PLoS ONE: Foreninger mellem genetiske polymorfier af Osteopontin Arrangøren og Modtagelighed for kræft i kinesisk Befolkning: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund og Formål

Der er udført flere undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem osteopontin (OPN) promotor gen

SPP1

polymorfier med humane kræftformer i kinesiske befolkning, men resultaterne er inkonsekvent. Formålet med denne meta-analyse er at klarlægge sammenhængen mellem

SPP1

polymorfier og kræft modtagelighed.

Metoder

Alle kvalificerede case-control studier offentliggjort frem til marts 2015, blev identificeret ved at søge PubMed, Web of Science, Embase og Cochrane Library uden sproglige begrænsninger. Pooled odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI) blev beregnet ved hjælp af fastforrentet eller random-effekt model.

Resultater

I alt 11 case-kontrol studier blev inkluderet ; af dem, der var elleve studier (3130 tilfælde og 3828 kontroller) til -443T C polymorfi, ti undersøgelser (3019 tilfælde og 3615 kontroller) for -156G GG polymorfi, otte undersøgelser (2258 tilfælde og 2846 kontroller) for -66T G polymorfi. Samlet set ingen beviser indikerede, at -443 T C polymorfi var forbundet med kræftrisiko (OR = 0,93, 95% CI 0,62-1,38 for dominerende model, OR = 1,06, 95% CI 0,73-1,55 for recessiv model, OR = 0,88 , 95% CI 0,62-1,26 for CT vs TT model, OR = 1,03, 95% CI 0,61-1,73 for CC vs TT-model). Mens, blev fundet en markant øge risikoen for -156 G GG polymorfi (OR = 1,22, 95% CI 1,10-1,35 for dominerende model, OR = 1,25, 95% CI 1,10-1,41 for recessiv model, OR = 1,18, 95% CI 1,06-1,32 for GGG vs GG model, OR = 1,35, 95% CI 1,09-1,68 for GGGG vs GG model). For -66T G polymorfisme, fandt vi et fald risiko for cancer (OR = 0,84, 95% CI 0,71-0,98 for dominant model), men dette resultat ændres (OR = 0,93, 95% CI 0,77-1,12 for dominant model), når vi udelukkede en undersøgelse

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at i kinesiske befolkning for -156G . GG polymorfi af

SPP1

kan være en risikofaktor for humane kræftformer, mens -443T C-mutation er ikke forbundet med kræftrisiko. For -66T G polymorfi, kan det være en beskyttende faktor for humane kræftformer

Henvisning: Liu Y, Lei H, Zhang J, Wang J, Li K, Dong W (2015) Foreninger mellem genetiske polymorfier. af Osteopontin Promotor og modtagelighed for kræft i kinesisk Befolkning: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (8): e0135318. doi: 10,1371 /journal.pone.0135318

Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA

Modtaget: 14. april, 2015; Accepteret: 20 Juli 2015; Udgivet: 12. august 2015

Copyright: © 2015 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft bidrager en største deal ihjel på verdensplan [1], som et resultat af samspillet mellem genetisk mutation ophobning og risikofaktorer miljø faktorer. Genetisk variation spiller en vigtig rolle i tumorigenese med virkningen på genstruktur og proteinekspression [2]. Flere polymorfier, der har relation til kræft i den menneskelige osteopontin (OPN) koder gen

SPP1

er blevet ransaget.

