PLoS ONE: prognostiske værdi af cirkulerende tumorceller i kræft i æggestokkene: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den prognostiske værdi af cirkulerende tumorceller (CTCs) i æggestokkræft er blevet undersøgt i tidligere undersøgelser, men resultaterne er kontroversielle. Derfor udførte vi en meta-analyse til systematisk gennemgå disse data og evaluere værdien af ​​CTCs i kræft i æggestokkene.

Materialer og metoder

En litterær søgen efter relevante studier blev udført på Embase, Medline og Web of Science-databaser. Så samlet hazard ratio (timer) for overlevelse med 95% konfidensintervaller (CIS), undergruppe analyser, følsomhedsanalyser, meta-regressionsanalyse og publikationsbias blev gennemført.

Resultater

Dette meta- analysen er baseret på 11 publikationer og består af i alt 1129 patienter. Den prognostiske værdi af CTC-status var signifikant i samlet overlevelse (OS) (HR, 1,61; 95% CI, 1,22-2,13) ​​og progressionsfri overlevelse (PFS) /sygdomsfri overlevelse (DFS) (HR, 1,44; 95 % CI, 1,18-1,75). Desuden undergruppe analyse viste, at værdien af ​​CTC status i OS var signifikant i “RT-PCR” undergruppe (HR, 2,02; 95% CI, 1,34-3,03), mens det ikke var signifikant i “CellSearch” undergruppe (HR, 1,15 95% CI 0,45-2,92) og “andet ICC” undergruppe (HR, 1,09; 95% CI 0,62-1,90). Tilstedeværelsen af ​​CTC var også forbundet med en øget CA-125 (OR, 4,07; 95% CI, 1,87-8,85).

Konklusion

Vores undersøgelse viser, at CTC status er forbundet med OS og PFS /DFS i kræft i æggestokkene

Henvisning:. Zhou Y, Bian B, Yuan X, Xie G, Ma Y, Shen L (2015) prognostiske værdi af cirkulerende tumorceller i kræft i æggestokkene: En metaanalyse . PLoS ONE 10 (6): e0130873. doi: 10,1371 /journal.pone.0130873

Redaktør: Jeffrey Chalmers, The Ohio State University, USA

Modtaget: 16. december 2014 Accepteret: 26 maj 2015; Udgivet: 22 juni 2015

Copyright: © 2015 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:.. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (Lisong Shen 81.372.641, Yunlan Zhou 81.401.946, Xiangliang Yuan 81.472.244)

Konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er den anden hyppigste dødsårsag blandt gynækologiske maligniteter i verden [1] som følge af, at et flertal. af patienter diagnosticeret i sene stadier af sygdommen [2]. I sådan en indstilling, er afgørende at identificere prognostiske indikatorer for patienter med kræft i æggestokkene. CA-125 er et hyppigt anvendt biomarkør i kræft i æggestokkene, men nogle ikke-maligne tilstande også forårsage forhøjede serum CA-125-koncentrationer [3]. Således er der et presserende behov for yderligere prognostiske markører for kræft i æggestokkene.

CTCs er tumorceller, der har kastet ind i blodbanen fra de primære tumorer, gentagelser eller metastaser, og har antigene og genetiske tumor-specifikke karakteristika. To større påvisningsmetoder er blevet anvendt til at identificere CTC, herunder immuncytokemi (ICC), revers-transkriptase polymerasekædereaktion (RT-PCR). US Food and Drug Administration (FDA) kun godkendt CellSearch system til klinisk brug i øjeblikket, som beriger og detekterer CTC af epitelial oprindelse ved hjælp af ICC metoder. Der er ingen offentliggjorte polymorfi studier forbundet med CTCs i kræft i æggestokkene i tidligere undersøgelser.

