Abstrakt
Baggrund
Fremkomsten af målrettet terapi til behandling af cancer har medført et paradigmeskift i den kliniske behandling af humane maligniteter. Midler, såsom erlotinib anvendes til EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft eller imatinib for kronisk myeloid leukæmi, for eksempel føre til hurtig tumorreaktioner. Men desværre modstand ofte opstår og gør disse midler ineffektive efter en variabel mængde tid. FDA-godkendte doseringsskemaer for disse lægemidler blev ikke udviklet til at optimalt forhindre fremkomsten af resistens. Til dette formål har vi tidligere brugt evolutionær matematisk modellering af behandlingsreaktioner at belyse doseringsskemaer bedst i stand til at forebygge eller sinke udviklingen af resistens. Her udvide vi på vores tilgange ved at tage hensyn dosisafhængige mutationsrater hvor resistente celler opstår. Forholdet mellem koncentrationen serum narkotika og den hastighed, hvormed resistente mutationer opstår kan føre til ikke-intuitive resultater om de bedste dosis administration strategier til at forhindre eller forsinke fremkomsten af resistens.
Metoder
Vi brugte matematisk modellering, forhåndenværende data, og forskellige overvejelser om forholdet mellem mutation sats og koncentration stof til at forudsige effektiviteten af forskellige dosering strategier.
Resultater
Vi har designet flere forskellige foranstaltninger udspørge virkningerne af forskellige dosering behandling strategier og fandt, at en lav dosis kontinuerlig strategi kombineret med høje doser impulser fører til den maksimale forsinkelse indtil klinisk observerbar modstand. Desuden reaktionen på behandlingen er robust over for forskellige antagelser af mutationen som funktion af lægemiddelkoncentrationen.
Konklusioner
For nye og eksisterende målrettede lægemidler, vores metode kan anvendes til at sammenligne effektiviteten af forskellige dosis administration tidsplaner og undersøge indflydelsen af skiftende mutationsrater på resultater
Henvisning:. Liu LL, Li F, Pao W, Michor F (2015) dosisafhængig Mutation Priser Bestem Optimum Erlotinib dosering strategier for EGFR Mutant ikke-småcellet lungekræft Patienter. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10,1371 /journal.pone.0141665
Redaktør: Marzio Alfio Pennisi, University of Catania, Italien
Modtaget: Januar 12, 2015; Accepteret: 12. oktober 2015; Udgivet: November 4, 2015
Copyright: © 2015 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer
Finansiering:. forfatterne anerkender støtte fra Dana-Farber Cancer Institute Physical Sciences-Oncology center (NCI U54CA143798) og fra US National Cancer Institute giver R01CA121210 og P01CA129243
konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Nylige fremskridt har forbedret vores forståelse af de molekylære forandringer, der driver særlige cancertyper og har dermed aktiveret. udvikling af målrettede midler, som specifikt inhiberer disse læsioner [1]. Eksempler på målrettede behandlinger indbefatter småmolekylære inhibitorer af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) vej hos lungecancer (f.eks erlotinib (Tarceva)) og inhibitorer af BCR-ABL-tyrosinkinase i kronisk myeloid leukæmi (f.eks imatinib (Gleevec), dasatinib ( Sprycel), og nilotinib (Tasigna)). Disse lavmolekylære inhibitorer optages til kræftceller, hvor de interfererer med unormal signalering. Målrettet terapi adskiller sig fra traditionelle cytostatika i, at det ikke kun fører til mere specifikke virkninger med reduceret toksicitet, men også lover en fremtid personligt skræddersyet anti-cancer behandling [2].
