PLoS ONE: Postoperativ kemostråleterapi versus Postoperativ Kemoterapi for Helt resektion mavekræft med D2 lymphadenectomy: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Både kemostråleterapi og kemoterapi anvendes i postoperativ adjuverende behandling for resekteres gastrisk cancer. Det er imidlertid kontroversiel, om kemo- og stråleterapi eller kemoterapi er den optimale strategi for patienter med mavekræft efter D2 lymphadenectomy. Den nuværende meta-analyse har til formål at give mere dokumentation om de relative fordele ved adjuverende behandlinger i denne indstilling.

Metoder

Vi har udført en systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede forsøg, udvundet time-to-event data ved hjælp af Tierney metoder (når ikke rapporteret), og udførte meta-analyse for at opnå de relative risici ved adjuverende kemo- og stråleterapi til kemoterapi på effekt og toksicitet.

Resultater

i alt 895 patienter fra 3 randomiserede kontrollerede forsøg blev identificeret for denne meta-analyse. Alle patienter var fra asiatiske lande. Vores resultater viste, at postoperativ kemostråleterapi væsentligt forbedret locoregional gentagelse-fri overlevelse [LRRFS: hazard ratio (HR) = 0,53, 95% CI = 0,32-0,87, p = 0,01] og sygdomsfri overlevelse (DFS: HR = 0,72, 95% CI = 0,59-0,89, p = 0,002); dog, forbedring af fjernmetastaser tilbagefald overlevelse (DMRFS: HR = 0,86; 95% CI = 0,66-1,11, p = 0,25) og samlet overlevelse (OS: HR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,03, p = 0,08) var ikke-signifikant. De vigtigste grad 3 eller 4 toksiciteter var ækvivalente mellem de to grupper.

Konklusion

Hos ikke-udvalgte asiatiske patienter med opereret mavekræft, der undergik D2 lymphadenectomy, postoperativ kemostråleterapi forbedret LRRFS og DFS, men kan ikke forbedre OS forhold til postoperativ kemoterapi

Henvisning:. Huang YY, Yang Q, Zhou SW, Wei Y, Chen YX, Xie DR, et al. (2013) Postoperativ kemostråleterapi versus Postoperativ Kemoterapi for Helt resektion mavekræft med D2 lymphadenectomy: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e68939. doi: 10,1371 /journal.pone.0068939

Redaktør: Kevin Robert Kozak, University of Wisconsin School of Medicine og folkesundhed, USA

Modtaget: Februar 18, 2013; Accepteret: 4 juni 2013; Udgivet: 18 Jul 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Globalt mavekræft er den tredje hyppigste årsag til. kræft dødsfald blandt mænd og den femte blandt kvinder [1]. Den primære helbredende behandling af gastrisk karcinom er kirurgisk resektion [2]. Komplet resektion med tilstrækkelige margener er almindeligt betragtes som en standard mål, mens omfanget af lymfeknude dissektion stadig kontroversielt. Uanset den kirurgiske procedure, der anvendes til behandling af gastrisk kræft, er det en enighed om, at patienter med opereret mavekræft bør modtage adjuverende behandling.

I det sidste årti, postoperativ kemostråleterapi er blevet den foretrukne strategi for opereret mavekræft, fordi INT-0116 forsøg antydede, at postoperativ kemostråleterapi havde en overlevelse fordel i forhold observation. Imidlertid har INT-0116 forsøg blevet kritiseret for suboptimal kirurgi med 54% og 36% af patienter, der fik D0 og D1 dissektioner henholdsvis [3], [4]. For nylig har gastrektomi med D2 lymphadenectomy blevet standard kirurgiske procedure for hærdelig gastrisk cancer i det østlige Asien. Det er også en anbefalet operation i europæiske lande på grund af en reduktion i gastrisk cancer-specifikke dødsfald med D2 dissektion demonstreret i Dutch Gastric Cancer Group forsøg [5]. ACTS-GC og CLASSIC forsøg har vist, at postoperativ kemoterapi nedsætter risikoen for tilbagefald og død hos patienter med mavekræft efter D2 lymphadenectomy [6], [7]. Men stadig, omkring 10% af patienterne i sidste ende har lokal tilbagefald efter D2 kurativ resektion [6], [7]. Derfor er det nødvendigt at undersøge, om stråling tilføjet til adjuverende kemoterapi yderligere forbedrer overlevelsen for mavecancerpatienter efter D2 helbredende gastrektomi.