CTCs har vist sig at have prognostisk værdi blandt patienter med bryst-, tyktarms-, gastrisk, lunge- og pancreascancer i tidligere metaanalyser [4 -8]. Værdien af ​​CTCs i ovariecancer stadig kontroversiel. Nogle undersøgelser har ikke observere nogen sammenhæng mellem CTC status og prognose. I modsætning hertil er andre undersøgelser viste associering mellem CTC status og prognose. Efter at have overvejet de modstridende resultater fra tidligere undersøgelser, vi udførte den første meta-analyse for at undersøge den prognostiske værdi af CTCs på OS og DFS /PFS hos patienter med kræft i æggestokkene bekræftet af histopatologiske undersøgelser. Desuden undergruppe analyser blev udført for at vurdere, om påvisningsmetoden og behandlingsmetoder påvirker prognostiske værdi af CTCs.

Metoder

Søg strategi

En litterær søgning efter potentielle studier blev udført på Embase (fra 1974 til november 1, 2014), Medline (fra 1966 til november 1, 2014) og Web of Science databaser, herunder Science Citation Index Expanded, Samfundsvidenskab Citation Index, Kunst Humanities Citation Index, Conference Proceedings Citation Index-Science, Conference Proceedings Citation Index-Social Science Humaniora, Current kemiske reaktioner (fra 1985 til den 1. november, 2014). Søg sigt kombinationer var “ovariecancer”, “æggestok kræft”, “ovariecancer”, “æggestok karcinom,” “ovarium karcinom,” “cirkulerende tumorceller,” “cirkulerende tumorceller,” “cirkulerende kræftceller,” “cirkulerende kræft celle, “” CTCs “og” CTC “i titel /abstract. Relevante artikler blev også screenet manuelt for at forhindre udeladelse af nogen forskning. Hvis dataene i undersøgelserne var utilstrækkelige, vi kontaktede forfatterne via e-mail. Og vi efterfølgende udelukket studierne, når forfatterne ikke kunne kontaktes

Udvælgelseskriterier og kvalitetsvurdering

Der blev udvalgt fra indledende søgning ved hjælp af følgende inklusionskriterier:. (1) overlevelsesdata blev analyseret for den prognostiske værdi af CTCs i ovariecancer; (2) tilstrækkelige data blev fremlagt for at bestemme HR med 95% konfidensinterval (CI); (3), når den samme studiepopulation blev offentliggjort flere rapporter, kun den mest komplette en blev valgt til vores meta-analyse; (4) mere end 30 patienter blev inkluderet i hver undersøgelse; (5) rapporter på engelsk var støtteberettigede. Undersøgelser med anmeldelser, breve, ledere, abstracts, kommentarer og case rapporter blev også udelukket.

To efterforskere uafhængigt evalueret kvaliteten af ​​inkluderede studier ved hjælp af Newcastle-Ottawa Scale (NOS). En score på nul point betød undersøgelsen havde den ringeste kvalitet, hvorimod en score på ni punkter betød undersøgelsen havde den bedste kvalitet. Når uenigheder opstod, blev de løst ved diskussion. Vi har også gennemført undergruppe og følsomhedsanalyser til vurdering undersøgelse kvalitet

Dataudtræk

Efter detaljer blev udvundet fra inkluderet studie:. Navn første forfatter, udgivelsesår, patienternes land, antal patienter , sygdom fase, CTC påvisningsmetoder, target antigen /target genet, cutoff definerer positivitet af CTC, HRs med 95% CIs for PFS, DFS, OS. HRs og 95% CIs blev udvundet fra multivariable analyser. Når de ikke var direkte ekstraheret fra den oprindelige undersøgelse blev de beregnet ved fremgangsmåden ifølge Tierney et al. [9]. Når mere end en blodprøve per patient blev fundet på forskellige tidspunkter som baseline, mid-terapi og post-terapi, vi kun undersøgt baseline værdi CTC i kræft i æggestokkene.

