PLoS ONE: Insulin Terapi og risiko for prostatakræft: en systematisk gennemgang og metaanalyse af Observational Studies

Abstrakt

Baggrund

Tidligere observationsstudier har vist, at insulinbehandling kan ændre risikoen af prostatacancer (PSA). Men disse undersøgelser viste kontroversielle resultater. Således har vi udført denne meta-analyse for at afgøre, om brugen af ​​insulin var forbundet med PCa risiko hos patienter med diabetes mellitus (DM).

Metode

En litteratursøgning blev foretaget i PubMed, EMBASE , og Cochrane Library Central database fra januar 1966 og januar 2013. Fast-effekt og random-effekt modeller blev anvendt til at estimere poolede relative risici (RR) og tilsvarende konfidensintervaller 95% (CIS). Undergruppe-analyser og følsomhedsanalyser blev også udført.

Resultat

I alt 11 (10 kohorter, og en case-kontrol) undersøgelser offentliggjort mellem 2007 og 2013 indgik i metaanalysen, der repræsenterer data for 205,523 mandlige forsøgspersoner og 7053 PCA tilfælde. Der var fem studier for at undersøge indflydelsen af ​​insulin og andre glucose-sænkende midler på risikoen for PSA og seks studier for at undersøge indflydelsen af ​​glargine og ikke-glargine insulin. Insulin brug var ikke forbundet med PCa risiko sammenlignet med andre blodsukkersænkende midler (RR = 0,89, 95% CI, 0,72-1,09). Anvendelse af insulin glargin ikke bidrog til modtagelighed for PCa i forhold til brug af ikke-glargin insulin (RR = 1,26, 95% CI, 0,86-1,84). Følsomhedsanalyse bekræftede stabiliteten af ​​de nuværende resultater, da ingen individuel undersøgelse påvirkede pooled resultat betydeligt.

Konklusioner

Vores resultater antyder, at der måske ikke signifikant sammenhæng mellem insulin brug og risikoen for PCa i forhold til andre glucose-sænkende midler i patienter med DM, og der var ingen væsentlig dokumentation til øget risiko for PCa blandt insulin glargin brugere sammenlignet med ikke-glargin insulin brugere. Yderligere undersøgelser er berettiget til at validere disse konklusioner

Henvisning:. Chen Y-b, Chen Q, Wang Z, Zhou J (2013) Insulin Terapi og risiko for prostatakræft: en systematisk gennemgang og metaanalyse af observationsstudier. PLoS ONE 8 (11): e81594. doi: 10,1371 /journal.pone.0081594

Redaktør: Sompop Bencharit, University of North Carolina i Chapel Hill, USA

Modtaget: Maj 26, 2013; Accepteret: 15 oktober 2013; Udgivet: November 25, 2013 |

Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten.

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) er den sjette hyppigste årsag til kræft død hos mænd over hele verden [1. ] og er den næststørste årsag til kræft dødsfald blandt amerikanske mænd [2]. Årsagen til PCa er ikke kendt, men er blevet identificeret flere risikofaktorer, herunder alder, race, og familiens historie PSA. Mange formodede risikofaktorer, herunder androgener, kost, fysisk aktivitet, seksuelle forhold, inflammation og fedme, er blevet undersøgt, men deres roller i PCa ætiologi fortsat uklare [2]. Den globale udbredelse af diabetes mellitus (DM) er hastigt stigende som følge af befolkningens aldring, urbanisering og tilhørende livsstilsændringer [3,4]. Type 1 DM står for 5% -10% af de samlede tilfælde af DM og type 2 DM udgør 90% -95%. Sammenhængen mellem PCa og DM er komplekse og talrige epidemiologiske undersøgelser har forsøgt at fastslå forholdet mellem DM og PCa. Nogle undersøgelser kraftigt antydet en positiv sammenhæng mellem DM og PCa i form af dødelighed [5], forekomst [6], og mere avanceret kræft [7].