Så vidt vi ved, er der tre fase III randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), som direkte sammenlignede postoperative kemostråleterapi med postoperativ kemoterapi for patienter med mavekræft efter D2 kurativ gastrektomi. Samlet set to i tre RCTs ikke finde nogen forskelle i samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) mellem de to tilgange [8], [9]. En RCT foreslår, at kemostråleterapi forbedrer DFS sammenlignet med kemoterapi [10]. På grund af de inkonsistente resultater, vi har forsøgt at undersøge dette spørgsmål ved metaanalyse.

Metoder

Litteratur Søg

En systematisk gennemgang af de støtteberettigede rcts blev udført ved at søge på elektroniske databaser, som består af Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, EMBASE, ISI Web of Knowledge, kinesisk biomedicinsk litteratur service system (SinoMed), ASCO abstracts, og ESMO abstracts. De søgeord, der anvendes til søgning var som følger: “mavekræft”, “mave neoplasmer”, “kemostråleterapi”, “chemoradiation”, “kemoterapi”, “D2” og “kombineret modalitet terapi”. Søgningen blev begrænset til RCT på engelsk. Fristen for denne søgning var 31. oktober 2012. De referencelister af artikler identificerede og relevante meta-analyse blev ransaget manuelt for at finde andre relevante artikler. Meta-analyse blev udført i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [11], [12]. Den PRISMA tjekliste var viste i Tjekliste S1.

Trial Valg og kvalitetsvurdering

Alle RCT, som sammenlignede kemostråleterapi med kemoterapi i fastsættelsen af ​​adjuverende behandling for opereret mavekræft med D2 lymphadenectomy indgik i nuværende meta-analyse. Hvis den samme population dukkede op i andre publikationer, blev artiklen, leveres den mest komplette opfølgende data om overlevelse valgt. Metodologisk kvalitet af forsøgene blev vurderet ved hjælp af en valideret skala (range, 0 og 5) anvendes på emner, der påvirker indgreb effekt. Skalaen består af elementer vedrørende randomisering, maskering, udfald, og udbetalinger, som er rapporteret af Jadad

et al

[13]. En retssag blev betragtet som høj kvalitet forsøg med høje eksterne og interne Tidsperiodeliste hvis det scorede mere end 3 point.

Dataudtræk og analyse

To primære korrekturlæsere (YYH og QY) vurderede alle abstracts, der blev identificeret fra de ovennævnte kilder. Begge korrekturlæsere valgt uafhængigt potentielt berettigede abstracts efter inklusionskriterier. Hvis en af ​​korrekturlæserne betragtes som en abstrakt potentiel støtteberettiget, blev den fulde ordlyd af artiklen hentes og revideret i detaljer af begge anmeldere. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus eller ved den tredje korrekturlæser (BZ). Hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (95% CI) til OS, DFS, blev anmodet locoregional gentagelse overlevelse (LRRFS) og fjernmetastaser gentagelse overlevelse (DMRFS). Hvor offentliggjort, blev HR og 95% CI udvundet direkte fra den oprindelige artikel. Hvor HR og 95% CI ikke blev rapporteret, blev de beregnet ud fra offentliggjorte summariske statistikker eller overlevelse kurve ved hjælp af Tierney metoden [14]. Følgende variabler blev udvundet fra hvert forsøg, hvis tilgængelige: samlede antal patienter, alder, køn, ECOG performance status, primær tumor, Lauren klassificering, tumor stage, behandlingsregimer, endpoints, median opfølgning tid, Jadad skala score, og toksiciteter.