Udviklingen af målrettet anti-cancer behandlinger kræves udformning af optimale behandlingsstrategier, så svar er maksimeret mens toksicitet forbliver tåleligt [3]. På grund af den kombinatoriske kompleksitet dette problem, har systematiske og matematiske tilgange været ansat i fortiden for at identificere bedste behandlingsmodaliteter. I en skelsættende papir i 1977, Norton og Simon foreslået en model af kinetisk (dvs. ikke-genetiske) resistens over for cellecyklus-specifik terapi, hvori tumorceller fulgte en Gompertzian vækst lov [4]. Dette arbejde førte forfatterne til at foreslå en dosis-intensivering strategi, støttet med historiske data [5] og senere implementeret som en prospektiv klinisk forsøg [6]. Deres model og dens forudsigelser er blevet kendt som Norton-Simon hypotese og inspireret mange efterfølgende undersøgelser af kinetisk modstand [7-14]. Sideløbende flere undersøgelser rettet fremkomsten af genetiske resistens, dvs. resistens drevet af genetiske ændringer i kræftceller. Coldman og medforfattere var de første til at introducere stokastiske modeller for modstand mod kemoterapi til at guide behandlingsplaner [15], hvilket førte til mange efterfølgende undersøgelser af disse forfattere [15-17] og andre [18-28]. Flere andre papirer behandlet spørgsmålet om optimal dosering af målrettet terapi ved at inkludere effekten af hvile på kinetikken af respons på behandling [29, 30]. Vi har for nylig udviklet en stokastisk ramme til at optimere dosering strategier målrettede lægemidler [31, 32]; når den anvendes på EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft, denne model tilladt os at identificere en behandlingsskema forudsagt til maksimalt forsinke indtræden af T790M-drevet resistens [33], som er den mest almindelige mekanisme for sygdomsprogression. Denne tidsplan er ved at blive valideret i et klinisk forsøg på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (NCT01967095), hvor patienter får høj dosis erlotinib på dag 1 og dag 2 med daglig lav dosis erlotinib på dag 3 gennem 7. Dosisniveauer for den høje dosis puls er eskaleret ud fra 600 mg oral dagligt på dag 1 og dag 2, indtil den maksimalt tolererede dosis er nået. De første resultater forventes i 2016.
I dette papir, vi sigter mod at udvide disse undersøgelser ved at tage hensyn til muligheden for en målrettet lægemiddel til at ændre kinetik mutation erhvervelse i cancerceller: Den hastighed, hvormed resistente celler emerge kan nu afhænge af dosis lægemiddel administreres til patienten. En mulig mekanisme kørsel dette fænomen kan være, at DNA-skader kan skyldes mellemprodukterne med reduktion oxygen i en celle. Reaktive oxygenarter (ROS) er kortlivede oxygenmellemprodukter og genereres primært af mitokondrie respiratoriske kæde i inflammatoriske celler. Ved at interagere med frie nukleotider, ROS fremmer DNA-beskadigelse [34], som efterfølgende kan resultere i en højere frekvens af mutationer i cellen. Koptyra et al. [35], for eksempel, viste, at ved at inhibere ROS i leukæmiceller, blev mutagenesen faldt, hvilket igen resulterede i et fald frekvens af resistens mod imatinib. Nylige undersøgelser af virkningen af traditionelle cytotoksiske lægemidler har også afsløret en forbindelse mellem ROS og induceret apoptose i cancerceller [36]. Endvidere fandtes traditionelle cytotoksiske lægemidler at være forbundet med dannelsen af ROS [37-39]. Administrationen af anti-cancer medicin, både traditionelle kemoterapeutiske midler og målrettede lægemidler, kan således modulere den hastighed, hvormed der opstår mutationer i cancerceller, og derved påvirke dynamikken i modstand. Her udlede vi en kvantitativ ramme af dynamiske mutationsrater under behandlingen af kræft og bruge denne ramme til at identificere bedste behandlingsmodaliteter for den kliniske behandling af humane maligniteter.
Metoder
Overvej en population af tumor celler prolifererende inden et væv. Vi model evolutionære dynamik tumoren befolkningen som multi-typen uhomogen kontinuerlig-tid-fødsel-død stokastisk proces. Populationen består af to typer celler: følsomme og resistente cancerceller. Disse celler kan beskrive den lille undergruppe af celler i stand til at udbrede hele tumorcellepopulation (dvs. “cancer stamceller”) eller alternativt hele tumormasse (dvs. “tumormasse”). På ethvert givet tidspunkt
t
, antallet af følsomme cancerceller betegnes som
X
s Hotel (
t
), hvorimod antallet af resistente kræftceller er repræsenteret ved
X
r
(
t
). Følsomme kræftceller formerer til kurs
λ
s Hotel (
t
) og dør til kurs
μ
s Hotel (
t
). Under hver følsomme celledeling, en mutation, der giver resistens forekommer ved sandsynlighed
u
(
t
); denne mængde kan afhænge af tiden så godt. Resistente kræftceller formerer og dø ved hastigheder
λ
r
(
t
) og
μ
r
(
t
). Bemærk, at vi bruger
λ
s Hotel (
t
),
λ
r
(
t
),
μ
s Hotel (
t
),
μ
r
(
t
), og
u
(
t
) som
per capita
satser eller sandsynligheder pr tidsenhed. Muligheden for back-mutation fra resistente over for følsomme celler er udelukket. Behandlingen ændrer vækst og /eller dødelighed af følsomme og potentielt også resistente celler, derved at modulere disse satser over tid afhængigt af behandlingsplan anvendt (fig 1).
