PLoS ONE: Stærk Association mellem to polymorfier på 15q25.1 og lungekræft Risiko: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Sammenhængen mellem polymorfier på 15q25.1 og lungekræft har været meget evalueret; imidlertid har undersøgelserne viste modstridende resultater. Vi søgte at undersøge denne inkonsistens ved at udføre en omfattende meta-analyse på to polymorfier (

CHRNA3

gen: rs1051730 og

AGPHD1

gen: rs8034191). På 15q25.1

Metoder

data blev udvundet fra 15 og 14 undersøgelser af polymorfismer rs1051730 og rs8034191 involverer 12301/14000 og 14075/12873 lungekræfttilfælde /kontroller, hhv. Den tilfældige effekter modellen blev anvendt, adressering heterogenitet og publikationsbias

Resultater

De to polymorfier fulgte Hardy-Weinberg ligevægt for alle undersøgelser (

P

0,05). . For rs1051730-G /A, bærere af en allel havde en 36% øget risiko for lungekræft (95% konfidensinterval [CI]: 1,27-1,46;

P

0,0005), uden heterogenitet (

P

= 0,258) eller publikationsbias (

P

Egger

= 0,462). For rs8034191-T /C, den allele kontrast viste, at C-allelen tillagt en 23% øget risiko for lungekræft (95% CI: 1,08 til 1,4;

P

= 0,002), med betydelig heterogenitet (

P

0,0005), uden offentliggørelse bias (

P

Egger

= 0,682). Undergruppeanalyser foreslået, at mellem-studiet heterogenitet stammer fra etnicitet, studiedesign, matchede information, og lungekræft undertyper. For eksempel, sammenslutningen af ​​polymorfismer rs1051730 og rs8034191 med lungekræft var heterogen mellem kaukasiere (OR = 1,32 og 1,22; 95% CI: 1,25-1,44 og 1,05-1,42;

P

0,0005 og 0,008 henholdsvis ) og øst asiater (OR = 1,51 og 1,03; 95% CI: 0,76 til 3 og 0,47-2,27;

P

= 0,237 og 0,934 henholdsvis) under allel modellen, og denne forening blev relativt styrket under den dominerende model. Der var ingen observerbar publikationsbias for begge polymorfier.

Konklusioner

Vores resultater viste, at

CHRNA3

gen rs1051730-A-allel og

AGPHD1

gen rs8034191- T-allelen kan være risiko-tillægger faktorer for udvikling af lungekræft hos kaukasiere, men ikke i East-asiater

Henvisning:. Gu M, Dong X, Zhang X, Wang X, Qi Y, Yu J, et al. (2012) Stærk Association mellem to polymorfier på 15q25.1 og lungekræft Risiko: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (6): e37970. doi: 10,1371 /journal.pone.0037970

Redaktør: Yan Gong, College of Pharmacy, University of Florida, USA

Modtaget: Januar 19, 2012; Accepteret: April 27, 2012; Udgivet: 6 juni 2012

Copyright: © 2012 Gu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Shanghai Rising Star Program (11QA1405500) og National Science Foundation for Unge Forskere i Kina (30.900.808). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har læst tidsskriftets politik og har følgende konflikter: Xuezhi Zhang er en medarbejder i Kina petrokemiske Corporation. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige malignitet og den første førende dødsårsag kræft, med en anslået 1,3 millioner nye tilfælde diagnosticeres årligt i verden [1], [2]. De velkendte risikofaktorer for lungekræft omfatter cigaretrygning og udsættelse for ioniserende stråling (fx radon, medicinsk billeddannelse). Akkumulere beviser har antydet, at genetiske faktorer kan bidrage til variationen i følsomheden over for lungekræft. Det er almindeligt accepteret, at lungekræft er en kompleks multifaktoriel sygdom, tilskrives interaktionen af ​​genetiske faktorer med miljømæssige faktorer [3], [4]. Trods intensiv indsats, der afsættes til at undersøge de genetiske faktorer for lungekræft, de drivende gener og genetiske varianter, der bestemmer udviklingen af ​​lungekræft er uklare.

kromosom 15q25.1 regionen er blevet identificeret som et hotspot for lungekræft modtagelighed af nylige genom-dækkende forening (GWA) undersøgelser [5], [6], [7], [8]. Resultater af genetiske associationsstudier for nikotinafhængighed, rygevaner, og rygerelaterede sygdomme har konvergeret at implicere kromosomet 15q25.1 regionen. Forholdet mellem polymorfismer rs1051730 i