Om insulinbehandling øger risikoen for kræft er et vigtigt emne, fordi næsten alle patienter med DM i sidste ende vil kræve insulinbehandling [8]. Sammenhængen mellem insulin og kræft vækst er forbundet på det biologiske niveau gennem hyperinsulinæmi. Insulin er kendt for at fremme cellevækst og proliferation, og receptorer for insulin er stærkt udtrykt på forskellige typer af cancerceller [9,10]. Selv om flere observationsstudier har undersøgt sammenhængen mellem insulin-behandlede DM og risiko for PCa; Men resultaterne var inkonsistent. Carstensen og kolleger fandt, at brug insulin var forbundet med nedsat risiko for PCa [11]; blev imidlertid signifikant nedsat risiko ikke observeret af andre forskere [12-15]. Som et resultat, om insulin terapi er en risikofaktor for PCa fortsat ukendt. Formuleringer af exogent insulin til forvaltning diabetes varierer i deres affinitet for insulinreceptoren, IGF-1. Insulin glargin, en langtidsvirkende analog, har en højere affinitet for IGF-1. Adskillige in vitro-undersøgelser viste, at den mitogene styrke af insulin glargin var højere end andre insulin [16,17]. En masse af observationsstudier har også undersøgt forskellene i PCa risiko mellem insulin glargin terapi og ikke-glargin insulinbehandling [18-23]. Disse undersøgelser viste forskellige eller endog kontroversielle resultater. Derfor har vi foretaget en meta-analyse af observationelle studier for at evaluere effekten af ​​insulinbehandling på risikoen for PCa hos patienter med DM.

Metoder

Litteratur Søg

Denne meta-analyse blev udført efter retningslinjer, som Cochrane Handbook [24] og blev rapporteret i henhold til de foretrukne Reporting Produkter til Systematiske anmeldelser og Meta-Analyser retningslinjer (PRISMA) [25]. En litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, EMBASE, og Cochrane Library Central database fra januar 1966 og januar 2013. Der var ingen begrænsning for oprindelse og sprog. Søgeudtryk inkluderet: ” insulin ”, og “diabetes” eller ” diabetes mellitus “eller” DM “og ” cancer (s) ” eller ” neoplasma (s) ” eller ” malignitet (er) ‘ ‘. Fordi en masse undersøgelser undersøgte insulin brug og risiko for forskellige typer af kræft sammen (ikke kun for prostatakræft), vi ikke begrænse “prostata” eller “prostata” for at undgå manglende vigtige artikler. De referencelister for hver sammenlignende undersøgelse inkluderet i denne meta-analyse og tidligere anmeldelser [26,27] blev manuelt undersøgt for at identificere yderligere relevante undersøgelser.

Study valg

To korrekturlæsere (CQ og CY ) uafhængigt valgt berettigede forsøg. Uenighed mellem de to korrekturlæsere blev afgjort ved at diskutere med den tredje korrekturlæser (WZ). Undersøgelser blev udvalgt, hvis de opfyldte vores kriterier for forsøgsdesign (lodtrækningsforsøg, kohorte studie eller case-kontrol undersøgelse), befolkning (patienter med DM), udfald (PCA forekomst rapporteret) og én eller begge vores sammenligninger af interesse (1) : insulin vs andre blodsukkersænkende midler; og (2) insulin glargin vs. alle andre former for insulin. Undersøgelser uden PCa vurdering blev udelukket. Når der var flere publikationer fra samme population, blev der kun data fra den seneste rapport indgår i meta-analyse og de andre blev udelukket. Undersøgelser rapportering forskellige mål for RR ligesom risikoforhold, rate ratio, hazard ratio (HR), og odds ratio (OR) blev inkluderet i metaanalysen. I praksis disse foranstaltninger af effekt give en lignende vurdering af RR, da PCa er ikke almindeligt blandt patienter med DM [28-30].

Dataudtræk

Følgende data blev indsamlet af to korrekturlæsere (CQ og CY) uafhængigt ved hjælp af en specialdesignet formular: navn på første forfatter, forlag tid, land den undersøgte population, studiedesign, studietid, varighed af opfølgning, antal mandlige forsøgspersoner, antal PCA tilfælde, type DM, gennemsnitsalder af deltagere, kræft diagnose metoder, data konstatering metoder, den relative risiko (RR) skøn og dens konfidensinterval 95% (CIS), confounding faktorer for matchende eller justeringer.