Statistisk analyse

Da metoder til påvisning af CTCs og afsløring satser CTC i patienter var meget forskellige på tværs af studier blev en tilfældig effekt model, der anvendes til beregning af samlet HR [10,11]. For at vurdere de potentielle kilder til heterogenitet, blev undergruppeanalyser udført ved påvisningsmetoderne og behandlingsmetoder. Stratificeret analyse med hensyn til befolkning blev ikke gennemført, fordi de fleste af de inkluderede studier var fra kaukasiske lande. Meta-regressions analyser blev også brugt til at vurdere mulige årsager til heterogenitet (en p-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant). For at evaluere indflydelsen af ​​enkelte undersøgelser af de poolede timer, udførte vi en følsomhedsanalyse ved at estimere den gennemsnitlige HR i fravær af hver undersøgelse. For at undersøge om en publikationsbias kan have påvirket gyldigheden af ​​estimaterne [12], vi udførte Begg s tragt plot og Egger s lineær regressionstest (en p-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant). STATA-version 12.0 blev udført for at behandle alle data.

Resultater

Karakteristik af identificerede studier

Undersøgelsen fulgte de criterions for systematisk gennemgang og meta-analyse af genetiske forening undersøgelser (S1 og S2 Checklister). Rutediagrammet i søgestrategi efter artikler er vist i fig 1 og S1 tabel. 295 artikler relateret til de søgeord oprindeligt blev revideret. Af disse artikler, blev 280 udelukkes efter screening af titler, søgeord og abstracts, fordi de var naturligvis irrelevante undersøgelser, dubletter, anmeldelser, abstracts og kommentarer. Yderligere 4 artikler blev udelukket efter at have gennemgået den fulde tekst på grund af utilstrækkelige data, flere publikationer og små stikprøver, forlader 11 støtteberettigede undersøgelser [13-23]. udgivet mellem 2002 og 2014. Som det fremgår af tabel 1, blev i alt 1129 patienter (der spænder fra 30 til 216 for individuel studieplan) inkluderet i vores meta-analyse. Den opdagelse sats af CTCs hos disse patienter varierede fra 12% til 83%. De fleste af undersøgelserne var fra kaukasiske lande [13-16,18,20-23]. En undersøgelse var fra asiatiske lande [17], og den anden var fra flere lande [19]. Metoder til at påvise CTCs var CellSearch system anden ICC og RT-PCR. 64 kvinder med kræft blev inkluderet i Judson undersøgelse [15], men kun 51 patienter med ny diagnose indgik i Kaplan-Meier distributioner. 60 patienter blev inkluderet i Behbakh undersøgelse, mens kun 43 patienter blev inkluderet i Kaplan-Meier PFS distributioner til forbehandling CTCs [14]. HRs med 95% CIs var direkte udvundet af originale artikler i tre undersøgelser [17,19,23]. HRs med 95% CIs blev ikke direkte rapporteret i otte undersøgelser [13-16,18,20-22] og beregnet ud fra Kaplan-Meier kurver foreslået af Tierney et al. [9]. Kvalitetsvurdering af inkluderede studier er vist i tabel 2. Vejviser

CTC og OS

Pooled HR.

HRs for PFS /DFS var fås i ti undersøgelser [13,15-23]. Den samlede HR viste en signifikant øget risiko for dødelighed hos patienter med CTC positiv gruppe (HR, 1,61; 95% CI, 1,22-2,13, fig 2). Heterogenitet blandt studier blev ikke bemærket (P = 0,207, og jeg

2 = 25,7%).

OS = samlet overlevelse.

Undergruppe-analyser.

Når det kommer til de CTC påvisningsmetoder, patienter til stede med CTC viste en signifikant øget risiko for dødelighed i “RT-PCR” undergruppe (HR, 2,02; 95% CI, 1,34-3,03, fig 3), mens det ikke var signifikant i “CellSearch” undergruppe (HR, 1,15; 95% CI 0,45-2,92) og “andet ICC” undergruppe (HR, 1,09; 95% CI 0,62-1,90). Statistisk heterogenitet blev ikke fundet i “RT-PCR” undergruppe “CellSearch” undergruppe og “andre ICC” undergruppe (I