Vi udviklede en matematisk model til at undersøge virkningerne af skiftende mutationsrater under behandling om udviklingen af resistens. Ved behandling med målrettet eller traditionel kemoterapi, kan en følsom cancer celle (venstre) giver anledning til en resistent celle med en hastighed, der øges med dosis lægemiddel indgives (tilfælde 1), er uafhængig af dosis (tilfælde 2), eller falder med dosis (tilfælde 3). For enkelhedens skyld viser vi lineære forhold mellem dosis narkotika og mutation sats; dog kan mere komplekse sammenhænge nemt betragtes ved hjælp af vores generelle rammer.
Vi definerer fødsel-død proces som
X
(
t
) ≡ (
X
s Hotel (
t
),
X
r
(
t
)). Lad os først betragte situationer, hvor den oprindelige kræft befolkning blot består af
M
sensitive celler, dvs.
X
(
t
) = (
M
, 0). Denne antagelse vil blive lempet i senere afsnit til bedre at beskrive biologiske situationer [40, 41]. Denne stokastiske proces er defineret af de følgende infinitesimale overgangssandsynlighederne: (1)
Lad os nu udlede nogle mængder af interesse, herunder det forventede antal resistente celler, variansen af antallet af resistente celler, og sandsynligheden for modstand. I alle tilfælde, vi generalisere vores beregninger til tilfælde med en allerede eksisterende resistent klon før behandling. Sagerne uden nogen præ-eksisterende resistente kloner kan afledes ved at sætte
X
r
(0) = 0 for alle følgende ligninger.
For at udføre nøjagtig computersimuleringer af denne proces, vi ansat adaptive udtynding at overvinde de vanskeligheder, der skyldes tidsafhængige fødsel, død og mutationsrater [42]. I denne algoritme, er eksponentielle ventetider mellem begivenheder genereret ved først at beregne en konstant hastighed, som majorizes den sande øjeblikkelige enhver tid
t
. Så for hvert arrangement, er en eksponentiel ventetid genereret med denne majorizing sats. Denne begivenhed godkendes, hvis en ensartet stokastisk variabel genereret på [0,1] falder under forholdet mellem den sande sats på majorizing sats; ellers bliver begivenheden afvist. Simuleringerne bruges til at validere tilnærmelser udviklede nedenfor
Det forventede antal resistente celler
Da mutationen sats er altid meget mindre end 1,
u
1, kan vi tilnærme fødselstallet af følsomme celler,
λ
s Hotel (1-
u
), med
λ
s
i afledning af de vigtige kendetegn ved vores model. Vi vil senere verificere gyldigheden af denne tilnærmelse gennem sammenhængen i vores teoretiske afledninger med de nøjagtige stokastiske computersimuleringer; se afsnittet Resultater. Lad os først beregne hastigheden af overgangen fra følsomme over for resistente celler, givet ved (2)
Så det forventede antal resistente celler i forbindelse med følsomme cellepopulation er givet ved (3)
Derfor forventede antal resistente celler på tidspunkt
t
er givet ved (4), hvor
X
rr
(
t
) er antallet af resistente celler genereret fra resistente celler på tidspunkt
t
, og
X
sr
(
t
) er antallet af resistente celler genereret fra følsomme celler til tiden
t
hhv.
sandsynligheden for modstand
en anden mængde af interesse er sandsynligheden for, at der er mindst en resistent celle til stede ved tid
t
. For et uendeligt lille tidsinterval [
t
jeg
,
t
jeg
+ Δ
t
], er hastigheden af fremkomsten af resistente celler givet af
r
(
t
i
) Δ
t
. Som tidligere vist [32], under antagelse af ingen back mutation, at sandsynligheden for modstand som følge af den følsomme cellepopulation er givet ved (5), hvor
P
0 (
T
) angiver sandsynligheden for at have nogen resistente celler på tidspunktet
T
, sandsynligheden for at have nogen resistente celler på tidspunktet
T
, der stammer fra det følsomme klon, sandsynligheden for, at klonen hidrører fra den indledende resistente celle er blevet uddød af tid
T
, og (6)
variansen i antallet af resistente celler
variansen af
X
r
(
T
) er også af interesse, fordi det giver en følelse af usikkerheden på vores estimat på antallet af resistente celler på tidspunkt
T
. Lad os først beregne variansen af resistente celler på tidspunkt
T Hoteller, som stammede fra sensitive celler: (7)
variansen af resistente celler stammer fra allerede eksisterende resistente kloner på tidspunkt
T
er da givet ved (8)
Derfor den samlede varians er givet ved
Var
(
X
r
(
T
)) =
Var
s Hotel (
X
r
(
T
)) +
Var
r
(
X
r
(
T
) ).
