PLoS ONE: En metaanalyse og Indirekte Sammenligning af Endothelin A-receptorantagonist til kastrationsresistent prostatakræft

abstrakt

Baggrund

endothelin A (ET-A) receptor-antagonister, herunder zibotentan og atrasentan, er blevet foreslået som en behandling for kastrationsresistent prostatacancer (CRPC). Vores mål var at gennemføre en meta-analyse og indirekte sammenligning for at vurdere effekt og sikkerhed af ET-A-receptor-antagonister til behandling af CRPC.

Metoder

Vi systematisk søgte PubMed, EMBASE, den Cochrane Library og Web of Science fra starten til november 2014 til identificere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), som vurderede ET-A-receptor-antagonister til behandling af CRPC. Meta-analyse blev udført af STATA-version 12.0 software.

Resultater

Otte RCTs blev identificeret, der involverer 6,065 patienter. Resultaterne af direkte sammenligning viste, at sammenlignet med placebo, var der ingen statistisk signifikant forskel i forbedring af progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS), tid til sygdomsprogression (TTP), og de samlede bivirkninger (AES) med ET-A-receptorantagonist behandling for CRPC. Resultaterne af ET-A-receptorantagonister plus docetaxel versus docetaxel alene var ens. De indirekte sammenligninger viste, at der var ingen signifikante forskelle mellem zibotentan plus docetaxel versus atrasentan plus docetaxel sammenlignet med docetaxel alene eller zibotentan versus atrasenta sammenlignet med placebo i forbedringen af ​​PFS, OS, TTP, og de samlede bivirkninger.

konklusioner

Der var ingen signifikante fordele for ET-A receptor antagonister med eller uden docetaxel i forbedringen af ​​PFS, OS, TTP, og overordnede bivirkninger. Og der var ingen signifikante forskelle mellem zibotentan og atrasentan. Single-agent docetaxel bør forblive som en af ​​de standard behandlinger

Henvisning:. Qi P, Chen M, Zhang Lx, Song Rx, han Zh, Wang Zp (2015) En metaanalyse og Indirekte Sammenligning af Endothelin En receptorantagonist til kastrationsresistent prostatacancer. PLoS ONE 10 (7): e0133803. doi: 10,1371 /journal.pone.0133803

Redaktør: Allen Gao, UC Davis Comprehensive Cancer Center, UNITED STATES

Modtaget: May 5, 2015; Accepteret: 30 Juni 2015; Udgivet: 20 Jul 2015

Copyright: © 2015 Qi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den mest almindelige form for ondartet neoplasma hos mænd i den vestlige verden. The American Cancer Society (ACS) anslår, at der vil være 220,800 nye tilfælde af PCa og en anslået 27,540 mennesker vil dø af sygdommen i USA i 2015. Associerede dødelighed i mange udviklede lande er blevet reduceret som følge af forbedringer i behandlingen [ ,,,0],1]. Derimod er forekomsten af ​​PCa og dens relaterede dødelighed stigende i asiatiske samt central- og østeuropæiske lande [1,2,3].

PCa er et hormonelt-følsom sygdom [4] og androgen deprivationsbehandling (ADT) er den mest almindelige behandling regime [5]. Desværre har de fleste af prostatakræft bliver hormon ufølsomme og med tiden udvikle metastaser [6]. Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) har en dårlig prognose med begrænsede behandlingsmuligheder [6]. Forrige meta-analyse viste, at docetaxel-baseret kombinationskemoterapi for patienter med CRPC havde gode resultater [7], men som kemoterapi har en tilknyttet toksicitet [8]. Nye behandlingsmuligheder for patienter med CRPC er nødvendige for at forbedre overlevelsen og samtidig undgå toksicitet forbundet med kemoterapi [8].