CHRNA3

gen og rs8034191 i

AGPHD1

gen og risikoen for lungekræft eller relaterede fænotyper er blevet bredt undersøgt. Som anført af McClellan og King, mange, hvis ikke de fleste af de genetiske polymorfier, der rapporteres at være forbundet med almindelige lidelser i GWA undersøgelser er faktuelt falske foreninger forårsaget af subtile forskelle i herkomst mellem befolkningerne blive undersøgt (kendt som “kryptisk befolkning lagdeling” ) [9]. Desuden er baseret på det faktum, at de enkelte studier med utilstrækkelige stikprøvestørrelser mangler tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise de almindelige varianter med små effekter på lungerne carcinogenese, resultaterne er ikke reproducerbare. For at udlede en mere præcis estimering og undersøge den uoverensstemmelse, vi evaluerede effekten af ​​to polymorfismer rs1051730 og rs8034191 på risikoen for lungekræft, adressering heterogenitet og publikationsbias.

Metoder

Vi udførte dette analyse i overensstemmelse med retningslinjerne i den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [10] (se flowchart S1 og tjekliste S1).

Søg strategi for Identifikation af Studies

Vi søgte de PubMed og EMBASE databaser for artikler offentliggjort inden januar 2012, ved hjælp af de booleske kombinationer af emneord (CHRNA3 ELLER AGPHD1 ELLER LOC123688) oG (lungekræft ELLER karcinom ELLER neoplasme) oG (gen eller polymorfi ELLER allel ELLER genotype eller variant eller mutation). Artikler var begrænset til engelsksprogede og humane studier. Den fulde ordlyd af de hentede artikler blev gennemgået for at afgøre, om information om emnet af interesse var inkluderet. Reference lister over disse hentede artikler og systematiske reviews blev også kontrolleret for citater af artikler i første omgang ikke er identificeret. For artikler, der involverer mere end én geografisk eller etnisk heterogen gruppe, blev hver gruppe behandles særskilt. Når genotype frekvens ikke blev rapporteret, vi kontaktede forfatterne at indhente de relevante oplysninger.

inklusion /eksklusion Kriterier

Artikler indgik i denne metaanalyse, hvis de 1) undersøgte den hypotese, at

CHRNA3

gen rs1051730 polymorfi og /eller

AGPHD1

gen rs8034191 polymorfi var forbundet med risiko lungekræft; 2) fulgte en nested case-control eller case-control eller tværsnitsundersøgelse design; og 3) givet tilstrækkelige oplysninger om genotype /allel tæller mellem cases og kontroller for at vurdere odds ratio (OR) og den tilsvarende 95% konfidensinterval (95% CI). De relativt fuldstændige og seneste resultater blev udvundet, når der var flere artikler, der har samme befolkning.

Ekstraherede Information

Følgende oplysninger blev ekstraheret selvstændigt og trådte i separate databaser med to forfattere (MG og WN ) fra hver kvalificeret undersøgelse: første forfatters efternavn, udgivelsesdatoen befolkning etnicitet, studiedesign, baseline karakteristika for den undersøgte population, herunder alder, etnicitet, køn, rygning status, og genotype tæller i tilfælde og kontroller. Enhver stødt uoverensstemmelse blev bedømmes af en diskussion, indtil enighed blev nået.

kvalitetsresultat Assessment

Undersøgelsen kvalitet blev vurderet ved hjælp af en kvalitetsvurdering score udviklet for genetiske associationsstudier af Thakkinstian et al [ ,,,0],11]. Total score varierede fra 0 (dårligst) til 12 (bedst). Kriterierne for vurdering af den genetiske sammenhæng mellem to undersøgte polymorfier og lungekræft kvalitet er beskrevet i tabel S1.

Statistisk analyse

Data management og statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA software (StataCorp, Texas , USA,-version 11.0 til Windows). Afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt blev testet ved χ

2 eller Fishers eksakte test i kontrolgrupperne. Uanset mellem-studie heterogenitet blev en random-effects model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode gennemføres for at bringe de enkelte estimater effekt-størrelse sammen, og estimatet af heterogenitet blev taget fra Mantel-Haenszel model [12]. Ujusterede OR og 95% CI blev brugt til at sammenligne allel og dominerende kontrast mellem cases og kontroller.