Estimering farmakokinetiske parametre og vækst kinetik
Lad os nu vurdere farmakokinetiske parametre erlotinib. Vi opnåede data fra farmakokinetiske undersøgelser fra OSI /Astellas. I alt blev 28 forsøgspersoner givet 100, 200, 400, 800, 1000, 1200, 1400, og 1600 mg erlotinib, og koncentrationen af lægemiddel i serum hos disse patienter blev målt før administration og efter 2 timer, 8 timer og 24 timer efter administration; se S1 Tabel til dataene. Vi derefter ansat en eksponentiel henfald funktion til at modellere koncentrationen over tid; denne funktion er givet ved
C Hotel (
t
) =
C
max
e
–
κt
, hvor
C
max
er den maksimale koncentration og
κ
er afskaffelsen af lægemidlet. Selvom begge parametre varierer på tværs af fag, anvendte vi kun ét sæt parametre for hver dosis for vores primære resultater på grund af det relativt store prøvestørrelse versus lille antal målte tidspunkter. Forholdet mellem dosis beløb og
C
max
blev anslået, at bruge mindst firkantede metoder, som
C
max
(
d
) = 1,393 + 0,0198
d
. Satsen
κ
= 0,05 per time blev estimeret som den gennemsnitlige henfald sats for de forskellige dosering grupper. Kvantitative estimater af fødsels- og dødsrater følsomme og resistente celler blev eksperimentelt bestemt som i [33], ved hjælp af et par af isogene PC-9 human EGFR-mutant cellelinjer med og uden T790M punkt mutation, der blev behandlet med forskellige koncentrationer af erlotinib . Brug af celletal på levedygtige og døde celler, vi derefter bestemt den eksponentielle vækst og dødelighed i de to celletyper på forskellige koncentrationer af lægemidlet til anvendelse i den stokastiske model ovenfor og i [33] skitseret, hvor
μ
X
s Hotel (
t
) ≈ 0.005
timer
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
timer
-1,
λ
X
s Hotel (
t
) ≈
exp Hotel (-4.4⋅
C
(
t
) -3,17)
timer
-1, og
λ
X
r
(
t
) ≈ -0.001⋅
C Hotel (
t
) + 0,03
timer
-1.
alle numeriske beregninger og simuleringer blev kodet i C ++ og alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af open source R [43] software.
Resultater
Vi derefter forsøgt at validere vores analytiske tilnærmelser dets nøjagtige stokastiske computersimuleringer. Som et eksempel, lad os betragte processen angivet i ligning (1) og definere fødsels- og dødsrater for følsomme og resistente celler som følger:
Disse ligninger giver et eksempel på en dosis administration strategi, der fører til et lægemiddel koncentration, der varierer som en sinusfunktion med tiden. Brug af denne hypotetiske behandlingsstrategi, vi derefter udforskes tre forskellige afhængigheder af mutationsfrekvens på dosis: (1) en time-invariant mutation rate (uafhængig af lægemiddelkoncentrationen); (2) en mutation sats, der øger med lægemiddelkoncentrationen (eller ækvivalent, aftagende med fødslen rate); og (3) en mutation sats, der falder med koncentrationen stof (eller ækvivalent, stigende med fødselsraten). Vi kan også fortolke scenarie (2) som en situation, hvor de følsomme celler ikke har nogen forsinkelse i at reagere på behandlingen virkningerne af den voksende mutationen sats, mens scenario (3) repræsenterer en situation, hvor der er en én-periode forsinkelse i svaret. Vi har således
For at validere forudsigelser af vores analytiske tilnærmelser, vi først sammenlignede dem med udgangen af præcise stokastisk computersimuleringer og observerede god aftale (figur 2). Vores resultater viser, at virkningerne af dosen lægemiddel på mutation sats (uafhængig, stigende eller faldende mutation sats med medikamentkoncentration) påvirker det forventede antal resistente celler (fig 2A), sandsynligheden for resistens (Fig 2B), og variansen af resistente celler (fig 2c). Især i dette eksempel, når Mutationsraten ændringer i den modsatte retning som fødselstallet, som i højre panel i figur 2A, Mutationen stiger med koncentrationen af lægemidlet. Når mutation stiger med dosen, den indledningsvis homogene tumorcellepopulation er mere tilbøjelige til at blive heterogen i forhold til de andre scenarier. Ikke desto mindre, den faldende fødselsrate af de resistente celler hæmmer deres vækst. Dette faktum afspejles i lavere forventet antal resistente celler og sandsynligheden for resistens over tid.
