN fiaskoer ligger mellem de øvre grænser semi-udvidede felt (SEF) og den udvidede felt (EF) henholdsvis.

Behandling toksicitet

de fleste af den akutte grad 3-4 toksiciteter var hæmatologiske problemer, herunder anæmi og neutropeni. Selvom RT i seks patienter (5,8%) blev forsinket på grund af lavt neutrofiltal, blev alle patienterne ordentligt forvaltet og kommet sig tilstrækkeligt til at fortsætte den planlagte behandling. Akut gastrointestinal toksicitet blev observeret i 21 patienter (20,4%), hvoraf mild og moderat diarré og mavesmerter var de mest almindelige toksiciteter (klasse 1 eller 2). En patient oplevede akut grad 3 diarré og modtog behandling uden RT forsinkelse. Ingen alvorlige akutte uro-genital toksiciteter blev noteret.

Fjorten patienter (13,6%), lidt sent gastrointestinale toksicitet. De fleste af dem var lavere gastrointestinale problemer ligger helt i bækken området. En patient havde en grad 2 delvis tyndtarmsobstruktion, som ikke blev kirurgisk forvaltet men krævede understøttende behandling, såsom L-sonde. Tre patienter (2,9%) oplevede sent grad 3 toksicitet. Blandt dem, en patient havde en lille tarmobstruktion, som krævede kirurgisk intervention ved 158 måneder. Patienten undergik en ileostomi og segmentær resektion af tyndtarmen. Andre patienter havde stråling proctitis. En anden patient blev diagnosticeret med stråling proctitis men nægtede eventuelle vurderinger og behandlinger undtagen transfusion at behandle svær anæmi forårsaget af 7 måneders rektal blødning. At patienten er udløbet 14 måneder efter RT på grund af progressiv rektal blødning. Som en urogenital toksicitet, to patienter oplevede vesicovaginal /Recto-vesicovaginal fistler, der krævede kirurgisk ledelse på 11 måneder og 12 måneder. Ingen patienter oplevede klasse 4 eller højere urogenitale toksicitet.

Diskussion

Livmoderhalskræft metastaserer til de regionale LN, breder sig i en sammenhængende måde, der involverer de nedre bækken og derefter går videre til de høje bækken LN , herunder de fælles iliaca noder efterfulgt af para-aorta noder [14]. Følgelig kan okkult metastase eller mikrometastase til iliaca og /eller para-aorta LN forekomme hos patienter med bækkensmerter LN inddragelse, og der opstår fejl lige uden for standard bækken stråling område [15]. Disse patienter kan have gavn af EFRT at forhindre en gentagelse på paln kæde.

En dyb forståelse strømmen af ​​paln er afgørende for vurderingen af ​​omfanget af RT og forbedre patientens overlevelse, selv om spørgsmålet om omfanget af den optimale overlegne grænsen til bækken RT forbliver uløst. I betragtning af den anatomi lymfedrænage, højre og venstre lumbal kufferter dannet af foreningen af ​​de efferente fartøjer fra de laterale aorta lymfekirtler modtager lymfe fra fælles iliaca kæder, æggestokke, æggeledere, og krop af livmoderen. I sidste ende er de lumbale trunks tomt ind i cisterna chyli, et dilateret sac ved begyndelsen af ​​den torakale kanal, som løber ud i venstre subclavia vene [16, 17]. Derfor cisterna chyli placeret på niveau med L2 synes at spille en vigtig rolle som en slags station til systemisk metastase gennem palns. Klinisk-patologisk undersøgelser giver også en begrundelse for at indstille den overlegne grænse af SEF på L2-niveau [18]. På bestemme den kirurgiske iscenesættelse omfang palns, nogle gynækologiske onkologer overveje oprindelsen af ​​ringere mesenterialarterie (IMA) som den øvre dissektion margen baseret på den konstatering, at paln metastaser over IMA næppe forekomme i fravær af node metastaser under IMA . Ifølge en gennemgang af 733 komplette infrarenal lymphadenectomies, 54 patienter (54/207, 26,08%) havde paln metastaser med bækken node metastaser. Af dem med paln metastase, blev kun 10 patienter (1,36%) fundet at have LN metastase over niveauet for IMA uden node metastase i den nedre del af para-aortiske område [19]. Derfor, for patienter, som er positive kun i bækken node, profylaktisk bestråling for at forhindre paln gentagelse kan være nok til at dække cisterna chyli og niveauet af IMA op til L2.