OPN er et udskilt glycophosphoprotein der kan fysiologisk fungere som et cytokin og en ekstracellulær matrix molekyle . Det udtrykkes og udskilles af forskellige celler, og spiller en rolle i knogleomdannelse, rekonfigurering af væv integritet under inflammatoriske processer, koronar restenose og cancer metastatisk [3-6]. Det er blevet påvist, at OPN er tilknyttet mere end 30 cancere hidtil og en markør for bryst-, livmoderhals-, tyktarms-, hoved og hals, lever, lunge, ovarie og prostatacancer, såvel som for sarkom [7,8]. Den stramme korrelation med tumor metastatisk og progression blev oprindeligt rapporteret i 1979 [9], og var blevet godkendt af mange undersøgelser, men sammenhængen mellem OPN og carcinogenese er netop blevet forsket nylig [10,11]. Udtrykket af OPN blev væsentligt påvirket af dens genetiske polymorfier af promotor [12],

SPP1

(kortlagt til kromosom 4q24-Q25), som er overvejende et transkriptionelt reguleret gen med stærkt konserveret promotor [13]. Flere polymorfier i

SPP1

gen påvirker OPN udtryk og niveauet for dets udskillelse i komælk [14]. Fælles enkelt nukleotid polymorfier (SNP) såsom -443C T (rs11730582), -156G GG (rs17524488) og -66T G (rs28357094) kan resultere i øget ekspression af

SPP1

gen og tumor risiko. Resultaterne er fortsat usikkert og en omfattende analyse er nødvendig. Derfor har vi implementeret en meta-analyse, der integrerede alle undersøgelser til

SPP1

polymorfier og risikoen for alle typer af kræft hos mennesker for at opnå en nøjagtig vurdering.

Materialer og Metoder

Søg strategi

En forskningslitteratur blev udført ved hjælp af PubMed, Web of Science, Embase og Cochrane Library frem til marts 2015 uden sproglige begrænsninger. Relevante undersøgelser blev søgt hjælp vilkårene [osteopontin eller OPN eller

SPP1

] OG [-443C T eller rs11730582 eller -156G GG eller rs17524488 eller -66T G eller rs28357094] OG [variant eller genetisk polymorfi eller polymorfi eller mutation]. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved screening henvisninger i de hentede artikler og foregående anmeldelser om emnet

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Der blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1). Rets- kontrol undersøgelse; (2) om sammenhængen mellem

SPP1

polymorfier (-443T C eller -156G GG eller -66T G) og kræftrisiko; og (3) havde tilgængelige genotypefrekvenser af sager og kontroller eller kunne beregnes fra papiret. Derfor udelukkelseskriterierne var (1) duplikere data, (2) kun for prøver kræft, (3) kun for godartet sygdom sammenlignet med kontroller, og (4) antal af tilfældene mindre end 30.

Data udvinding og kvalitetsvurdering

To af forfatterne valgt uafhængigt artiklen og udtrukne data med konsensus om alle de vilkår. Hvis dataene ikke var identiske, ville de to efterforskere kontrollere data igen for at nå til enighed. Hvis de ikke kunne nå til enighed, vil en ekspert (Weiguo Dong) deltage i diskussionen. Følgende punkter blev indsamlet fra de støtteberettigede artikler:. Første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, antallet af sager og kontroller, alder, køn, OPN niveauer og genotyper distributioner i tilfælde og kontroller

kvaliteten af ​​udvalgte undersøgelser blev selvstændigt vurderet på grundlag af Newcastle-Ottawa skala (NOS) [15]. Studier med seks eller flere stjerner blev betragtet som høj kvalitet.

Statistisk analyse

Meta-analyse blev udført ved hjælp af Cochrane Collaboration Revman 5,3 (København, 2014) og STATS pakkeversion 9.2 (Stata Corporation , College Station, Texas). Risikoen for kræft forbundet med tre polymorfier henholdsvis for

SPP1

genet blev estimeret for hvert støtteberettiget undersøgelse fra odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI). Vi brugte χ

2-baserede Q statistik tekst [16] og

jeg

2

indeks [17] for at vurdere heterogenitet mellem studierne. Når heterogenitet på tværs af studierne (Q test p ≤ 0,05 eller

jeg

2

50%) blev vist, var random-effekt model, der anvendes [18], ellers den faste -effects model blev anvendt [19]. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrol mennesker blev dømt af χ