Mellem-studie heterogenitet blev vurderet af uoverensstemmelse indeks

jeg

2 statistik (fra 0 til 100%), hvilket blev dokumenteret for den procentdel af den observerede mellem-undersøgelse variabilitet skyldes heterogenitet snarere end tilfældigt, med højere værdier tyder tilstedeværelsen af ​​heterogenitet [13], [14]. I tilfælde af mellem-undersøgelse heterogenitet undersøgte vi undersøgelsens karakteristika, der kunne stratificere undersøgelserne i undergrupper med homogene virkninger. At vurdere omfanget, som en eller flere kovariater forklaret heterogenitet, anvendte vi meta-regression, som en forlængelse af random-effects meta-analyse.

Kumulativ meta-analyse blev udført for at identificere indflydelse af den første offentliggjort undersøgelse på de efterfølgende udgivelser, og udviklingen af ​​de kombinerede skøn over tid efter datoen for offentliggørelsen stigende. At identificere potentielt indflydelsesrige studier, vi udførte indflydelsesrige analyse (også kendt som følsomhedsanalyse) ved at fjerne en individuel studieplan hver gang for at kontrollere, om nogen af ​​disse skøn forudindtaget det samlede skøn.

tragt plot og Egger test blev anvendt at vurdere publikationsbias [15]. Egger test kan afsløre tragt plot asymmetri ved at bestemme, om skæringspunktet afviger væsentligt fra nul i en regression af de standardiserede effekt skøn mod deres præcision. Trim og fylde metode blev også anvendt til at estimere antallet og resultaterne af potentielt manglende undersøgelser som følge af offentliggørelsen bias. En sandsynlighed 0,05 blev betragtet som signifikant, bortset fra

jeg

2 og Egger s statistik, som et signifikansniveau blev defineret som . 0.1

Resultater

Søg studieleder

på baggrund af vores søgestrategi, den primære screening producerede 40 potentielt relevante artikler, hvoraf 12 opfyldte inklusionskriterierne i et forsøg på at evaluere sammenslutning af

CHRNA3

gen rs1051730 og /eller

AGPHD1

gen rs8034191 polymorfier med risiko lungekræft [5], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23 ], [24], [25], [26]. En flowdiagram skematiseret processen med at udvælge og eksklusive artikler med specifikke årsager (figur 1). De 12 kvalificerede artikler blev udgivet mellem 2008 og 2011, der involverer 16 studier med 9 i kaukasiere, 4 i østasiater, 2 i afrikansk-amerikanere, og en i blandede (kaukasiske, afrikansk-amerikanske og latinamerikanske) populationer. Kvaliteten score undersøgelser varierede fra 7 til 10 (middelværdi: 8,5) ud af en maksimal score på 12. I detaljer, var der 11 (15) og 10 (14) artikler (undersøgelser) for rs1051730 og rs8034191 polymorfier involverer 12301/14000 og 14075/12873 lungekræfttilfælde /kontroller, henholdsvis.

Undersøgelse egenskaber

De baseline karakteristika for alle kvalificerede studier er opsummeret i tabel 1. Genotype fordelinger af to polymorfier var i Hardy -Weinberg ligevægt for alle studier (

P

0,05). Ti af 16 kvalificerede undersøgelser blev matchet på alder eller køn eller rygning status mellem cases og kontroller [16], [18], [19], [21], [22], [24], [25], [26]. Fem undersøgelser var hospital-baseret [16], [19], [23], [26], og resten var befolkning-baseret. Tre studier involverede ikke-småcellet lungekræft som et slutpunkt, og en undersøgelse omfattede planocellulært lunge karcinom som et slutpunkt. Hyppigheden af ​​

CHRNA3

gen rs1051730-A allelen varierede meget mellem kaukasiere og østasiater med afrikansk-amerikanere i mellem. For eksempel i kontrolgrupperne, den rs1051730-A allelen varierede fra 29,45% til 37,14% i kaukasiere, fra 1,39% til 3,3% i østasiater, og fra 16.15% til 19,85% i afrikansk-amerikanere. Observationen var ens for

AGPHD1

gen rs8034191-C allel, med frekvenser spænder fra 23,04% til 39,47% i kaukasiske kontroller, fra 1,82% til 3,72% i østasiatiske kontrol, og fra 16.15% til 31,44 i afrikanske -American kontroller.