2 = 46,7%, P = 0,131; I

2 = 42,9%, P = 0,186 og I

2 = 0,0%, P = 0,771, henholdsvis). Derudover undersøgte vi også den prognostiske værdi af CTCs for patienter, som fik forskellige behandlingsmetoder. Patienterne fik kemoterapi alene i to undersøgelser og kirurgi (kirurgi alene eller kirurgi og kemoterapi) i de øvrige otte undersøgelser. Resultaterne viste den prognostiske værdi af CTCs til OS var signifikant i “Kirurgi” undergruppe (HR, 1,70; 95% CI, 1,23-2,36, Fig 4), og det var ikke signifikant i “Kemoterapi” undergruppe (HR, 1,15; 95% CI 0,45-2,92). Statistisk heterogenitet blev ikke fundet i både “Kirurgi” undergruppe og “Kemoterapi” undergruppe (I

2 = 28,8%, P = 0,199, og jeg

2 = 42,9%, P = 0,186, henholdsvis).

undergruppe analyse baseret på forskellige CTC detektionsmetoder. OS = samlet overlevelse; ICC = immuncytokemi; RT-PCR = reverse transcriptase polymerase kædereaktion; CTC = cirkulerende tumorceller.

Undergruppe analyse baseret på forskellige behandlingsmetoder. OS = samlet overlevelse.

CTC og PFS /DFS

Pooled HR.

HRs for PFS /DFS var tilgængelige i ti undersøgelser [13-16,18 -23]. Den anslåede samlet HR viste en øget risiko for sygdomsprogression hos patienter med CTC positiv gruppe (HR, 1,44; 95% CI, 1,18-1,75, fig 5). Den heterogenitet blandt studier blev ikke bemærket (P = 0,918, jeg

2 = 0,0%)

DFS = sygdomsfri overlevelse.; PFS = progressionsfri overlevelse

Meta-regressionsanalyser

Vi har udført meta-regressionsanalyse baseret på følgende kovarianter:. Procentdel af fremskreden (stadie IV eller stadium III) , afsløring metode (ICC vs. RT-PCR), udgivelsesår, behandling type (kirurgi vs. kemoterapi) og stikprøvestørrelse ( = 90 vs. 90). Som vist i S2 tabel, kunne ikke signifikant sammenhæng observeres i procent af fremskreden (p = 0,645), afsløring metode (0,118), udgivelsesår (0,619), behandling type (0,469) og stikprøvestørrelse (0,059).

CTC og CA-125

CA-125 er også en nyttig prognostisk tumormarkør for overlevelse i kræft i æggestokkene. Fem studier rapporterede data om sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​CTC og forhøjet CA-125. Af disse, en undersøgelse [17] bekræftet sammenhængen mellem CTC og CA-125. Omvendt fire undersøgelser [18-20,22] foreslog ingen sammenhæng mellem CTC og CA-125. Pooled resultat fra de fem studier viste en stærk korrelation mellem forekomsten af ​​CTC og øget CA-125 (OR, 4,07; 95% CI, 1,87-8,85, Fig 6)..

CTCs = cirkulerende tumorceller

følsomhedsanalyser og publikationsbias

for at vurdere indflydelsen af ​​enkelte undersøgelser af de poolede timer, vi udført en følsomhedsanalyse ved at estimere den gennemsnitlige HR i fravær af hver undersøgelse. Resultaterne indikerede, at ingen individuelle undersøgelser betydeligt påvirket poolede HRs (Fig 7). Begg s tragt plot (P = 1, fig 8) og Egger s lineær regression test (P = 0,806) viste ikke tegn til offentliggørelse bias.

Analysen blev gennemført ved at estimere den gennemsnitlige HR i fravær af hver undersøgelse . HRs = hazard ratio; OS = samlet overlevelse

CTCs = cirkulerende tumorceller.; OS = samlet overlevelse.

Diskussion

Mange undersøgelser har rapporteret den prognostiske værdi af CTCs hos patienter med kræft i æggestokkene, og det er første meta-analyse vurdere værdien af ​​CTCs i disse patienter. Samlet set vores resultater viste, at patienter i CTC-positive gruppe havde en dårligere OS og PFS /DFS sammenlignet med CTC- negative gruppe; Desuden blev tilstedeværelsen af ​​CTCs forbundet med forhøjet CA-125.