2 tekst. Vi evaluerede sammenslutninger af tre polymorfier med kræftrisiko under dominant, recessiv, co-dominant og heterozygote modeller hhv. Derefter analyserede vi følsomheden til at evaluere stabiliteten af ​​resultaterne efter fjernelse undersøgelserne afviger fra HWE. Offentliggørelse skævhed blev diagnosticeret med Begg s tragt plot [20] og Egger s lineær regression [21]. P 0,05 blev betragtet som en tilstand af uligevægt

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Søgestrategien hentet 40 potentielle relevante undersøgelser og en undersøgelse blev identificeret gennem referencer.. Ifølge inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, 11 undersøgelser [10,12,22-30] med fuld tekst var berettiget til denne meta-analyse og 30 studier blev udelukket. Strømmen diagram af undersøgelsen valg er sammenfattet i figur 1. Alle undersøgelser taget i Kina og alle deltagere kom fra kinesiske befolkning. Der var elleve case-kontrol studier med 3130 kræfttilfælde og 3828 kontroller vedrørende -443T C polymorfi, ti case-kontrol studier med 3019 tilfælde og 3615 kontroller vedrørende -156 G GG og otte case-control studier med 2258 sager og 2846 kontroller vedrørende -66T G. Cancertyper indbefatter gliom, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), oral pladecellecarcinom (OSCC), gastrisk cancer (GC), papillær thyroidcancer (PTC), nasopharyngeal carcinoma (NPC), livmoderhalskræft, akut myeloid leukæmi ( AML), og intrahepatisk cholangiocarcinom (ICC). Blodprøver blev anvendt til at bestemme genetiske polymorfier i alle de inkluderede studier. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE for alle valgte studier med undtagelse af to undersøgelser [23,29]. De kvaliteter af alle inkluderede studier blev kategoriseret som høj kvalitet. Tabel 1 viste egenskaber og NOS kvaliteten af ​​de tilmeldte undersøgelser

Kvantitative data syntese

For -443T . C polymorfi, elleve case-control studier [10,12 , 22-30] med 3130 tilfælde og 3828 kontroller blev identificeret. Samlet set er der ingen signifikant forskel i -443T C genotype fordeling mellem kræft og kontrol [dominerende model (OR = 0,93, 95% CI 0,62-1,38,

P

0,0001); recessive model (OR = 1,06, 95% CI 0,73-1,55,

P

0,0001); CT vs TT model (OR = 0,88, 95% CI 0,62-1,26,

P

0,0001); CC vs TT model (OR = 1,03, 95% CI 0,61-1,73,

P

0,0001)] (tabel 2)

For -156G . GG polymorfi, ti case-kontrol undersøgelser [12,22-30] med 3019 tilfælde og 3615 kontroller blev identificeret. Samlet set blev der fundet en signifikant øget risiko under alle fire modeller [dominerende model (OR = 1,22, 95% CI 1,10-1,35,

P

= 0,09); recessive model (OR = 1,25, 95% CI 1,10-1,41,

P

= 0,07); GGG vs GG model (OR = 1,18, 95% CI 1,06-1,32,

P

= 0,15); GGGG vs GG model (OR = 1,35, 95% CI 1,09-1,68,

P

= 0,03)] (Tabel 2). Vi evaluerede påvirkningen af ​​disse undersøgelser af samlet eller ved at slette de undersøgelser, der ikke var i HWE fra meta-analysen. Den estimerede samlet odds ratio stadig ændrede ikke på alle (tabel 2)

For -66T . G polymorfi, otte case-kontrol undersøgelser [23-30] med 2258 tilfælde og 2846 kontroller blev identificeret. Samlet set fandt vi, at en væsentlig nedsat risiko under dominerende model (OR = 0,84, 95% CI 0,71-0,98,

P

= 0,15), men ikke signifikant sammenhæng blev fundet under andre tre modeller (tabel 2).

heterogenitet og følsomhedsanalyse

for -443T C polymorfi, var der betydelig heterogenitet for overordnede sammenligninger under alle fire modeller (