I de seneste år, endothelin A (ET-A) receptorantagonister er blevet foreslået som en behandling for CRPC . Zibotentan (ZD4054) er en mundtlig og selektiv ET-receptor antagonist i udvikling. Atrasentan (ABT-627) er en anden oralt biotilgængeligt selektiv ET-A-receptorantagonist, der inhiberer ET-1-aktivitet [9]. Nogle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) af ET-A-receptor-antagonister til behandling af CRPC er i øjeblikket tilgængelige, men resultaterne af disse undersøgelser har været inkonsekvent. Også effekt forskelle mellem zibotentan og atrasentan ikke er blevet sammenlignet. En systematisk gennemgang af Shao N et al. [9] sammenligner ET-A receptor-antagonister til placebo for CRPC foreslog ET-A receptor antagonister er en attraktiv mulighed for sådanne patienter. Imidlertid blev kun fire studier medtaget i analysen, og sammenligningen af ​​ET-A-receptor-antagonister og docetaxel blev ikke udført. Desuden blev de effekt forskelle mellem zibotentan og atrasentan ikke undersøgt. Vores undersøgelse har til formål systematisk at sammenligne effekten og sikkerheden af ​​ET-A-receptor-antagonister og placebo eller docetaxel. For det andet vil en indirekte sammenligning skal udføres for at vurdere effekten og sikkerheden af ​​forskellige ET-A receptor antagonist-baserede regimer. Til vores viden, har der ikke været nogen forudgående metaanalyse sammenligning af disse to lægemidler.

Materialer og Metoder

Inklusionskriterier

RCT, som sammenlignede ET-A-receptor-antagonister til andre agenter for CRPC blev støtteberettigede. De valgte RCTs mødtes følgende inklusionskriterierne: (1) Deltagere ≥ 18 år gamle, histologisk eller cytologisk bekræftet CRPC (herunder metastatisk og ikke-metastatiske former). (2) RCT eller “tilfældig” blev nævnt i grupper. (3) Resultater: de primære effektmål var progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS). Sekundære effektmål var tid til sygdomsprogression (TTP) og bivirkninger (AES)

kriterier Eksklusionskriterier var:. (1) CRPC patienter med hjernemetastaser, aktiv infektion og klinisk signifikante ascites eller pleural effusion (2) indgreb var ikke ET-A-receptorantagonister. (3) dyreforsøg, case-rapporter, anmeldelser eller metaanalyser /systematiske reviews og (4) abstracts eller breve til tidsskriftsredaktørerne.

To korrekturlæsere uafhængigt screenet undersøgelser i henhold til på forhånd fastsat inklusion og eksklusionskriterier . Uoverensstemmelser blev løst i samråd med en tredje korrekturlæser.

Søg strategi

Alle relevante rcts blev identificeret ved at søge PubMed (1966 til 2014,11), EMBASE.com (1974 til 2014,11), Cochrane Library ( CENTRAL, Issue 11 af 12 november 2014), og Web of Science (2000 til 2014,11). Vi kombinerede MeSH termer og gratis vilkår i alle søgestrategier og justeres for de forskellige databaser, ved hjælp af følgende udtryk: prostata kræft, prostata tumor, prostata karcinom, prostata neoplasme, prostatakræft, prostata tumor, prostata karcinom, prostata neoplasme, kastration resistente, hormon refraktær, androgen uafhængig, androgen ufølsom, androgen resistent, endothelin receptor antagonist, zibotentan, ZD4054, atrasentan, ABT-627, randomiserede kontrollerede forsøg, tilfældig *. Ud over elektronisk søgning efter relevante undersøgelser, vi screenede også referencerne for inkluderede studier og anmeldelser til at lede efter potentielt berettigede studier. Søgningen strategi uafhængigt udført af to anmeldere. Og søgestrategien af ​​PubMed var som følger:

# 1 “Kastration Resistant” eller “hormonrefraktær” ELLER “androgen Independent” eller “androgen Insensitive” ELLER “Androgen Resistant” [Titel /Abstract]

# 2 prostatacancer * ELLER prostata tumor * ELLER prostata karcinom * ELLER prostata neoplasme * ELLER prostatakræft * ELLER prostata tumor * ELLER prostata karcinom * ELLER prostata neoplasma * [Titel /Abstract] eller “prostata neoplasmer” [Mesh]