Statistisk analyse

De primære endepunkter var OS, DFS, LRRFS, og DMRFS efter randomisering. Det sekundære endepunkt var toksicitet. Overlevelse variabler blev defineret som generisk inverse varians data. Vi standardiseret den resulterende behandlingseffekten for at opnå en effekt størrelse ved HR. Toksicitet variabler blev defineret som dikotome data. Vi standardiseret resultatet variabel for at opnå en effekt størrelse ved Risk Ratio (RR). Rå HRs og reservekrav med 95% CIs blev anvendt til at vurdere overlevelse og risiko for toksicitet mellem kemostråleterapi gruppe og kemoterapi gruppe, hhv. Betydningen af ​​de poolede resultater blev bestemt ved Z-testen, og P . 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Heterogenitet antagelse blev kontrolleret af en chi-square-baserede Q-test og også udtrykt som I

2. En P-værdi på mere end 0,10 for Q-testen og I

2 på mindre end 50% indikerede en mangel på heterogenitet tværs forsøgene. Hvis P-værdien af ​​heterogenitet test var mere end 0,1 og I

2 blev mindre end 50%, fast virkning model blev udført og tilfældig effekt anvendtes omvendt. Men på grund af den faste effekt model tendens til at undervurdere standardafvigelser af poolede overslag er tilfældig effekt model, der anvendes til kvantitativ pooling [15]. Et skøn over det potentielle publikationsbias blev udført af tragt plot. En asymmetrisk plot foreslået en mulig publikationsbias. Tragten plot asymmetri blev vurderet ved Egger test. P 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias [16]. De statistiske test for vores meta-analyse blev udført med RevMan software (version 5.1, Cochrane) og STATA version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Trial Flow, Kendetegn og kvalitetsbedømmelse

Figur 1 var rutediagrammet i RCTs selektion for meta-analyse. I alt 895 patienter fra 3 RCT blev identificeret for denne meta-analyse på sidste [8] – [10]. Alle patienter var fra asiatiske lande. Kun en RCT anvender intensiv graduering strålebehandling (imrt) som en del af samtidig kemostråleterapi og viser DFS gavn af kemo- og stråleterapi [10]. Et RCT bruger capecitabin kombineret med cisplatin kemoterapi regime [8], de to andre rcts bruge den samme kemoterapi som for INT-0116 [9], [10]. Alle RCTs viser ikke, at kemostråleterapi har en OS fordel i forhold kemoterapi. Tabel 1 og tabel 2 viste vigtige baseline karakteristika og Jadad scoringer af udvalgte forsøg |

Effekt:. LRRFS, DMRFS, DFS, og OS

895 randomiserede patienter fra 3 RCTs, 457 i kemostråleterapi gruppen og 438 i kemoterapi-gruppen, blev inkluderet i meta-analyser af LRRFS, DMRFS, og DFS. 437 randomiserede patienter fra 2 RCT, 227 i kemostråleterapi gruppen og 210 i kemoterapi-gruppen indgik i meta-analyse af OS. Resultatet af testen for heterogenitet af behandlingseffekt var ikke signifikant (P 0,10). Sammenlignet med kemoterapi, kemostråleterapi reducerede signifikant risikoen for locoregional tilbagefald og sygdom tilbagefald med 47% (P = 0,01) og 28% (P = 0,001), hhv. Men kemostråleterapi ikke i væsentlig grad forbedre DMRFS (P = 0,26) og OS (P = 0,07). Den detaljerede data blev vist i figur 2.

De toksiske virkninger

Samlet set toksiciteter i 3 udvalgte RCT var udholdeligt. De mest almindelige grad 3 eller 4 bivirkninger var kvalme, opkastning, hånd og fod syndrom (kun forekommet hos patienter fik capecitabin) og neutropeni. Poolede resultater antydede, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem to behandlingsmetoder (Figur 3).

Offentliggørelse Bias Assessment

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at få adgang til publikationsbias af litteratur. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri (figur 4). Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke foreslå nogen beviser for offentliggørelse bias (Z = 1,04, P = 0,30 for LRRFS, DMRFS, og DFS, Z = 0, P = 1,00 til OS, henholdsvis).

Følsomhed Analyser blev udført

følsomhedsanalyser at vurdere, om de puljede skøn over LRRFS, DMRFS, DFS og OS var anderledes ved at udelukke det højeste vægtet undersøgelse og ved at udelade forsøget, der kun medtaget III /IV mavekræft i hvert pooled analyse. Endelig var resultaterne alle i overensstemmelse med de ovenstående resultater.