(A) Forventet antal resistente cancerceller som funktion af tid under kontinuerlig behandling. Blå linje: mutation er konstant under behandling; sorte linje: mutation stiger med dosis narkotika; grønne linje: mutation sats falder med dosis narkotika. Røde cirkler: simulering resultater. Grå skraverede område angiver en analytisk standardafvigelse fra den analytiske middelværdi. (B) Sandsynlighed for resistens som funktion af tid under kontinuerlig behandling. (C) Variansen af resistente kræftceller som en funktion af tid under kontinuerlig behandling. Følgende parametriseringer blev anvendt til både simulering og analytiske tilnærmelser:
En
s
= 0,05,
B
s
= 0,1,
C
s
= 0,005,
En
r
= 0,05,
B
r
= 0,12,
C
r
= 0,002, og
θ
= 0,10. Værdierne for
En
u
B
u
betegnes i panelerne for hver tilsvarende scenario.
Vi overvejede derefter en tumor celle population indeholder en andel
s
af præ-eksisterende resistente celler. Vi undersøgte en pulseret terapi tidsplan, hvor der indgives lægemiddel i 14 dage efterfulgt af en 14-dages behandling ferie (trinfunktions), samt sinus funktionelle form af doseringsenheden strategi. STEP funktioner er givet ved: hvor
jeg
(⋅) betegner indikator funktion. I dette tilfælde er dødeligheden holdt som en konstant som i figur 2, mens mutation er forudsat at være enten konstant, ændrer sig i samme retning, eller i den modsatte retning som fødselstallet. Vi igen sammenlignet vores teoretiske tilnærmelser til resultaterne af de nøjagtige stokastiske simulationer og fundet god overensstemmelse (Fig 3). Den samme bemærkning som i figur 2 kan opnås, når (1) der er en allerede eksisterende resistent klon og (2) et trin funktion af fødsel, død og mutationsrater vælges: når mutation renteændringer i den modsatte retning som regime, så tumorcellerne er mere tilbøjelige til at udvikle en resistens-mutation i sammenligning med de to andre scenarier, dvs. tidsinvariant mutation sats og mutationen satsen stiger med koncentrationen af lægemidlet. Interessant, bemærkede vi, at når der er allerede eksisterende resistente kloner, virkningen af den dosisafhængige mutation sats er ikke så bemærkelsesværdigt som når den første celle populationen er homogen.
(A), (B) og (C) er eksempler for sinus bølge funktionelle former for fødsel, død og mutationsrater. (A) Forventet antal resistente cancerceller som en funktion af tid under kontinuerlig behandling. Blå linje: mutation er konstant under behandling; sorte linje: mutation stiger med dosis narkotika; grønne linje: mutation sats falder med dosis narkotika. Røde cirkler: simulering resultater for ingen allerede eksisterende resistente kloner; orange cirkel: simulering resultat for 3% andel af allerede eksisterende resistente kloner; lilla cirkel: simulering resultat for 5% andel af allerede eksisterende kloner. (B) Sandsynlighed for resistens som funktion af tid under kontinuerlig behandling. (C) Variansen af resistente kræftceller som en funktion af tid under kontinuerlig behandling. (D), (E), og (F) er eksempler på stykkevis funktionelle former for fødsel, død og mutationsrater. (D) Forventet antal resistente cancerceller som funktion af tid under kontinuerlig behandling. (E) Sandsynlighed for resistens som funktion af tid under kontinuerlig behandling. (F) Variansen af resistente kræftceller som en funktion af tid under kontinuerlig behandling. De dødelighed i figur 2 blev anvendt her som dødeligheden for både øvre og nedre paneler. De fødselstal i kontinuerlig behandling i figur 2 blev også anvendt i denne figur. De fødselstal i stykkevis strategi var
λ
X
s Hotel (
t
) = 0.15⋅
jeg
(
t
/14 mod 2 = 0) + 0.05⋅
jeg
(
t
/14 mod 2 ≠ 0),
λ
X
r
(
t
) = 0.17⋅
jeg
(
t-service /14 mod 2 = 0) + 0.07⋅
jeg
(
t
/14 mod 2 ≠ 0).
