PLoS ONE: hormonerstatningsterapi i Hunnerne Kan mindske risikoen for lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Formålet med det nuværende meta-analyse var at bestemme forholdet mellem hormonbehandling (HRT) og risiko for lungekræft hos kvinder. Publikationer blev gennemgået og opnået gennem en PubMed, EMBASE database og Cochrane Library litteratursøgning op til maj 2012. De nærmere antal patienter i forskellige grupper, blev ulige ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) indsamlede og anslåede hjælp en random-effects model. Tyve fem studier indgik metaanalysen. Det samlede antal deltager og lungekræftpatienter var 656.403 og 11.442, hhv. Den OR af alle 25 undersøgelser var 0,91 (95% CI = 0,83-0,99) og P-værdi var 0,033. I stratificerede analyser, den positive sammenhæng mellem HRT brug og nedsat risiko for lungekræft blev også fundet i patienter med BMI 25 kg /m

2 (OR = 0,65, P = 0,000), og aldrig rygere patienter (OR = 0,86 , P = 0,042). HRT patienter med kunstig overgangsalder, kan imidlertid øge risikoen for lungekræft, OR = 1,51 (P = 0,001). Resultatet af Egger test viste ingen tegn på tolder bias (P = 0,069). Afslutningsvis vores meta-analyse på HRT og risikoen for lungekræft tyder på, at HRT brug er korreleret med nedsat risiko for lungekræft i kvindelig, især i kvinde med BMI. 25 kg /m

2 og aldrig rygere

Henvisning: Yao Y, Gu X, Zhu J, Yuan D, Song Y (2013) Hormone Replacement Therapy i Hunnerne Kan mindske risikoen for lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (8): e71236. doi: 10,1371 /journal.pone.0071236

Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University, Taiwan

Modtaget: Februar 18, 2013; Accepteret: 28 Juni 2013; Udgivet: 14 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Yao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er nu den mest almindeligt diagnosticeret kræft og den førende dødsårsag kræft hos både mænd og kvinder på verdensplan. Da færre kvinder røg end mænd eller kvinder begyndte at ryge senere end mænd, lungekræft tendenser blandt kvinder halter bagefter mænd [1]. Men lungekræft incidens stadig holder stigende [2]. Udover rygning er flere erhvervsmæssige og miljømæssige kræftfremkaldende stoffer såsom asbest, arsenik og radon kendt for at være risikofaktorer for lungekræft hos kvinder [1]. Hormonerstatningsterapi (HRT) er fortsat den mest effektive behandling af postmenopausale symptomer hos menopausale kvinder og unge kvinder, der går ind i tidlig menopause grundet kirurgi eller kemoterapi eller strålebehandling af bækkenpartiet [3]. Adami et al. først viste, at lungekræft risiko forøget hos kvinder modtager HRT [4]. I de sidste to årtier har undersøgelser af risiko HRT og lungekræft demonstreret modstridende resultater, hvilket gør foreningen var stadig usikker. To kliniske forsøg fra Chlebowski bekræftet sammenhængen mellem øget risiko for lungekræft og HRT [5], [6], men Chen et al., Clague et al. og Ramnath et al. viste i deres studier, at HRT brug hos kvinder kan mindske forekomsten af ​​lungekræft [7] – [9].

For at bekræfte en klar sammenhæng mellem HRT og risikoen for lungekræft, vi foretaget en litteratursøgning og udførte metaanalyse af foreliggende undersøgelser.

Materialer og metoder

litteratursøgning og identifikation af publikationerne

En søgning litteratur PubMed, EMBASE databaser og Cochrane Library (opdateret til maj 2012) blev udført ved hjælp af kombinationer af følgende vilkår: “hormonbehandling”, “HRT”, “østrogenerstatningsbehandling”, “østrogenerstatningsbehandling”, “progestin substitutionsbehandling”, “ERT”, “lungekræft” . Vi begrænset søgningen til studier i mennesker og skrevet på engelsk. To af forfatterne (Yanwen Yao og Xiaoling Gu) uafhængigt udvalgt artiklerne med oplysninger om sammenhængen mellem HRT og lungekræft sygelighed, og yderligere kontrollere referenceliste over publikationerne. Alle undersøgelser giver estimater af odds ratio (OR) eller relative risiko (RR) eller hazard ratio (HR) og den tilsvarende 95% konfidensinterval (CI), eller tilstrækkelige oplysninger til beregning af disse, blev inkluderet i metaanalysen. Abstracts, anmeldelser, case rapporter og artikler, der ikke udviste effektiv information blev udelukket. Hvis flere undersøgelser blev offentliggjort samme population eller delpopulation, vil den seneste eller informative man indgå i meta-analyse. Rutediagrammet af udvælgelsen af ​​publikationer indgår i metaanalysen er vist i figur 1. Vurderingen af ​​inkluderede studier kvalitet blev yderligere udført i overensstemmelse med Cochrane håndbog 5.1.0 for tilfældig kontrol forsøg (RCT) (http: //www .cochrane.org /uddannelse /Cochrane-håndbogen) og Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for ikke-randomiseret undersøgelse såsom kohortestudie og case-kontrol undersøgelse (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford. asp).