Diskussion

Nu, flere og flere kirurger accepterer D2 gastrektomi som påkrævet operation for patienter med resektabel mavekræft. Den optimale adjuverende behandling strategi er ikke veldefineret i disse patienter. En koreansk observationsstudie tyder på, at postoperativ kemostråleterapi kan forlænge overlevelsen og mindske tilbagefald i forhold til observation [17]. I modsætning hertil både enkelt RCT og IPD-baserede metaanalyse tyder en overlevelse fordel forbundet med postoperativ kemoterapi [6], [7], [18]. Derfor er det værdifuldt at undersøge relative fordele ved adjuvans-terapier i denne indstilling. Samlet set viste vores meta-analyse, at postoperativ kemostråleterapi forbedret LRRFS og DFS, men forbedrede ikke DMRFS og OS i forhold til postoperativ kemoterapi. Til vores viden, det var første meta-analyse, at sammenlignet postoperativ kemostråleterapi med postoperativ kemoterapi i opereret mavekræft med D2 lymphadenectomy.

Selvom kemostråleterapi forbedrede LRRFS og DFS, god locoregional kontrol ikke overføre til OS fordel. Kan vi konkludere, at der ikke overlevelsen fordel af kemo- og stråleterapi er primært en konsekvens af ikke DMRFS fordel? For at besvare dette spørgsmål skal tre fakta understreges. Første, i forhold til D1 lymphadenectomy, D2 eller flere udvidede lymphadenectomy producerer mere reduktion af lokalt recidiv end fjernmetastaser. For eksempel, i hollandske Gastric Cancer Group Trial, er det locoregional tilbagefald reduceret med 13% (58% D1 gruppe vs. 45% D2 gruppe), hvilket er højere end 7% af reduktionen i fjernmetastaser (48% D1 gruppe vs. 41 % D2 gruppe). I en taiwansk forsøg, er det locoregional tilbagefald reduceret med 11% (30% D1 gruppe vs. 19% D3 gruppe), hvilket er højere end 8% af reduktionen i fjernmetastaser (37% D1 gruppe vs. 29% D3 gruppe) [ ,,,0],5], [19]. For det andet, fremherskende gentagelse mønster forbundet med D2 lymphadenectomy var fjernmetastaser i asiatiske befolkning [20]. I modsætning hertil locoregional gentagelse var hyppigere end fjernmetastaser i West lande befolkning, som gennemgik D2 gastrektomi [21]. Dette synspunkt blev også støttet af resultaterne af RCTs valgt i vores nuværende metaanalyse, hvor fjernmetastaser sats er højere end lokalt recidiv sats for asiatiske befolkning (22,5% -43,3% vs. 6,6% -23%). Til sidst, uanset hvilken type lymphadenectomy udføres, postoperativ kemostråleterapi reducerer ikke fjernmetastaser selv sammenlignet med observation [3], [4], [17]. Tilsammen kan dårlige DMRFS offset LRRFS gavn af kemo- og stråleterapi for asiatiske patienter gennemgik D2 gastrektomi.

Til dato, grunden til, at fjernmetastaser er højere end lokalt recidiv sats for asiatiske befolkning med mavekræft efter D2 lymphadenectomy er ikke meget klar. En meta-analyse viste, at der var en høj procentdel af diffus type histologi mavekræft i asiatiske befolkning, som tegnede sig for 50% senest [22]. Diffuse mavekræft er tilbøjelig til tidlig metastase, og for hvem kemostråleterapi ikke synes at indebære en fordel [23]. I nuværende meta-analyse, patienter var fra asiatiske lande og diffus type mavekræft tegnede sig for mere end 50% i to forsøg [8], [9]. Vi kan ikke udelukke, at mere diffus type mavekræft valgt i de to oprindelige forsøg var den væsentligste årsag til højere fjernmetastaser end locoregional gentagelse. Som kommenteret af Brooks, hvis konstateringen af ​​nedsat effekt af kemo- og stråleterapi i diffus histologi er bekræftet, kan fremtidige forsøg overveje at udforske forskellige adjuverende metoder baseret på histologi [23].