Dernæst undersøgte vi de farmakokinetiske virkninger af narkotika ophobning
in vivo
. Fra dette punkt, blev alle resultater opnået fra analytisk tilnærmelse, som har vist sig at være i overensstemmelse med den nøjagtige simulering i de foregående afsnit. Vi modelleret stoffet udligning i det menneskelige system efter en dosis som en eksponentiel henfald med kurs
κ
. Når doseringen beløb er givet som
D
med tilsvarende
C
max
bruge ligningen udviklet i afsnittet Metoder, så koncentrationen af lægemidlet i kroppen er givet af
Koncentration
(
t
) =
C
max
e
–
κt
/
T
, hvor
T
er doseringsintervallet. Bemærk, at lægemiddelkoncentrationen når en steady state omkring
C
max
/[1-
e
–
κt
/
T
] efter en tilstrækkelig lang tid.
en startdosis er undertiden bruges til at forårsage koncentrationen stof til at nå sit stabilt niveau hurtigere. Vi dermed sammenlignet virkningerne af forskellige mutation sats scenarier (uafhængig, stigende og faldende priser med dosis) for Drug Administration tidsplaner med og uden lastning doser. Fødsel og død satser af ikke-småcellet lungekræft celler som en funktion af erlotinib koncentrationen blev estimeret som i [33]; fødselstallet er en lineær funktion af koncentrationen narkotika og dødeligheden er givet ved en eksponentiel henfald af koncentrationen af lægemidlet. Alle koefficienter blev opnået gennem mindste kvadraters estimation. Den dosering regime i form af lægemiddelkoncentrationen
in vivo
og de dertil knyttede fødsels- og dødstal vises i figur 4A og 4B, henholdsvis. Vi overvejede et scenario, hvor der er 10
6 tumor ( “stamceller”) celler i stand til at udbrede hele tumorcellepopulation, uden allerede eksisterende resistente celler. For hver dosering strategi, vi igen overvejet tre forskellige funktionelle former for mutation rate: (a) mutationen sats er uafhængig af koncentrationen narkotika og dermed er fast under hele behandlingen,
u
(
t
) =
u
0; (B) mutationen sats lineært øges med koncentrationen stof,
u
(
t
) =
β
⋅
Koncentration
(
t
) +
u
0; og (c) mutationen sats lineært falder med koncentrationen narkotika:
u
(
t
) = –
β
⋅
Koncentration
(
t
) +
u
0, hvor
β
0 angiver effekten af koncentrationen lægemiddel på mutation sats
in vivo
, mens
u
0 er baseline mutation sats, valgt som
u
0 = 10
-8 (fig 4C). Her styres vi det uafhængige mutationshastighed som den tid-gennemsnit af mutationen rate stigende (eller faldende) med koncentrationen af lægemidlet. Sandsynligheden for resistens over tid for disse scenarier er vist i fig 4D. I alle tilfælde en dosering strategi med en startdosis udkonkurrerer strategi uden en startdosis. Baseret på den nuværende parametrisering, blev den laveste sandsynlighed for resistens opnået i det tilfælde, hvor mutationen sats stiger monotont med lægemiddelkoncentrationen, hvilket antyder en forskellig behandling ydeevne under forskellige mutationsrate antagelser. For at teste robustheden af vores resultater, vi udførte lignende analyser med
β
= 10
-9 (S1 Fig) og fandt robuste resultater. Sammen disse resultater viser, at størrelsen af den mutation sats ikke ændrer den relative rækkefølge af udførelsen af de tre mutation regimer (a) – (c):. Mutationen sats lineært stigende med dosis giver den laveste sandsynlighed for spirende modstand
Her er vi overveje en baseline mutation pr celledeling af 10
-8 og effekten af koncentrationen lægemiddel på mutation sats
β
= 10
-9. (A) lægemiddelkoncentrationen
in vivo
baseret på den farmakokinetiske model over tid for en 100 mg per dag kontinuerlig dosering regime. Stiplede linje: bolusdosis; solid line: no bolusdosis. (B) De fødselstal som en funktion af tiden
t
. Rød linje: fødselstallet af de resistente celler; sort linje: fødselstallet af de følsomme celler. (C) Mutationsraten af følsomme celler som en funktion af tid
t
. Blå linje: konstant mutation sats; grønne linje: mutation sats monotont falder med koncentrationen narkotika; sort linje: mutation rate stiger monotont med lægemiddelkoncentrationen. (D) Sandsynligheden for modstand som funktion af tiden
t
. Værdier for fødsels- og dødsrater:
μ
X
s Hotel (
t
) ≈ 0.005
timer
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
timer
-1,
λ
X
s Hotel (
t
) ≈
exp Hotel (-4,4 ⋅
C Hotel (
t
) -3,17)
timer
-1, og
λ
X
r
(
t
) ≈ -0,001 ⋅
C Hotel (
t
) + 0,03
timer
-1.