# 3 # 1 og # 2

# 4 “endothelin A receptorantagonist” [Titel /Abstract] ELLER zibotentan [Titel /Abstract] ELLER ZD4054 [Titel /Abstract] ELLER atrasentan [Titel /Abstract] ELLER ABT-627 [Titel /Abstract]

# 5 “atrasentan” [Supplerende Concept]) eller “ZD4054” [Supplerende Concept]

# 6 # 4 eller # 5

# 7 tilfældige * ELLER randomiseret, kontrolleret forsøg * ELLER randomiseret forsøg * ELLER randomiseret kontrolleret forsøg [PTYP] OR “lodtrækningsforsøg som Emne”

# 8 # 3 og # 6 og # 7

data udvinding og kvalitetsvurdering

En standard dataudtræk formularen er designet til at omfatte forfattere, udgivelsesår, intervention, nummer i stikprøven, multicenter, journal, median alder, median PSA, median PFS, median OS, og resultatet, osv den metodiske kvalitet blev vurderet i henhold til den Cochrane Handbook versionen 5.1.0 [10] herunder passende sekvens generation, passende tildeling fortielse, blændende, ufuldstændige resultatdata rettet, og frihed fra selektiv rapportering. Dommene for hver post indebærer vurdering af risikoen for bias som ‘lav risiko’, som ‘høj risiko’, eller som ‘uklare risiko “. Dataudtræk og kvalitetsvurdering blev udført af to uafhængige korrekturlæsere, og uenigheder blev løst ved konsensus.

Statistisk analyse

Beregning blev gjort af den samlede hazard ratio (HR) for PFS, OS, og TTP. Den odds ratio (OR) for kvaliteter 3 eller 4 bivirkninger blev beregnet. Chi-square statistik blev anvendt til at vurdere forskellene mellem forskellige forsøg med

jeg

2

mindre end 50% og

P

-værdi større end 0,10 tyder på, at der var ingen statistisk heterogenitet. En fast effekter model blev anvendt til meta-analyse. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt ved hjælp af Begg s tragt plot. Følsomhed analyse blev udført for at identificere indflydelse af undersøgelsen vedrørende samlede effektive størrelse.

P

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Direkte sammenligninger blev beregnet ved hjælp af Stata version 10.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Indirekte sammenligninger blev beregnet ved hjælp Indirekte Behandling Sammenligning (ITC) software (Canadian agentur for narkotika og Technologies i sundhed, Canada). Rapportering af denne meta-analyse levet op til de foretrukne Reporting Produkter til systematisk gennemgang og meta-analyse (PRISMA) erklæring (S1 PRISMA Tjekliste) [11].

Resultater

Søgeresultater

i alt 180 poster blev identificeret i overensstemmelse med den på forhånd fastsat søgestrategi. Sixty fire undersøgelser blev kasseret af “find dobbeltarbejde” funktion af EndNote X6 software. Efter screening titler og abstracts blev 96 studier udelukket på grund af ikke at være RCT, ikke Pca relaterede, eller fordi de var abstracts, breve og dobbeltarbejde. De fuldtekst udgaver af de resterende 20 kvalificerende studier blev opnået for yderligere at fastslå retten. Tolv studier blev udelukket på grund af ikke at være RCT (n = 6), ingen effekt sammenligning undersøgt (n = 1), gentagelser (n = 4), og en gennemgang (n = 1) (figur 1). De resterende otte RCT indgik i metaanalysen, der involverer 6.050 patienter. Tre RCTs for zibotentan versus placebo [12-14], to for zibotentan plus docetaxel versus docetaxel alene [15,16], en for atrasentan plus docetaxel versus docetaxel alene [17], og en for atrasentan versus placebo [18 , 19]. Baseline karakteristika for de inkluderede studier er vist i tabel 1.

vurdering

Metodologisk kvalitet

Den metodiske kvalitet af inkluderede studier var høj. Alle inkluderet RCTs blev udført ved hjælp af et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, sammenlignende design. To undersøgelser [16,18] demonstrerede bias. Alle undersøgelser rettet de fuldstændige resultatdata og der var ingen selektiv rapportering bias.