Metodologisk kvalitetsvurdering

Newcastle-Ottawa skala (NOS) blev anvendt til at vurdere methodologic kvalitet kohorte og case-control studier. NOS indeholder otte punkter, der er kategoriseret tre kategorier: udvælgelse (fire elementer, en stjerne hver), sammenlignelighed (en post, op til to stjerner), og eksponering /udfald (tre elementer, en stjerne hver). En ” stjerne ” præsenterer en ” høj kvalitet ” valg af individuel undersøgelse. To korrekturlæsere (CQ og CY) vurderede metodiske kvalitet uafhængigt af hinanden. Uenighed mellem de to korrekturlæsere blev afgjort ved at diskutere med den tredje korrekturlæser (WZ).

Data syntese og analyse

Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Cochran Q og jeg

2 statistik. For Q-statistik, en P-værdi 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant for heterogenitet; for jeg

2 statistik, heterogenitet blev tolket som fraværende (I

2: 0% -25%), lav (I

2: 25,1% -50%), moderat (jeg

2 : 50,1% -75%), eller høj (jeg

2: 75,1% -100%) [31]. Den samlede analyse, herunder alle berettigede undersøgelser blev udført først, og undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med (i) studiedesign (prospektivt kohorte, retrospektiv kohorte og case-kontrol undersøgelse), (ii) Undersøgelse befolkning (kontinenterne som de gennemførte undersøgelser: Amerika , Europa og Asien), (iii) kontrol for forstyrrende faktorer (n ≥ 6, n ≤ 5), og (iv) effekt størrelse (hazard ratio, relativ risiko, eller odds ratio) for at undersøge virkningen af ​​disse faktorer på association. Når betydelig heterogenitet blev opdaget, resuméet skøn baseret på den random-effekt model (DerSimonian -Laird metode) [32] blev rapporteret, hvilket forudsætter, at de undersøgelser, der indgår i metaanalysen havde varierende effekt størrelser. Ellers blev resuméet skøn baseret på den faste effekt model (den inverse varians metode) [33] rapporteret, hvilket forudsætter, at de undersøgelser, der indgår i metaanalysen haft samme virkning størrelse. For at teste robustheden af ​​foreningen og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke undersøgelser én efter én og analysere homogeniteten og effekt størrelse for alle resten undersøgelser. For bedre at undersøge de mulige kilder til mellem-studie heterogenitet, blev udført en meta-regressionsanalyse [34]. En univariat model blev etableret, og derefter variable med P-værdier ≥0.1 blev indgået en multivariable model. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Begg og Mazumdar justeret rang korrelation test og Egger regression asymmetri test [35,36]. Endvidere trim og fyld metode, som anslår antallet og resultaterne af potentielle mangler undersøgelser som følge af offentliggørelsen partiskhed blev anvendt [37]. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 11.0 (StataCorp, College Station, TX).

Resultater

Søgeresultater og karakteristika af undersøgelser, der indgår i metaanalysen

Figur 1 viser rutediagrammet for undersøgelse udvælgelse. I alt 10.286 citationer blev identificeret ved den første søgning. På bunden af ​​titler og abstracts, vi identificeret 17 fuldtekstartikler. Efter yderligere evaluering blev seks studier udelukket af den grund af mangel på data om PCa forekomst. Ingen undersøgelse blev identificeret fra referencelister. Til sidst, blev identificeret i alt 11 støtteberettigede undersøgelser offentliggjort mellem 2007 og 2013, herunder 10 kohortestudier [11-14,18-23], og en case-kontrol undersøgelse [15]. (Baseline data og andre oplysninger om inkluderede studier er vist i tabel 1). I alt 205,523 mandlige forsøgspersoner, herunder 7,053 PCA tilfælde var involveret. Der var fem studier, der undersøger effekten af ​​insulin og andre blodsukkersænkende midler [11-15], og seks studier, der undersøger insulin glargin og ikke-glargin [18-23]. Af de 11 inkluderede studier blev seks studier gennemført i Europa [11,12,18,20,21,23], to i USA [15,22], og de resterende tre undersøgelser blev udført i Asien [13,14, 19]. NOS scorer for de inkluderede studier varierede fra 6 til 8, med en median 7; alle disse undersøgelser blev anset for at være af høj kvalitet (≥6) (vist i tabel 1).