Vi derefter sammenlignet effektiviteten af forskellige doseringsystemer under de tre forskellige typer af dynamiske mutation sats antagelser, som beskrevet ovenfor. Disse dosering regimer omfatter: 100mg /dag, 1600mg /uge, og 1600mg /uge kombineret med 100 mg /dag, sammen med lastning og ingen lastning doser. Doseringsslangerne regimer som en funktion af tid
t
er vist i figur 5A og 5B. De mutationsrater over tid under forskellige antagelser vises i Fig 5C. Samlet set når man sammenligner på tværs af forskellige mutation sats antagelser, uden lastning doser, fandt vi, at 150mg /dag og den kombinerede strategi 1600mg /uge + 100mg /dag fører til det laveste sandsynlighed for resistens uden allerede eksisterende resistente kloner (Fig 5D-5F ). Når en initialdosis gives, er den relative ydelse forskellige strategier ændres, især mellem 150mg /dag og kombinerede strategier, hvor 150mg /dag overgik den kombinerede strategi under alle mutationsrater antagelser. Når der er præ-eksisterende resistente kloner imidlertid tilstedeværelsen af en bolusdosis ændrede ikke signifikant dynamikken (Fig 5G-5I). Endelig er de forskellige mutationsrater antagelser heller ikke have en effekt på den relative ydeevne af forskellige doseringsskemaer. Fig 5 viser resultater hvor
β
= 10
-10, og lignende resultater er vist i S2 Fig for
β
= 10
-9 at underbygge vores konklusion: i testede scenarier, behøver forskellige mutationsrater ikke ændre den relative ydeevne forskellige doseringsskemaer.
Her ser vi
β
= 10
-10. (A) De dosering regimer uden støddosis til 100 mg /dag, 150mg /dag, 1600mg /uge, 1600mg /uge kombineret med 100 mg /dag i løbet af ugen, og 1600mg /uge kombineret med 75 mg /dag i løbet af ugen. (B) De dosering regimer med støddosis til 100 mg /dag, 150mg /dag, 1600mg /uge, 1600mg /uge kombineret med 100 mg /dag i løbet af ugen, og 1600mg /uge kombineret med 75 mg /dag i løbet af ugen. (C) Mutation rate som funktion af koncentration behandling under forskellige antagelser: blå: uafhængig med koncentration behandling; sort: stigende med koncentration behandling; grøn: faldende med koncentrationen behandling. (D) – (F) uden eksisterende resistens, sandsynligheden for resistens overvåget op til en måned under (E) konstant mutation rate, (E) mutation satsen stiger med lægemiddelkoncentrationen, og (F) mutation sats faldende med lægemiddelkoncentration. (G) – (I) Med eksisterende modstand, det forventede antal resistente celler overvåges op til en måned under (G) konstant mutation sats, (H) mutation sats stigende med koncentrationen stof, og (I) mutation sats faldende med lægemiddelkoncentrationen. Stiplet linie: med bolusdosis; solid line: uden belastningsdosis. Værdier for fødsels- og dødsrater:
μ
X
s Hotel (
t
) ≈ 0.005
timer
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
timer
-1,
λ
X
s Hotel (
t
) ≈
exp Hotel (-4,4 ⋅
C Hotel (
t
) -3,17)
timer
-1, og
λ
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.