Dataudtræk

Der blev udvundet fra alle berettigede publikationer uafhængigt af to af forfatterne (Yanwen Yao og Xiaoling Gu). De elementer, der indgår i de data, form, var som følger: undersøgelse navn (sammen med den første forfatterens navn og udgivelsesår), land, studie type, studiepopulation, alder af de emner, type af brugt hormon, studerer-specifikke yderste periferi eller reserve- krav med 95% CI, detaljerede antal patienter for “ikke-HRT bruger versus HRT bruger” herunder “den korte periode brug i modsætning til lang periode brug” og matches eller justerede variable i analysen. For undersøgelser fra forskellige lande blev etnicitet af emner også indsamlet. De fleste af de estimerede sammenhænge mellem HRT brug og lungekræft blev justeret for nogle faktorer eller deres kombination. Ifølge forslaget fra Chen et al [10], hvis både univariate OR /RR og multivariat-justeret OR /RR blev leveret, multivariat justeret OR /RR blev ekstraheret. Listerne fra forfatterne blev sammenlignet, og uenigheder blev løst ved konsensus.

statistiske analyser

OR /RR og tilsvarende 95% CI eller detaljerede antal patienter i hver omfattede undersøgelse blev samlet for at evaluere sammenhængen mellem HRT og risiko for lungekræft. Når tilgængelig, brugte vi multivariate justeret risikoestimater; ellers, vi udnyttet eller beregnede fordeling givet i aviserne de ukorrigerede periferi. Da ikke alle herunder undersøgelser giver periferi /reserve- krav, men alle de detaljerede antal patienter var til rådighed, vi indtastet antallet af patienter med HRT brug, ikke-HRT brug, lungekræft patienter i HRT brugere og lungekræftpatienter i ikke-HRT-brugere til samlede metaanalyse. Stratificerede analyser blev også udført af undersøgelsen type, BMI status, histologi, rygning status, og overgangsalderen type.

Heterogenitet antagelse blev evalueret med en chi-square-baserede Q-test. Resuméet OR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved en fast effekt model (Mantel-Haenszel-metoden). Hvis

P

værdi er større end 0,05 af Q-test, hvilket indikerer lav heterogenitet eller mangel på heterogenitet blandt de inkluderede studier, den faste effekter modellen er korrekt, ellers den tilfældige effekter model (DerSimoniane og Laird metode) blev udført [11], [12]. Følsom analyse blev også udført for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af den endelige effekt. Potentielle publikationsbias ville blive observeret af tragten plot og formelt evalueret med Begg justerede rang korrelation test og Egger s lineær regression test. Alle statistiske analyser blev udført med Stata software (version 11.0, StataCorp LP, College Station, TX, USA)., Ved hjælp af to-sidede

P

værdier

Resultater

undersøgelse udvælgelse og karakteristisk i metaanalysen

i alt 25 støtteberettigede studier mødte inklusionskriterierne og trådte i sidste meta-analyse [4] – [9], [13] – [31]. Alle undersøgelser bestået kvalitetsvurdering og resultatet blev vist i tabel 1. De offentliggjorte års studier, studere typer, regioner, etnicitet af inkluderede patienter, antallet af patienter, den gennemsnitlige alder eller aldersgruppe af patienter, og typen af ​​HRT var alle opsamlet. De karakteristiske træk ved udvalgte studier er vist i tabel 2. tidsinterval undersøgelser var fra 1988 til 2012. Det samlede antal deltager var 656,403 og afsluttende 11.442 deltager blev histologisk diagnosticeret til at være lungekræftpatienter. Fire studier var tilfældige kontrol forsøg (RCT) og ti var case-control studier. Blandt de samlede 25 studier blev to undersøgelser gennemført i de asiatiske kvinder [7], [18], fem studier var i kaukasisk [17], [20] – [22], [26] og etnicitet i venstre undersøgelser var blandet eller ikke givet. Hunner i studier af Blackman et al., Kabat et al., Liu et al., Olsson et al. og Smith et al. medtaget unge hunner, der var mindre end 50 år [13], [16], [18], [20], [27]. Østrogen blev brugt alene som HRT i syv undersøgelser [4], [5], [14], [20], [28], [30], [31], østrogen-progestin blev anvendt som HRT i tre undersøgelser [6] , [15], [24] og østrogen eller østrogen plus progestin eller en kombination af begge blev brugt i venstre 15 studier. Status for oral prævention patienter blev også undersøgt i ni undersøgelser [9], [14], [16], [17], [23], [27] -. [29], [31]