Forfatter

År

Land

studiedesign

Alle mandlige forsøgspersoner

PCA sager

Mean Alder (år)

studieperiode

varighed af follow -up (år)

Sammenligning

Start tidspunkt for opfølgning

varighed insulinbehandling (år)

datakilde

Type af diabetiske

konfoundere for justering

Justeret skøn risiko

NOS score

Gu Y 2013ChinaRetrospective cohort4,6691662.0 2001 til 20104,2 (median) insulin vs ingen insulin usefrom diagnosen DM9.1 (betyde) Shanghai diabetes RegistryType 2 Alder, køn, rygning status, diabetes varighed, makrovaskulære, glykosyleret hæmoglobin, samtidig oral glukose sænkende agentsRR: 2,07 (0,62-6,95) 7Hsieh MC 2012Taiwan Retrospective cohort31,56858761.4 2000-2008NRInsulin vs ingen insulin usefrom diagnosen DMNRTaiwan National Health Research Institutes Databasetype 2 Age, sexOR: 0,89 (0,34-2,36 ) 6Blin P 2012FranceProspective cohort8662068.8 2003-2010NRInsulin glargin vs menneske insulinat tidspunktet for afgivelse af første insulin prescriptionNRFrench nationale sundhedsvæsen forsikringssystem Databasetype 2 Sex, type diabetes, alder, co-morbiditet, samtidig drugHR: 0,41 (0,17, 0,99) 8Carstensen B 2012DenmarkRetrospective cohortNR2,58260.5 1995 til 20095,3 (middelværdi) insulin vs ingen insulin usefrom diagnosen DM7-9National diabetes register datatype 1 og 2 Age, aktuel dato for opfølgning, dato for birthRR: 0,79 (0,69 til 0,90) 6Ruiter R 2012Netherland Prospective cohort9 , 2.252.663,6 1998 til 20083,7 (betyde) insulin glargin vs ikke-glargin insulinat tidspunktet for afgivelse af første insulin prescription1.9 (median) Dutch National Medical RegisterType 2 Alder, køn, kalendertid, hospitalsindlæggelse, unikke narkotika, andet insulin useHR: 2,74 (1,29-5,80) 8Chang CH 2011Taiwan Retrospective cohort25,5943861.8 2004 til 20071,9 (middelværdi) insulin glargin vs menneske insulinat tidspunktet for afgivelse af første insulin prescription1.4 (middel) Taiwan National Health Insurance Databasetype 2 Age, indledning år, køn, komplikation , samtidig stof, timing-varierende medicinforbrug, dosering af insulinHR: 2,59 (1,04-6,45) 7Ljung R 2011SwedenProspective cohort53,67466365.0 2005 til 20082,5 (middel) Insulin glargin vs ikke-glargin insulinfrom diagnosen DM2.5 (betyde) de foreskrevne Drug Register, Cancer Register, og dødsårsager RegisterType 1 og 2 Age, sexRR: 1,11 (0,81-1,52) 8Morden NE2011USARetrospective cohort25,6602,07277.4 2003 til 20081,9 (middel) Insulin glargin vs ikke-glargin insulinfrom diagnosen DM1 0,9 (median) Medicare Part D receptpligtig medicin programType 2 alder, race, diabetes komplikationer, fedme, østrogen brug, tobak, indkomst, co-morbiditet og insulin doseHR: 1,14 (0,91 – 1. 43) 6Colhoun HM 2009ScotlandProspective cohort18,1878768.0 2002 til 20052,1 (gennemsnit) Insulin glargin vs ikke-glargin insulinfrom diagnosen DM2.1 (betyde) Scottish vedligeholdelse-diabetes Collaboration type 1 og 2 Forudgående kræft, type diabetes, kalender yearHR 1,16 (0,16 -8,50) 7Currie CJ 2009UKRetrospective cohort32,26130162.0 2000 til 20092,4 (median) insulin vs ingen insulin usefrom diagnosen DM6.2 (betyde) Sundhed Information NetworkType 2 Alder, køn, rygning status, diagnose af en tidligere cancerHR: 1,10 (0,79-1,52) 7Koro C 2007USACase-kontrol undersøgelse3 , 819643NR1997-20041.8 (median) insulin vs ingen insulin usefrom diagnosen DM1.8 (median) integrerede Healthcare Information Services (IHCIS) forvaltes pleje Databasetype 2 Alder, køn, kalendertid, længde opfølgning, år af indspillede histroy i database før indeks dateOR: 0,77 (0,47-1,28) 6Table 1. Undersøgelser inkluderet i metaanalysen