Undergruppe analyse viste, at “RT-PCR” undergruppe præsenterede signifikant sammenhæng mellem CTCs og OS, mens det ikke var signifikant i “CellSearch” undergruppe og “Anden ICC” undergruppe. Men påvisningsmetoden påvirkede ikke HR skøn i meta-regression (P = 0,118). Selv om CellSearch system, som bruger EpCAM for celle isolation er den eneste CTC testen er godkendt af amerikanske FDA til klinisk brug i øjeblikket, det har nogle begrænsninger. EpCAM kan nedreguleres ved cancer stamceller i proceduren ifølge epithelial mesenkymale overgang [24]. Således dette system lider relativt lav følsomhed, kan yderligere innovative påvisningsmetoder afslører flere tumorceller [25]. På den anden side kan CellSearch system vil desuden dårlig specificitet som følge af biologisk nonspecificity [26]. Derfor de metoder, som ikke anvender epitel markører alene for celle isolation kan være mere tilbøjelige til at associere med OS ifølge vores undergruppe analyse.

Desuden undergruppe analyse baseret på behandlingsmetoder viste den prognostiske værdi af CTCs til OS var signifikant i “Kirurgi” undergruppe, mens det ikke var signifikant i “Kemoterapi” undergruppe. Imidlertid er det vanskeligt at afgøre, om behandlingsmetoder påvirke den prognostiske værdi af CTCs. Årsagen til den ulempe er, at der var en bemærkelsesværdig forskel i timing for CTCs påvisning, respons på behandling, kemoterapi og operative planer. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge den prognostiske relevant faktor.

At udforske mulige årsager til heterogenitet, vi udførte meta-regression at vurdere, om procentdelen af ​​stadie patienter avancerede (stadie IV eller stadie III) vil påvirke den prognostiske værdi af CTCs. Ingen forening kunne observeres (p = 0,645), hvilket betød den prognostiske værdi af CTCs var ikke forbundet med sygdom scene. Desuden kunne ikke signifikant sammenhæng ses i publikationen år (0,619) behandling type (0,469) og stikprøvestørrelse (0,059).

Vores metaanalyse også bekræftede tilstedeværelsen af ​​CTC var tæt forbundet med forhøjet CA-125 , som begge er kendt for at være prognostisk værktøj i ovariecancer.

Vores undersøgelse har visse begrænsninger. Først CTC påvisningsmetoder var forskellige blandt inkluderede studier, som delvist kan påvirke betydningen i overlevelse analyser. For det andet, er der ikke enighed om den optimale cutoff af CTCs til at forudsige det kliniske resultat i kræft i æggestokkene. Den lave cutoff på ≥2 CTC /7,5 ml blod med CellSearch system blev anvendt i tre undersøgelser [14,16,19], og andre undersøgelser brugt forskellige cutoffs. Selvom Fan et al. viste højere CTC tæller kunne afspejle senere sygdom og højere CA-125 niveauer [20], få forsøg havde evalueret af den prognostiske værdi af forskellige antal opremse CTCs hos patienter med kræft i æggestokkene. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere prognostiske relevante CTC cutoff niveauer. For det tredje, nogle undersøgelser, der indgår i metaanalysen var små case-serier, bør udføres således mere store prospektive undersøgelser.

Som konklusion denne meta-analyse viser, at CTC status er forbundet med OS og PFS /DFS hos patienter med kræft i æggestokkene. For at opnå kliniske anvendelighed af CTCs i kræft i æggestokkene, bør gennemføres flere store prospektive undersøgelser før CTC detektion kan anvendes til klinisk brug som en prognostisk indikation.

Støtte Information

S1 Tjekliste. . PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0130873.s001

(DOC)

S2 Tjekliste. Meta-analyse på genetiske associationsstudier tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s002

(DOC)

S1 Table. De udelukkede artikler og årsagerne til udelukkelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s003

(DOC)

S2 Table. Resultaterne af meta-regressionsanalyse udforske kilde af heterogenitet med samlede overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130873.s004

(DOC)