P

0,0001). For -156G GG polymorfisme, blev betydelig heterogenitet mellem studier observeret i overordnede sammenligninger under GG /GG versus GG model (

jeg

2 = 52%,

P

= 0,03). Og for -66T G polymorfisme, blev betydelig heterogenitet mellem studier fundet i overordnede sammenligninger under recessive model og TG versus TT model (

jeg

2

= 57%,

P

= 0,07;

jeg

2

= 0,006,

P

= 70%, henholdsvis). (Figur 2). Derefter blev følsomhedsanalyse udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne ved at fjerne en undersøgelse én efter én. For -156G GG polymorfi, heterogenitet faldt da udelukke den undersøgelse, som Mu GY, så det tyder på, at Mu GY kan være kilden til heterogenitet. For -66 T G polymorfi, heterogenitet faldt til nul, når studiet af Xu Q blev udelukket, så den særlige undersøgelse kan være kilden til heterogenitet

(a) -443 T . C. (B) -156G GG. (C) -156G GG med HWE. (D) -66T . G

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at imødegå potentielle publikationsbias i den tilgængelige litteratur. Formen af ​​tragt parceller indikerede ikke nogen tegn på tragt plot asymmetri (figur 3). Egger test viser også, at der ikke var nogen statistisk signifikans for evaluering af offentliggørelse partiskhed under dominerende model (-443T C:

P

= 0,818, -156G GG:

P

= 0,418, – 66t G:.

P

= 0,842)

(a) -443T G. (B) -156G GG. (C) -66T G

Diskussion

Osteopontin er medlem af små intrgrin-bindende ligand N-bundne glycoproteiner (søskende) familie. Der er mange stykker af beviser indikerer, at osteopontin dybt regulere udviklingen og progressionen af ​​forskellige tumorer. Derudover OPN-ekspression var betydeligt højere i humane cancere væv end i matchede normale væv og det var signifikant associeret med nodal metastase og mere avancerede kliniske stadium. Derfor har mange publikationer testet OPN som biomarkør for kræft invasiv [31-34]. Imidlertid har foreninger med tumorigenese ikke bevist godt. Polymorfier i OPN-genet,

SPP1

, kan potentielt ændre ekspressionen af ​​OPN og derefter modulere risiko for kræft. I de senere år har SNP’er blevet identificeret som et effektivt værktøj til at forudsige nogle komplekse sygdomme. Men tidligere genetiske epidemiologiske undersøgelser om sammenhængen mellem OPN gen polymorfier og risikoen for menneskelige kræft begrænset, og resultaterne var ikke fyldestgørende. Til vores viden, er dette den første meta-analyse, som undersøgte de mulige korrelationer af rs11730582 (-443 T C), rs17524488 (-156G GG), og rs28357094 (-66T G) polymorfier i

SPP1

gen med kræft modtagelighed

Vores resultater viste, at -443T C polymorfi kan have nogen relation til patogenesen af ​​kræft. Og vi fandt, at forskellige undersøgelser havde inkonsistente resultater om denne polymorfi selv for den samme kræft. For eksempel Chen JX [22] sagde, at i en recessiv genetisk model TC + CC genotyper signifikant nedsætter risikoen for gliom i sammenligning med TT, men Shen ZP [26] fandt, at de gliom patienter havde markant høj frekvens af -443CC genotype end kontroller. Endnu to undersøgelser [29,30] viste, at der ikke var nogen signifikant forskel i fordelingen af ​​-443 mellem kræftpatienter og kontroller. Hvad mere er, var stor heterogenitet findes i fire gen modeller (P 0,0001). Forrige metaanalyse om menneskets kræftrisiko fandt, at kræft typen kunne bidrage mest til kilden af ​​heterogenitet [35,36]. I denne undersøgelse blev undergruppen analyse på grundlag af cancertyper ikke beregnet, på grund af det begrænsede antal undersøgelser. Så dette resultat bør fortolkes med forsigtighed