PCa, Prostatakræft;. NR, ikke rapporteret. NOS: Newcastle-Ottawa Scale CSV Hent CSV

Meta-analyseresultater

Insulin vs. andre blodsukkersænkende midler

På grund af tilstedeværelsen af ​​lav heterogenitet (I

2 = 29,6%, p = 0,224), den faste effekter model, men ikke den tilfældige effekter model blev valgt til at give en passende estimat af samlet RR og dens 95% CI, og vi fandt, at sammenlignet med andre blodsukkersænkende midler, insulin brug var ikke forbundet med risiko for PCa (RR = 0,89, 95% CI, 0,72-1,09, figur 2). Vi fandt der var ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem insulin brug og risikoen for PCa blandt kohortestudier (RR = 0,94, 95% CI, 0,70-1,25) eller case-control studier (RR = 0,77, 95% CI, 0,47-1,27). Når stratificerede undersøgelser af befolkningen, blev der ikke statistisk signifikant sammenhæng observeret blandt undersøgelser i Europa (RR = 0,90, 95% CI, 0,66-1,24), asiatisk (RR = 1,26, 95% CI, 0,56-2,82) eller Amerika (RR = 0,77, 95% CI, 0,47-1,27). Vi undersøgte dernæst, om justering af potentielle konfoundere kunne påvirke den poolede RR, ingen statistisk signifikant sammenhæng blev observeret blandt undersøgelser med højere kontrol for potentielle konfoundere (RR = 1,08, 95% CI, 0,43-2,70), samt undersøgelser med lavere kontrol for potentielle konfoundere (RR = 0,88, 95% CI, 0,69-1,13). Når stratificeret de forskellige undersøgelser af effekt størrelse, blev der ikke statistisk signifikant sammenhæng observeret blandt studier, der anvendte HR (RR = 1,10, 95% CI, 0,79-1,53), RR (RR = 1,05, 95% CI, 0,44-2,49), og OR (RR = 0,79, 95% CI, 0,51-1,24) (tabel 2).

No. undersøgelser

Poolede estimat

Test af heterogenitet

RR

95% CI

P-værdi

jeg

2 (%)

Alle undersøgelser50 0,89 0.72-1.090.224 29.6 Undersøgelse design Kohorte study40.94 0.70-1.250.134 46,2 Case-kontrol study10.77 0,47-1,27 – Undersøgelse befolkning Europe20.90 0.66-1.240.066 70,4 America10.77 0.47-1.27– Asian21.26 0.56-2.820.288 11,5 Korrigeret for konfoundere n ≥ 6 confounders21.08 0.43-2.700.138 54,5 n ≤ 5 confounders30.88 0.69-1.130.183 41,1 Risiko udtryk Relativ risk21.05 0.44-2.490.120 58,5 Hazard ratio11 .10 0.79-1.53– Odds ratio20.79 0.51-1.240.790 0,0 Tabel 2. Insulin vs. andre blodsukkersænkende midler og risikoen for prostatakræft.

CSV Hent CSV

for at teste robustheden af ​​foreningen og klarlægge mulige kilder til statistisk heterogenitet, analyser følsomhed blev udført ved at udelukke undersøgelser én efter én og analysere homogeniteten og effekt størrelse for alle resten undersøgelser. Når vi udelukkede den undersøgelse, som Carstensen B et al [11], den heterogenitet forsvandt (I

2 = 0%, q = 0,423), hvilket indikerede, at denne undersøgelse var den vigtigste kilde til heterogenitet. Efter at have udelukket denne undersøgelse, er resultatet stadig var ubetydelig (RR = 1,02, 95% CI, 0,78-1,31). Desuden blev ingen signifikant variation i kombineret RR fundet ved at udelukke nogen af ​​andre undersøgelser.