Meta-analyser på HRT brug og risikoen for lungekræft

yderste periferi og 95% CI blev ikke alle påvist i de inkluderede 25 studier. Imidlertid blev antallet af patienter med lungecancer i HRT-brugere og i ikke-HRT-brugere blev leveret i alle undersøgelser, så de detaljerede tal i de to grupper samlet og vist i tabel 3. I undergruppe analyser, yderste periferi og den tilsvarende 95% CIs blev indsamlet og meta-analyser blev udført i forskellige undergrupper.

Test af heterogenitet

forskellene mellem forskellige undersøgelser blev observeret med hensyn til både overordnede sammenligninger og undergruppe analyser. Ifølge den I

2 og

P

for heterogenitet test anført i tabel 4, blev den tilfældige effekt model, som er baseret på Mantel-Haenszel metode, når jeg

2 ≥50% og

P

for heterogenitet test ≤0.05. Ellers blev den faste effekt model vedtaget.

Som vist i tabel 4,

P

for heterogenitet test af patienter med lungecancer i HRT-brugere vs. ikke-HRT brugere til alle undersøgelser var 0,000 og jeg

2 var 67,6%, hvilket betød, at der var heterogenitet for metaanalysen, så den tilfældige effekt modellen blev vedtaget. I undergruppen analyser, meta-analyser på RCT, BMI 25 kg /m

2, 25≤BMI 30 kg /m

2, BMI≥30 kg /m

2, småcellet lungekræft (SCLC), aldrig rygere, kunstig overgangsalder, varighed HRT use≤5 år, og varigheden af ​​HRT brug 5 år blev udført på den faste effekt model, anden undergruppe analyser blev anvendt tilfældige effekt modeller

Meta. analyseresultater

resultatet af meta-analyse af alle 25 studier og skoven plottet blev vist i tabel 3 og figur 2. ELLER var 0,91 (95% CI = 0,83-0,99) og

P Drømmeholdet værdi af testen for samlede virkning var 0,033, når analyse udført ved hjælp af tilfældig effekt model. Dette resultat antydede, at HRT brug var forbundet med et signifikant fald risiko for lungekræft sammenlignet med ikke-HRT brug hos kvinder. En kumulativ meta-analyse blev yderligere udført for at bekræfte resultatet. Som vist i figur 3, blev resultatet flyttet til en sammenhæng mellem HRT brug og et signifikant fald risiko for lungekræft, når beviserne blev sporet over tid

CI:.. Konfidensinterval

Da heterogenitet blev afsløret i den samlede metaanalyse, undergruppe analyser blev udført efter lagdelinger af data efter undersøgelse type, BMI status, histologi, rygning status, oral prævention, overgangsalder type og varighed af HRT brug. De overordnede yderste periferi og tilsvarende 95% CI af undergruppe analyser blev påvist i tabel 4. I analysen af ​​ti case-control studier, sammenhængen mellem betydelige nedsat risiko for lungekræft og HRT brug var også blevet afsløret, mens øget risiko for lungekræft var korreleret med HRT anvendelse ifølge den meta-analyse af fire RCT men forskellen er ikke signifikant. Skoven plot af undersøgelsen typen undergruppe analyse demonstreres i figur 4-A. I analysen af ​​forskellige typer hormonsubstitutionsbehandling, østrogen, progestin eller kombinationen af ​​begge blev anvendt i deltager i 17 undersøgelser. Den sub-analyse resultat af disse 17 undersøgelser viste, at denne type hormon brug kan reducere risikoen for lungekræft (OR = 0,83, 95% CI 0,76-0,91, P = 0,000) (Figur 4-B). Fem undersøgelser, hvor østrogen blev brugt som erstatning hormon viste, at selv om forskellen ikke var signifikant, kunne kun østrogen brug øger risikoen for lungekræft (OR = 1,16, 95% CI 0,98-1,37, P = 0,079).