Vores meta-analyse viste ikke, at nedsættelsen af locoregional tilbagefald kunne overføre til OS fordel ved at tilføje stråling til postoperativ kemoterapi i ikke-valgte population. Hvordan er resultatet, hvis vi fokuserede på undergruppe af patienter med patologisk lymfeknude metastaser på tidspunktet for operationen? En retrospektiv undersøgelse viser, at adjuverende kemo- og stråleterapi er forbundet med en signifikant forbedring i overlevelse for undergruppen af ​​patienter med lymfeknude-positiv mavekræft behandles med D2 lymphadenectomy [24]. Undergruppe analyse af ARTIST forsøg viser også, at patienterne randomiseret til kemostråleterapi armen oplevede overlegne DFS sammenlignet med dem, der fik kemoterapi alene [8]. I modsætning hertil i en anden koreansk RCT som næsten omfattede patienter rent med patologisk lymfeknude metastaser, intent-to-treat analyse ikke viser, at tilsætning af strålebehandling til kemoterapi forbedrer DFS eller OS [9]. På grund af den inkonsekvente resultat, kunne vi ikke få en endelig konklusion om fordelen ved adjuverende kemo- og stråleterapi til patienter med patologisk lymfeknude metastaser. Vi håbede, at den igangværende KUNSTNER-II undersøgelse vil give os et klart svar.

Den vigtigste klasse 3 eller 4 toksiciteter var kvalme /opkast og neutropeni uanset kemostråleterapi eller kemoterapi. Samlet set havde metaanalyse ikke finde nogen forskel i toksicitet mellem to behandlingsmetoder.

Selv om denne meta-analyse var baseret på høj kvalitet RCT og blev korrekt gennemført, er der nogle typiske begrænsninger i vores undersøgelse. En væsentlig begrænsning er antallet af forsøg er ganske lille, og at der muligvis ikke kunne afsløre den reelle situation, men prøvens størrelse patienter udgjorde 895. En anden, blev alle de data udtrukket fra indvindes data (AD) i stedet for enkelte patient data (IPD), hvilket ville være mindre stærk til at bekræfte vores resultater. en korrelationsanalyse viser dog, AD metaanalyse er stærkt korreleret med IPD meta-analyse [25], hvilket indikerer AD som en slags acceptabel og praktisk metode til metaanalyse alternativ for IPD. Den tredje, karakteristika for patienter tilsvarende blandt udvalgte forsøg, bortset tumor fase. Trin I B-IV indgår i to udvalgte studier [8], [10], i modsætning til kun stadie III /IV mavekræft indgik i Kim et al retssag [9]. Imidlertid blev resultatet af meta-analyse ikke væsentligt ændret efter at udelade dette forsøg (følsomhedsanalyser). Desuden bør den mulige eksistens af upublicerede studier være opmærksom på, hvilket kan føre til potentielt publikationsbias. Der blev imidlertid ikke sådan skævhed findes ved statistiske metoder. Generelt om disse begrænsninger er nævnt ovenfor, skal vi fortolke resultaterne med tilstrækkelig forsigtighed.

I et resumé, postoperativ kemostråleterapi måske har ingen overlevelse fordel over postoperativ kemoterapi for ikke-udvalgte asiatiske befolkning med helbredelig mavekræft efter D2 lymphadenectomy. diffus type histologi og positiv lymfeknude sygdom, kan dog have en betydelig indvirkning på patienter gavn af forskellige adjuverende behandlinger. På nuværende, begrænset antal forsøg begrænset yderligere undergruppe analyse for at bekræfte vores spekulation. Fremtidige forsøg kan overveje at udforske forskellige adjuverende tilgange til patienter efter D2 gastrektomi baseret på histologi og lymfeknude status.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0068939.s001

(DOC)

Tak

Vi takker forfatterne der venligt forudsat de nødvendige data for vores undersøgelse. Vi takker også Dr. Hui-Lin Chen, The Hong Kong Polytechnic University for hendes kritisk læsning og redigering til manuskriptet.