Insulin glargin vs. ikke-glargin og risiko for prostatakræft

På grund af betydelig heterogenitet (I

2 = 63,4%, q = 0,018) blev observeret, blev tilfældige effekter anvendte model, og vi fandt, at brugen af ​​insulin glargin var ikke forbundet med øget risiko for PCa hos patienter med DM i forhold til brug af ikke-glargin insulin (RR = 1,26, 95% CI, 0,86-1,84, figur 3). Undersøgelse design påvirkede ikke samlet resultat: prospektive kohorteundersøgelser (RR = 1,12, 95% CI, 0,54-2,35), retrospektive kohortestudier (RR = 1,52, 95% CI, 0,71-3,27) sammenlignet med brug af ikke-glargin insulin. Når stratificeret støtteberettigede undersøgelser af befolkningen, ingen statistisk signifikant sammenhæng blev bemærket blandt undersøgelser i Europa (RR = 1,12, 95% CI, 0,54-2,35) eller Amerika (RR = 1,14, 95% CI, 0,91-1,43). Men sammenlignet med ikke-glargin insulin, brug af insulin glargin var forbundet med en statistisk øget risiko for PCa i asiatiske befolkning (RR = 2,59, 95% CI, 1,04-6,45). Når vi undersøgt, om justering af potentielle konfoundere kan påvirke den kombinerede RR, bemærkede vi, at undersøgelser med højere kontrol for potentielle konfoundere (n ≥ 6) og undersøgelser med lavere kontrol (n ≤ 5) fremlagde ingen statistisk signifikant sammenhæng (RR = 1,83, 95 % CI, 0,93-3,63 og RR = 0,80, 95% CI, 0,39-1,68, henholdsvis; tabel 3). Når stratificeret de forskellige undersøgelser af effekt størrelse, ingen statistisk signifikant sammenhæng blev observeret blandt undersøgelser, der brugte HR (RR = 1,33, 95% CI, 0,71-2,48), RR (RR = 1,11, 95% CI, 0,81-1,52). Følsomhedsanalyse bekræftede stabiliteten af ​​de nuværende resultater, da ingen individuel undersøgelse påvirkede poolede resultat.

No. undersøgelser

Poolede estimat

Test af heterogenitet

RR

95% CI

P-værdi

jeg

2 (%)

Alle studies61 0,26 0.86-1.840.01863.4 Undersøgelse design Prospektiv cohort41.12 0.54-2.350.01471.9 Retrospective cohort21.52 0.71-3.270.08765.8 studiepopulation Europe41.12 0.54-2.350.01471.9 America11.14 0.91-1.43– Asian12.59 1.04- 6.45 – Korrigeret for konfoundere n ≥ 6 confounders31.83 0.93-3.630.02473.1 n ≤ 5 confounders30.80 0.39-1.680.11254.3 Risiko udtryk Relativ risk11.11 0.81-1.52– Hazard ratio51.33 0.71-2.480.009 70,4 tabel 3. insulin glargin vs. ikke-glargin og risikoen for prostatakræft.

CSV Hent CSV

Meta-regressionsanalyse

for bedre undersøge de mulige kilder til mellem-undersøgelse heterogenitet for sammenligning af insulin glargin og ikke-glargin, blev udført meta-regressionsanalyse. Age, geografisk område, udgivelsesår, kontrol for forstyrrende faktorer, follow-up tid, studiedesign, som kan være potentielle kilder til heterogenitet, blev testet. meta-regression viste imidlertid, at ingen af ​​de ovennævnte faktorer var ansvarlig for mellem-studiet heterogenitet. Fordi blandt studier, der undersøger insulin vs. andre blodsukkersænkende midler, den undersøgelse, som Carstensen B et al [11] viste sig at være den vigtigste kilde til heterogenitet, blev meta-regressionsanalyse ikke udført.