Detaljerede mønstre af regional fiasko kan hjælpe bestemme omfanget af den stråling felt. Forskere ved M.D. Anderson Cancer Center analyserede forholdet mellem gentagelse og strålefeltet og viste, at den mest almindelige sted for regional tilbagefald var marginal, normalt lige over den overlegne grænse af RT område [20]. Af de 198 patienter, der havde en regional tilbagefald efter endelig RT for livmoderhalskræft, 103 (52%) blev behandlet med bækken RT med en overlegen felt grænsekontrol ved L4 /5, mens 7 (3,5%) blev behandlet med bækken RT med en overlegen felt grænsen ved L2 /3. Af de 180 patienter, som havde evaluerbare regional tilbagefald, 119 (66%) havde en komponent af marginal svigt, hvilket indikerer, at andelen af ​​nodal tilbagevenden kan være højere med et mindre område. Således undersøgelse på MD Anderson ydet betydelig støtte til vores institutionelle praksis med den øverste grænse af EF på L2 rygsøjlen niveau, hvis tarm sparsom kunne etableres.

Flere tidligere undersøgelser viste, at patienter med bækken LN involvering blev behandles effektivt med EFRT men at behandlingsrelaterede toksicitet var relativt alvorlige. En prospektiv randomiseret undersøgelse viste, at profylaktisk EFRT med elektiv para-aorta bestråling forbedret overlevelse og reducerede fjernmetastaser sammenlignet med bækken kun bestråling [21]. Den kumulative incidens af klasse 4-5 toksicitet efter 10 år i EFRT armen var 8% i forhold til 4% i bækken kun arm. Udvidelse af stråling feltet til para-aortiske regionen steg den bestrålede dosis til tyndtarmen, især duodenum. Derudover en tidligere analyse viste EFRT at være en væsentlig prædiktor for sværhedsgrad og varighed igangværende sygdom hos patienter, som bor med strålingsinduceret tarm skade efter behandling for livmoderhalskræft [22]. I denne undersøgelse hypotese vi, at bruge SEFRT at udelukke de øverste palns kan reducere toksicitet, især øvre gastrointestinale toksicitet, uden at kompromittere behandlingsresultater. Blandt de fire patienter, som oplevede grad 3 eller højere gastrointestinal toksicitet, kun én oplevede lille tarmobstruktion kræver kirurgisk indgreb. At tilskynde fund understøtter den hypotese, at SEFRT kan overvejes for at reducere øvre gastrointestinale toksicitet, selv om der har været nogen prospektivt klinisk forsøg for at evaluere effekten af ​​SEFRT sammenlignet med EFRT indtil nu.

SEFRT viste også positiv paln kontrol- og overlevelse resultater. Når profiler af nodal fiaskoer blev analyseret i henhold til strålefeltet, kun to patienter (1,9%) oplevede out-felt paln fiaskoer mellem de respektive øvre grænser SEFRT og EFRT. Andre fiaskoer blev klassificeret som i marken svigt eller fjerne nodal fiaskoer. Den femårige OS sats i EFRT arme var 67% og 52% i RTOG forsøg 79-20 og RTOG forsøg 90-01, henholdsvis [21, 23]. Seneste institutionel serie viste 5 år OS satser på 73,5% og 72,4%, henholdsvis [24, 25]. De 5 års overlevelse i vores undersøgelse var bedre end dem i de tidligere undersøgelser, tyder på, at SEFRT eksklusive øverste paln ikke væsentligt på kompromis paln kontrol, overlevelse udfald, og toksicitet sammenlignet med EFRT.

Intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) er blevet betragtet som en lovende modalitet til at reducere toksicitet og forbedre effektive nodal kontrol- og behandlingsresultater. En nylig undersøgelse rapporterede, at imrt kan give tilstrækkelig dosis sparing af tyndtarmen og var forbundet med nogen duodenale-specifik toksicitet til behandling af para-aorta knudepunkter. Undersøgelsen rapporterede om kliniske resultater for 32 patienter behandlet med profylaktisk EF-IMRT [26]. Den tre år aktuarmæssige OS var 87%, og kun én patient oplevede sent grad 3 gastrointestinale komplikationer. Fordi EF-IMRT viste sig at være en sikker og effektiv modalitet, forventes SEF-IMRT at have mindre toksicitet med sammenlignelige resultater behandling.

Vores resultater skal fortolkes med forsigtighed på grund af flere ulemper. Fordi denne undersøgelse var en retrospektiv undersøgelse, der dækker over 20 år, kan heterogenitet blandt de patientkarakteristika har beskæmmet resultaterne. Det vigtigste spørgsmål er, hvordan at evaluere metastase af bækken og para-aorta LN, der blev bestemt ikke ved laparotomi, men af ​​forskellige billeddiagnostiske modaliteter, herunder CT, MR, PET, og PET-CT over en lang periode.

Afslutningsvis vores resultater tyder på, at profylaktisk SEFRT hos patienter med uterine livmoderhalskræft og metastaser i bækken LN uden paln involvering forudsat gunstige behandlingsresultater med acceptable akutte og sene gastrointestinale toksiciteter sammenlignes med EFRT. Derfor øverste del af paln behøver måske ikke at indgå i patienter med uterine livmoderhalskræft og metastatisk bækken LN for forebyggelse af paln gentagelser.

anerkendelser

Forfatterne takker Mr. Dong-Su Jang, Videnskabelig assistent, Anatomisk Institut, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea, for hans hjælp med tallene.