B: Meta-analyse med en random-effects model for sammenhængen mellem HRT brug og kræftrisiko hos kvinder stratificeret ved hormon type. CI:. Konfidensinterval

Som vist i tabel 4 og figur 5, den positive sammenhæng mellem HRT brug og nedsat risiko for lungekræft blev fundet i patienter med aldrig rygere patienter (OR = 0,86, 95% CI 0,75-0,99,

P

= 0,042), og BMI 25 kg /m

2 (OR = 0,65, 95% CI 0,53-0,79,

P

= 0,000). Men HRT patienter med kunstig overgangsalder øgede risikoen for lungekræft (OR = 1,51, 95% CI 1,17-1,94,

P

= 0,001). En undergruppe analyse blev også udført på HRT brug i rygere, men beviserne viste negativ korrelation mellem rygning og risikoen for lungekræft,

P

= 0,333

CI:. Konfidensinterval

offentliggørelse skævhed

publikationsbias af litteratur blev vurderet ved hjælp af Begg s tragt plot og Egger test. Formen af ​​tragten plots virkede omtrent symmetrisk (figur 6), og resultatet af Egger test viste ingen tegn på Tolder bias, t = 1,91 og

P

= 0,069 for HRT bruge vs ikke-HRT brug .

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log (OR): naturlige logaritme OR; Vandret linje:. Betyde effekt størrelse

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev også analyseret som tidligere undersøgelse (tabel 5 og figur 7) [32]. Som vist i figur 7, ingen af ​​de undersøgelser synes at være en outlier eller har resultaterne meget forskellige fra resten af ​​undersøgelserne. Efter hver undersøgelse blev udelukket fra den samlede metaanalyse blev de tilsvarende resultater opnået, som foreslog, at resultatet af metaanalysen var stabil.

Hvert punkt repræsenterer en OR og tilsvarende 95% CIs efter udelukke hver undersøgelse.

diskussion

til dato, det aktuelle og skønnede sygelighed og dødelighed af lungekræft hos kvinder er stadig mindre end hos mænd [2]. Selvom meget er blevet lært om epidemiologi, årsagen er stadig uklart. Udover de forskellige rygning status, har den slags og ændrer niveauer af endogent og exogent hormon hos mænd og kvinder bliver at være genstand for epidemiologi undersøgelsen.

Som den mest almindelige behandling for overgangsalderen kvinder og unge kvinder med kunstig overgangsalderen, HRT har vist sig at være forbundet med øget risiko for brystcancer og endometriel cancer og nedsat risiko for kolorektal cancer og koronar hjertesygdom [33] – [37]. Rolle HRT i lungekræft incidens er også blevet undersøgt i flere undersøgelser. Wu et al i deres undersøgelse først vist, at overgangsalderen type og hormon indtag var forbundet med risiko for lungekræft i kvinder [29]. Tidligere undersøgelser i de seneste år afsløret den kontroversielle sammenhæng mellem HRT og risikoen for lungekræft.

Vores metaanalyse af de samlede 25 undersøgelser om HRT brug og risikoen for lungekræft viste, at HRT brug i kvindelig kunne mindske risikoen for lungekræft . Den positive korrelation blev også identificeret mellem nedsat risiko for lungekræft og HRT brug hos kvinder med BMI. 25 kg /m

2 og aldrig rygere, øget risiko for lungekræft og HRT brugere med kunstig overgangsalder

østrogen i HRT blev anset for at være den mest sandsynlige kandidat til mediering af vækstfremmende virkning i lungekræft, fordi beviser viste, at ekspression af østrogenreceptorer (eR) i lungekræft transkriptionel responser i lungecancerceller [38] – [40]. På den anden side, progestin som også er en form for hormon i HRT er rapporteret at tage en beskytte rolle mod lungekræft [40], [41]. I undersøgelsen af ​​Ishibashi blev progestin receptor afsløret til at være i omkring halvdelen af ​​lungekræft, og progestin medierede veje til at inducere apoptose og reducere væksten i lungekræft celler [41]. Disse resultater viste, at HRT kan handle tumor vækstfremmende eller tumorvækst-undertrykke virkninger afhængigt af komponenterne i HRT, udtrykkene for østrogen receptorer og progestin-receptorer.

Moore et al først foreslået i hans undersøgelse, at ifølge de respektive data, unge kvinder (alder fra 31 til 50 år) præsenterede oftere med fremskreden sygdom [42]. Dette kan bidrage til at forklare, hvorfor HRT-brugere med kunstig overgangsalder, der altid var unge kvinder var steget lungekræft risiko. Arbejdet kan være østrogen mekanisme spiller en skadelig rolle i lungekræft i yngre kvindelige patienter, især i den tidlige fase sygdom [42]. Årsagen til udefineret risiko i at ryge HRT-brugere kan være, at højere cirkulerende niveauer af østrogen hos kvinder gør modtagelige for kræftfremkaldende påvirkning af tobaksrøg [43].