Resultater af metaanalyse

Samlet overlevelse.

Fem undersøgelser [12-14,18, 19] rapporterede OS eT-a-receptorantagonister versus placebo sammenligninger i alt 3.973 patienter. Den heterogenitet mellem de fem undersøgelser var P = 0,685, jeg

2 = 0,0%. En fixed effect model blev anvendt til at analysere resultaterne. Sammenlignet med placebo, kunne ET-A receptor-antagonister ikke væsentligt forlænge OS (HR = 0,91, 95% CI: 0,83-1,01; P = 0,066) (figur 2). To undersøgelser [15,17] rapporterede OS af zibotentan /atrasentan plus docetaxel versus docetaxel alene, der involverer 2.046 patienter. Der var ingen statistisk heterogenitet mellem de inkluderede to undersøgelser (P = 0,727, jeg

2 = 0,0%). En fast effekt model blev brugt til at samle resultaterne. ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel kunne ikke væsentligt forlænge OS af CRPC. (HR = 1,02, 95% CI: 0,92-1,14; P = 0,671) sammenlignet med docetaxel alene (S1 File)

Squares angiver studie-specifikke hazard ratio (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs den inverse af variansen); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS); diamanter angiver sammenfattende hazard ratio med dens tilsvarende 95% konfidensinterval.

Resultaterne af indirekte sammenligninger viste, at der var ingen statistisk signifikante forskelle for zibotentan plus docetaxel versus atrasentan plus docetaxel sammenlignet med docotaxel alene (HR = 0,96, 95% CI: 0,77-1,20; P = 0,718) og zibotentan versus atrasentan sammenlignet med placebo (HR = 0,94, 95% CI:. 0,77-1,13; P = 0,527) i forbedringen af ​​OS (fig 3)

diamanter indikerer resumé effekt skøn; vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS).

Progressionsfri overlevelse.

Tre undersøgelser [12,13,19] rapporterede PFS af ET-A-receptor-antagonister versus placebo . Resultaterne af heterogenitet og meta-analyse er vist i fig 4. ET-A-receptorantagonister forbedrede ikke signifikant PFS (HR = 0,95, 95% CI: 0,85-1,06; P = 0,355) sammenlignet med placebo. To undersøgelser [15,17] rapporterede PFS af ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel versus docetaxel alene. Den heterogenitet mellem fem undersøgelser var P = 0,838, jeg

2 = 0,0%. En fixed effect model blev anvendt til at analysere resultaterne. Der var ingen statistisk signifikante forskelle for de to grupper (HR = 1,01, 95% CI: 0.92-1.11; P = 0,834). I forbedring af PFS (S1 File)

Firkanter viser studie-specifikke hazard ratio (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs. den inverse af variansen); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS); diamanter angiver sammenfattende hazard ratio med dens tilsvarende 95% konfidensinterval.

En indirekte sammenligning blev udført for at sammenligne PFS af zibotentan plus docetaxel versus atrasentan plus docetaxel til docotaxel alene (HR = 0,98, 95% CI : 0,81-1,19; P = 0,837) og zibotentan versus atrasentan med placebo (HR = 1,04, 95% CI: 0,82-1,33; P = 0,751). Forskellene var ikke statistisk signifikant (figur 3).

Tid til sygdomsprogression.

Tre undersøgelser [14,18,19], der involverer 1.964 patienter rapporterede TTP af ET-A-receptor-antagonister versus placebo . Der var ingen statistisk heterogenitet mellem de inkluderede tre studier (P = 0,324, jeg

2 = 11,3%). En fast effekt model blev brugt til at samle resultaterne. Sammenlignet med placebo alene, kunne ET-A receptor-antagonister ikke væsentligt forlænge TTP (HR = 0,95, 95% CI: 0,86-1,05; P = 0,285). (S1 File)

Resultaterne af indirekte sammenligninger med placebo viste, at zibotentan ikke i væsentlig grad kan forlænge TTP sammenlignet med atrasentan (HR = 1,18, 95% CI: 0,95-1,46; P = 0,131) (figur 3)

Bivirkninger (III-IV)..