For -156G . GG, vores undersøgelse viste, at GG allel var betydelig høj risiko for kræft under alle fire genetiske modeller, og dette resultat blev bekræftet blandt studier i HWE. Når vi udelukker studiet af Mu GY [25], som kan være kilde til heterogenitet, resultaterne forbliver uændrede. Det betyder, at SNP af -156G GG kan betydeligt handle en potentiel kandidat for biomarkør for kræftrisiko

meta-analyse af -66T . G omfatter otte undersøgelser imidlertid to undersøgelser [24,29], som var ikke estimerbar i meta-analyse (figur 2). Resultaterne af polymorfi i en dominerende model viste, at genotyperne TG + GG faldt betydeligt risikoen for kræft sammenlignet med TT. Bemærkelsesværdige, sammenslutningen var forsvinder, når udelukker studiet af Xu Q [27], der kan være kilden til heterogeniteten. Så resultatet er ustabilt og yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare foreningen.

Høj OPN udtryk i primære tumorer er forbundet med kræftrisiko, metastaser og dårlig klinisk resultat [37-39]. Den tidligere undersøgelse viste, at -443-promotorområdet udøver indflydelse på OPN genekspression i melanomceller [40]. I vores herunder undersøgelser, fire studier [10,25,26,28] observeret sammenslutningen af ​​OPN niveauer, og

SPP1

polymorfier. Mu GY [25] og Zhang R [28] bemærkede, at den høje OPN ekspression var hyppigere i prøver fra -443 CC bærere end TT bærere, dog Shen ZP [26] fandt, at ingen af ​​de polymorfier påvirket serum OPN niveauer, Wang JL [10] mente, at bærere af CC og CT genotype -443 præsenteret lavere serum osteopontinet niveau end i TT genotype. Blandt de fire studier kun to gav nøjagtige data, så vi kan ikke tilbyde yderligere statistik. Resultatet kan være forårsaget af følgende årsager: (1)

SPP1 Salg polymorfier påvirket tumoren OPN ekspressionsniveauet, men ikke serum OPN niveau; (2) foreningen er faktisk relateret og er netop behov for yderligere undersøgelser; (3)

SPP1

polymorfier gøre nogen forskel i OPN niveau.

Nogle fordel kunne blive fremhævet i denne meta-analyse. På den ene side, denne forskning kaste lys på forholdet af genetiske polymorfier i

SPP1

genet og øget følsomhed over for humane cancere i kinesiske befolkning systematisk. På den anden side, kriterier de udtømmende inklusion og artikler om bred vifte af kræftformer forbedret magt og overtalelse af vores konklusion. Desuden er alle litteraturer inkluderet havde acceptable kvalitetsresultater (scoret mindst 6). I mellemtiden var vi også kendskab til flere begrænsninger vores undersøgelse. Først alle berettigede undersøgelser kommer fra Kina, og patienterne er kinesiske befolkning. For det andet, at antallet af studierne, især for -66T G polymorfi, var ikke tilstrækkelig stor, tredje, for -443T . C polymorfi, heterogenitet var store, bør den omfattende analyse forklare med forsigtighed

konklusioner

Denne meta-analyse viste, at i kinesiske befolkning for -156G GG polymorfi af

SPP1

kan øge modtageligheden af ​​menneskelige kræftformer, mens -443T C-mutation ikke er forbundet med kræftrisiko . For -66T G polymorfi, kan det være en beskyttende faktor for humane kræftformer. Derfor er store og veldesignede undersøgelser berettiget til at validere vores resultater. Befolkningerne i denne undersøgelse kun kom fra Kina. Således bør populationer af andre etniske grupper inddrages i fremtidige studier.

Støtte Information

S1 Tjekliste. Meta-analyse på Genetic Association Studies tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135318.s001

(DOCX)

S1 Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135318.s002

(DOC)