Analyserne viste, at disse regioner og betydning var anderledes i tilfælde kontrol studier, kohortestudier og RCT. Som fastsat i hver artikel, alle hunner i fire RCT studier inkluderet i denne metaanalyse, var postmenopausale kvinder, med den aldersgruppe, eller den gennemsnitlige alder af 50-79, 50-79, 69 og 63, henholdsvis. Mens der i kohorte og case-control studier, hunner var yngre end i RCTs, tyder disse hunner ikke var i overgangsalderen eller var tæt på overgangsalderen.

Vandenbroucke JP [44] viste, at justering for tidligere brug af hormoner allerede øget estimaterne i forsøgene. HRT startes normalt tæt på overgangsalderen, så de observationsstudier havde vist en relativt sande situation. Men denne situation, fortyndet i det randomiserede forsøg, fordi færre kvinder tæt på overgangsalderen blev inkluderet. Forskellen mellem RCT og observationsstudie var ikke kun i HRT og lungekræft, men også i HRT og koronar hjertesygdom, og brystkræft. Det var ikke på grund af forskelle i studie design, men til tidspunktet for behandlingens start.

randomiserede forsøg er nødvendige for at vise, om fordelen ved et medicinsk indgreb eksisterer [45]. I modsætning hertil er observationsundersøgelse ofte til at undersøge bivirkninger [46]. Det blev foreslået, at den samme negative effekt for samme behandling sjældent kan undersøges ved observationelle forskning og i meget store randomiserede forsøg [47], såsom brystcancer og HRT, og lungekræft og HRT vist i vores meta-analyse. Vandenbroucke JP foreslog også, at observationsstudier bedre kan afspejle den sande skade i det virkelige liv end udvalgte populationer i randomiserede studier [44].

I undergruppen analyser HRT brug blev bekræftet at være forbundet med nedsat risiko for lungekræft i røgfrie kvinder. Imidlertid HRT brug i nogensinde ryger hunner ikke være forbundet med risiko lungekræft. Det faktum, at rygning induceret kan øget risiko for lungekræft hos kvinder kan bidrage til at forklare resultatet. I en undersøgelse om rygning dødelighed i USA, blev rygning vist også at være farlig for kvinder kan sammenlignes med mænd [48]. Da rygning og andre socioøkonomiske status blev vist sig at være forbundet med øget risiko lungekræft, kan virkningen af ​​HRT være potentielt confounding af disse faktorer.

Den foreliggende undersøgelse giver en kvantitativ analyse af tilgængelige epidemiologiske undersøgelser af HRT og risiko for lungekræft hos kvinder. Der er en bred tidsrum i de 25 undersøgelser fra 1988 til 2012, og prøven størrelse er store (i alt 656,403 deltager). Stratificerede analyser blev udført. Heterogenitet blev testet og random-effects model blev anvendt til at estimere størrelsen af ​​heterogeniteten og tildele en større variation til estimatet kombinerede risiko at tage højde for heterogenitet hvis de opdages. Offentliggørelse skævhed blev også undersøgt og korrigeret hvis de opdages.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør anerkendes. Først blev mange observationsstudier, der var modtagelige for forskellige bias inkluderet i vores metaanalyser. Undergruppen analyse i forskellige typer af undersøgelser viste forskellige resultater. Men at tage disse resultater sammen viser, stadig den positive sammenhæng mellem HRT og risiko for lungekræft. For det andet, selv om undergruppeanalyser var fortsætte med den slags HRT, HRT dosis, som kan påvirker også resultatet blev ikke tages analyse. Endelig blev kun offentliggjorte undersøgelser inkluderet i vores meta-analyse. Derfor kan opstået publikationsbias selvom ingen publikationsbias var angivet fra både tragt plot og Egger test.

Konklusion

Samlet set vores analyse af de foreliggende undersøgelser af HRT og lungekræft risiko antyder at HRT brug er korreleret med nedsat risiko for lungekræft i kvindelig, især i kvinde med BMI 25 kg /m

2 og aldrig rygere, men HRT i kvinde med kunstig overgangsalder kan øge risikoen for lungekræft. I betragtning af at lungekræft er en af ​​de førende dødsårsager i kvindelig, yderligere undersøgelser eller større observationsstudie med kvinder tættere på overgangsalderen stedet postmenopausale var nødvendigt i fremtiden at yderligere at validere indflydelse HRT i lungekræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0071236.s001

(DOC)