Syv undersøgelser [12,13,15-19] rapporterede forekomsten af ​​bivirkninger. Sammenlignet med placebo, kunne ET-A-receptorantagonister ikke væsentligt reducere forekomsten af ​​samlede AE ​​(III-IV) (OR = 1,06, 95% CI: 0,92-1,21; P = 0,418) (S1 File) eller forekomsten af ​​anæmi ( III-IV) (OR = 1,27, 95% CI: 0,84-1,91; P = 0,258) (S1 File). Tværtimod ET-A-receptorantagonister gjorde øge risikoen for hovedpine (III-IV) (OR = 13,81, 95% CI: 2,63-72,49; P = 0,002) (S1 File) og perifert ødem (III-IV) ( OR = 4,46, 95% CI: 1,03-19,24; P = 0,045) (S1 File). Resultaterne af indirekte sammenligning viste, at der var ingen statistisk signifikante forskelle for zibotentan versus atrasentan sammenlignet med placebo i reduktion af total AE (III-IV) (OR = 1,12, 95% CI: 0,85-1,47; P = 0,417) (Fig . 3)

Sammenlignet med docetaxel alene, var der ingen statistisk signifikante forskelle for ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel i reduktionen af ​​den samlede AE ​​(III-IV) (OR = 0,90, 95% CI: 0.68- 1,18; P = 0,442) (S1 File). Og zibotentan + docetaxel var ikke bedre end atrasentan + docetaxel i reduktionen af ​​den samlede AE ​​(III-IV) (OR = 0,73, 95% CI: 0,17-3,06; P = 0,670) (figur 3). Desuden kunne ET-A-receptorantagonister plus docetaxel ikke reducere forekomsten af ​​leukopeni (III-IV) (OR = 0,97, 95% CI: 0,63-1,49; P = 0,895) (S1 File) og neutropeni (III-IV) ( OR = 0,85, 95% CI:. 0,62-1,17; P = 0,319) (S1 File)

offentliggørelse Bias

I vores undersøgelse var der ingen publikationsbias fundet. Først blev en omfattende litteratursøgning gennemført, og der var ikke nogen begrænsninger såsom sprog. For det andet blev tragten plot udføres for at identificere publikationsbias og ingen blev fundet. (Begg test, p = 0,368; Egger test, p = 0,679, se figur 5)

Følsomhedsanalyse

figur 6 viser resultaterne af følsomhedsanalyser vedrørende OS.. Resultatet viser, at udelukkede undersøgelser ikke påvirkede den samlede effektive størrelse.

Diskussion

Oversigt over fund

Dette er en omfattende meta-analyse til direkte sammenligne effekten af ​​ET-A-receptorantagonister med placebo eller docetaxel i CRPC patienter. Vigtigere, blev en indirekte sammenligning udført primært at sammenligne effekten mellem zibotentan og atrasentan i modsætning til placebo på grund af manglen på direkte sammenligning beviser. Resultaterne af direkte sammenligning viste, at sammenlignet med placebo, behandling med ET-A-receptor-antagonister ikke kunne forbedre den samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse, eller tid til sygdomsprogression. Mens der var ingen reduktion i forekomsten af ​​samlet AE (III-IV), mere hovedpine (III-IV) og perifert ødem (III-IV) blev fundet i ET-A-receptorantagonister gruppe. Tilsvarende ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel var ringere i forbedringen af ​​den samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse, tid til sygdomsprogression og AES sammenlignet med docetaxel alene. Resultaterne af indirekte sammenligninger med placebo viser, at effektiviteten af ​​zibotentan var lig med atrasentan. Resultatet var ens mellem zibotentan plus docetaxel og atrasentan plus docetaxel sammenlignet med docetaxel alene. De indirekte sammenligninger af ET-A-receptor-antagonister versus ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel blev ikke udført på grund af manglen på en fælles sammenligningsgrundlag.