Offentliggørelse skævhed

Den potentielle publikationsbias blev evalueret ved tragt plot og Egger test. Ingen visuelle publikationsbias blev fundet i tragten plot blandt studier, der undersøger insulin og andre blodsukkersænkende midler og risiko for PCa (figur 4A), eller undersøgelser undersøger insulin glargin vs ikke-glargin og risiko for PCa (figur 4B). Og Egger test foreslog, at der ikke publikationsbias blev fundet blandt studier, der undersøger insulin vs. andre blodsukkersænkende midler (P = 0,246), eller undersøgelser undersøger insulin glargin vs. non-glargin (P = 0,718). Fordi antallet af omfattede undersøgelse var for lille, blev trim-and-fill-metoden også implementeret. Til sammenligning mellem insulin og andre glucose-sænkende midler, viste vi, at hvis publikationsbias var den eneste kilde til tragten plot asymmetri, var det nødvendigt endnu en undersøgelse for at afbalancere tragten plot (figur 4C). Men resultatet ikke ændret sig væsentligt efter en virtuel studie var vedlagt under tilfældige effekter model (RR = 0,87, 95% CI, 0,69-1,10). Til sammenligning mellem insulin glargin og ikke-glargin insulin, trim-og-fyld analyse angav ikke nogen manglende undersøgelse.

A: Tragt plot for studier, der undersøger insulin vs. andre blodsukkersænkende midler og risiko for prostatakræft. Ingen publikationsbias blev observeret (P

Begg test = 0,327, P

Egger test = 0,246) .B: Tragt plot for studier, der undersøger insulin glargin vs. ikke-glargin og risiko for prostatakræft. Ingen publikationsbias blev observeret (P

Begg test = 0,851, P

Egger test = 0,718). C: Fyldt tragt plot af sammenligning af insulin vs. andre blodsukkersænkende behandlingsformer og risiko for prostatakræft. De fyldte diamanter repræsenterer en formodet manglende undersøgelse.

Diskussion

Tidligere eksperimentelle undersøgelser har vist, at insulin kan fremme cellevækst og proliferation af prostatakræft celle og receptorer for insulin er stærkt udtrykt på forskellige former for kræft celle såsom PCa [9,10]. Hyperinsulinisme er også ansvarlig for at stimulere insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) secernering i leveren, der kan virke som en vækstfaktor for flere ondartede tumorer

in vivo

, såsom prostatacarcinom [38] . Men observationsstudier undersøger insulin brug og risikoen for PCa gav forskellige eller endda kontroversielle resultater. I den foreliggende metaanalyse, fandt vi, at der ikke var nogen statistisk signifikant sammenhæng mellem insulin brug og risikoen for PCa i forhold til andre glucose-sænkende midler i patienter med DM. Når vi gjorde undergruppe analyse ifølge studere type, blev ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem insulin brug og risikoen for PCa findes blandt kohortestudier eller case-control studier. Når stratificerede undersøgelser af befolkningen, blev der ikke statistisk signifikant sammenhæng findes blandt undersøgelser gennemført i Europa, Asianor Amerika. Når vi undersøgt, om justering af potentielle konfoundere kan påvirke den kombinerede RR, blev det observeret, at undersøgelser med højere kontrol for potentielle konfoundere præsenterede nogen statistisk signifikant sammenhæng, samt undersøgelser med lavere kontrol for potentielle konfoundere. Følsomhedsanalyse afslørede, at den undersøgelse, som Carstensen B et al [11] var den vigtigste kilde til heterogenitet. Den lange opfølgende varighed (5,3 år) kan være årsagen til, at der var signifikant forskel mellem den undersøgelse, som Carstensen B et al og andre observationsstudier. Opfølgningen varigheden af ​​alle andre undersøgelser var kortere end fem år. Fremtidige undersøgelser bør justeres for varighed af DM. Som vi ved, kan varigheden af ​​DM af patienter behandlet med insulin være længere end patienter behandlet med andre blodsukkersænkende midler.

glargine (A21Gly, B31Arg, B32Arg human insulin), som adskiller sig fra humant insulin ved at erstatte asparagin med glycin i position 21 i A-kæden og ved carboxyterminal forlængelse af B-kæde med 2 argininrester, er almindeligt bruges som en langtidsvirkende insulinanalog til behandling af DM. Tidligere eksperimentelle undersøgelser har vist, at glargin kan have potentielle kræftfremkaldende for dens højere mitogen styrke sammenlignet med ikke-glargin insulin [16,17]. viste imidlertid andre undersøgelser, at den mitogene styrke af insulin glargin var ligner humant insulin [39-41]. I nærværende metaanalyse, fandt vi ingen betydelige beviser for stigning i PCa risiko blandt insulin glargin brugere sammenlignet med ikke-glargin insulin brugere. Ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem brug af insulin glargin og risiko for PCa blev fundet blandt prospektive kohortestudier eller retrospektive kohorteundersøgelser. Når vi undersøgt, om en grundig justering af potentielle konfoundere kan påvirke den kombinerede RR, blev det observeret, at begge undersøgelser med højere kontrol for potentielle konfoundere og undersøgelser med lavere kontrol præsenterede ingen statistisk signifikant sammenhæng. Når stratificeret de forskellige undersøgelser af studiepopulation, ingen statistisk signifikant sammenhæng blev bemærket blandt undersøgelser i Europa og Amerika. Dog er brug af insulin glargin var forbundet med en statistisk signifikant stigning i risikoen for PCa sammenlignet med ikke-glargine insulin blandt undersøgelser foretaget i Asien 159%. Så blev den onkogene effekt af insulin glargin udtalt i den asiatiske befolkning. Vi bør bemærke, at der kun er én undersøgelse undersøger sammenhængen mellem insulin glargin brug og Pca risiko blandt asiater, nummeret er temmelig lav til at drage sikker konklusion. Dette resultat bør bekræftes ved flere undersøgelser og mekanismen også skal være i undersøgt i fremtiden.

Styrken af ​​den nuværende metaanalyse ligger i inddragelse af 11 studier og 205,523 mandlige forsøgspersoner. De fleste af de inkluderede studier (8 af 11) blev offentliggjort efter 2010. Denne undersøgelse omfattede vores rapport af to forskellige sammenligninger eksponering foranstaltninger (insulin vs. ingen insulin og insulin glargin vs. andre insuliner). Imidlertid bør også bemærkes begrænsninger af denne meta-analyse. Først havde vi ikke søge efter upublicerede studier, så kun publicerede studier blev inkluderet i vores meta-analyse. Derfor kan publikationsbias være opstået, selv om ingen publikationsbias var angivet fra både visualisering af tragten plot og Egger test. For det andet, vi tilladt for udsættelse for en kombination af andre lægemidler, herunder oral glukose-sænkende midler, som kan fører til over- eller undervurdering af den sande kræftrisiko [12,42,43]. Ikke desto mindre, nogle omfattede undersøgelser korrigeret for anvendelse af orale blodsukkersænkende midler for at minimere forstyrrende virkninger af disse lægemidler. For det tredje, fordi ingen medfølgende undersøgelse gjorde skelne mellem type 1 og 2 DM (3 studier undersøgt sammenhængen mellem PCa risiko og brug insulin blandt patienter med type 1 og 2 DM sammen, og de andre 7 studier kun undersøgt sammenhængen mellem PCa risiko og insulin bruge blandt patienter med type 2 DM, fremgår af tabel 1), har vi ikke gjort undergruppe analyse i overensstemmelse med typen af ​​DM. Desuden vil over 90% af personer med diabetes har type 2-diabetes, så størstedelen af ​​deltagerne inkluderet i vores meta-analyse var type 2 diabetes. Undersøgelser, som sondrer mellem type 1 og 2 DM er behov for i fremtiden. For det fjerde blev sammenhængen mellem glargin insulin og risiko for PCa i asiatiske befolkning og amerikanske befolkning udført med kun én undersøgelse. For definition er dette ikke en meta-analyse, så flere undersøgelser er nødt til yderligere at undersøge sammenhængen i fremtiden. Endelig opfølgning varighed var forskellige blandt de inkluderede studier, og varigheden af ​​de fleste undersøgelser var mindre end tre år.

Som konklusion tyder vore resultater, at der måske ikke noget signifikant sammenhæng mellem insulin brug og risikoen for PCa i forhold til andre glucose-sænkende midler i patienter med DM, og der var ingen væsentlig dokumentation for stigning i PCa risiko blandt insulin glargin brugere sammenlignet med ikke-glargin insulin brugere. er behov for flere undersøgelser, især af høj kvalitet kohorteundersøgelser med større stikprøve, velkontrollerede forstyrrende faktorer og længere varighed af opfølgning for at bekræfte disse konklusioner.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081594.s001

(DOC)