Kliniske implikationer

ET-A-receptor-antagonister har været impliceret i progressionen af ​​CRPC. De første resultater af et fase 2 studie med 312 patienter viste, at et signal for forlænget samlet overlevelse blev observeret i ET-A-receptorantagonist behandling versus placebo, og det var veltolereret [20]. en fase 3 studie med 594 patienter foretaget af Nelson [12] viste, at behandlingen med zibotentan ikke førte til en statistisk signifikant forbedring i OS. Lignende uoverensstemmelser kunne findes i andre originale undersøgelser [13,15]. var nødvendig En meta-analyse for at bekræfte effektiviteten af ​​ET-A-receptorantagonister til behandling af CRPC. Og en indirekte sammenligning blev også nødvendige for at sammenligne forskellene mellem ET-A-receptor-antagonister, fordi der ikke var nogen head-to-head RCT eller meta-analyser. Vores resultater af direkte og indirekte sammenligninger viste, at ET-A receptor antagonister med eller uden docetaxel ikke kunne føre til betydelige forbedringer i resultaterne af effektivitet og sikkerhed sammenlignet med placebo eller docetaxel. Derfor bør monoterapi docetaxel forblive som en af ​​de standard behandlinger. Naturligvis blev de negative resultater fundet i vores meta-analyse. Årsagerne til negative resultater kan være utilstrækkeligt statistisk styrke og stikprøvens størrelse forskelle inkluderede studier (rækken af ​​stikprøvestørrelsen: 31-1,415). RCTs Flere af høj kvalitet er stadig behov for at bekræfte vores resultater, og kombinationsbehandlinger baseret på ET-A-receptor-antagonister bør undersøges for CRPC i fremtidig forskning.

Styrker og begrænsninger

Dette er den første indirekte sammenligning af ET-A-receptorantagonister til CRPC. Resultaterne viser, at der ikke er forskelle mellem ET-A-receptorantagonister til CRPC, som løser vanskeligheden ved manglen på head-to-head undersøgelser. Dette er den første systematiske meta-analyse for at påvise effekten af ​​ET-A-receptorantagonister til CRPC. Desuden den metodiske kvalitet af de inkluderede RCTs var god.

Nogle begrænsninger blev fundet i vores undersøgelse dog. Først blev kun otte RCT identificeret gennem systematisk litteratursøgning herunder fælles litteratur databaser og andre kilder. En publikationsbias blev ikke observeret efter Begg s tragt plot. For det andet blev undergruppe analyse af metastatiske og ikke-metastatiske patienter ikke udført på grund af begrænsede data. Desuden blev de indirekte sammenligninger af zibotentan /atrasentan versus zibotentan /atrasentan plus docetaxel ikke udført på grund af manglen på en fælles sammenligningsgrundlag. Der er behov for Fremtidige undersøgelser om zibotentan /atrasentan versus docetaxel til CRPC.

Konklusioner

Vores data viser, at der ikke er væsentlige fordele for ET-A receptor antagonister med eller uden docetaxel med hensyn til PFS, OS, TTP, og overordnede bivirkninger. Der er ingen signifikant forskel i effekten mellem zibotentan og atrasentan. Single-agent docetaxel bør forblive som en af ​​de standard behandlinger. Flere kliniske fase III-studier, som vurderer effekten af ​​ET-A-receptor-antagonister til CRPC er nødvendige. Direkte sammenligning RCTs af ET-A-receptor-antagonister versus ET-A-receptor-antagonister plus docetaxel er også behov for at bekræfte effekten og sikkerheden af ​​ET-A receptor antagonister.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0133803.s001

(DOC)

S1 fil. Resultaterne af direkte sammenligninger

doi:. 10,1371 /journal.pone.0133803.s002

(PDF)