Samlet Analyse

på grund af tyndt af de muterede alleler af begge studerede polymorfier i østasiater og for at maksimere den statistiske styrke til at opdage en forening, vi overvejet risiko effekt af to polymorfier under både allel og dominerende modeller

Den overordnede sammenligning af

CHRNA3

gen rs1051730-a allelen gav en bemærkelsesværdig øget risiko for lungekræft (OR = 1,33;. 95% CI : 1,24-1,44;

P

0,0005) i forhold til rs1051730-G allel; men der var moderat evidens på mellem-studie heterogenitet (

jeg

2 = 57,8%;

P

= 0,003). Risikoen størrelsesorden var lidt potenseret under den dominerende model (OR = 1,36; 95% CI: 1,27-1,46;

P

0,0005), men heterogenitet var fraværende (

jeg

2 = 18,4%;

P

= 0,258) (tabel 2). Ligeledes for

AGPHD1

gen rs8034191-T /C polymorfi, sammenlignet med T-allelen, C-allelen tillagt en betydelig 23% øget risiko for lungekræft (95% CI: 1,08 til 1,4;

P

= 0,002) med heterogenitet (

jeg

2 = 87,2%;

P

0,0005). Risikoen størrelsesorden var lidt svækket under den dominerende model (OR = 1,2; 95% CI: 1,02-1,42;

P

= 0,03;

jeg

2 = 85,2%;

P

. 0,0005) (tabel 3)

for begge polymorfier, som afspejles af den visuelle tragt plot inspektion (Figur 2-A og 2-C) og Egger s regression asymmetri statistik var der lav sandsynlighed for offentliggørelse bias (

P

= 0,742 og 0,682 for rs1051730 og rs8034191 henholdsvis). Yderligere bevis på selektiv offentliggørelse foreslog, at der ikke var nogen mangler undersøgelser, der kræves for at gøre tragten plot symmetrisk for begge polymorfier (Figur 3-B og 3-D).

For hver undersøgelse, OR er vist ved midten af ​​blåt fast stof cirkel, hvis øvre og nedre yderpunkter repræsenterer den tilsvarende 95% CI. OR værdier blev beregnet for de nuværende rygere mod rygere (herunder tidligere rygere) når de er tilgængelige eller tidligere rygere mod aldrig-rygere ellers. Den grønne stiplede linje er plottet ved at montere OR og rygning procent i sager for de inkluderede studier.

Kumulative og Indflydelsesrige Analyser

I den kumulative metaanalyse, på tværs af alle genetiske modeller vi fundet beviser for, at den første offentliggjorte undersøgelse, der rapporterede en potentielt signifikant resultat derefter udløste efterfølgende offentliggørelse replikation. Den indflydelsesrige analyse viste, at ingen enkelt undersøgelse påvirket det samlede resultat væsentligt for begge polymorfier (data ikke vist).

Undergruppe Analyse

På baggrund af betydelig heterogenitet og til at søge for sine potentielle kilder, vi udførte et panel af undergruppe analyser på etnicitet, matchet oplysninger, studiedesign, og sygdom type.

Gruppering studier ved nedstigning af befolkninger viste, at odds for at udvikle lungekræft var signifikant forøget i afrikansk-amerikanere for begge polymorfier, og var ikke-signifikant eller bemærkelsesværdigt sænkes i østasiater for

CHRNA3

gen rs1051730 polymorfi (allel model: OR = 1,51; 95% CI: 0,76 til 3,0;

P

= 0,237, og dominerende model: OR = 1,22; 95% CI: 0.59-2,52;

P

= 0,592) (tabel 2), og

AGPHD1

gen rs8034191 polymorfi (allel model: OR = 1,03; 95% CI: 0,47-2,27;

P

= 0,934, og dominerende model: OR = 0,72; 95% CI: 0,52-0,99;

P

= 0,043) (tabel 3). I modsætning hertil var der ingen væsentlige ændringer i skøn risiko i kaukasiere for begge polymorfier. Efter stratificering efter de matchede oplysninger om alder eller køn eller rygning status mellem cases og kontroller blev risikoestimater relativt svækket i matchede undersøgelser for begge polymorfier under både allel og dominerende modeller (tabel 2 og 3), og kvaliteten af ​​heterogenitet var ikke . forbedret

i undergruppe analyse af studiedesign, blev sammenslutning af begge studerede polymorfier med lungekræft potenseres i hospitalsbaserede studier under allel model (rs1051730: OR = 1,56, 95% CI: 1,1-2,21,

P

= 0,012, og rs8034191: OR = 1,31, 95% CI: 0,96-1,79,

P

= 0,092), mens under dominerende model blev denne forening potenseret i populationsbaserede undersøgelser (rs1051730 : OR = 1,39, 95% CI: 1,31-1,48,

P

0,0005, og rs8034191: OR = 1,25, 95% CI: 1,03-1,51,

P

= 0,021). Begrænsning analyse til den ikke-småcellet lungekræft ikke observeret tegn på heterogenitet, og fandt, at risikoen størrelsesorden var betydelig, men relativt svækket under allel model (rs1051730: OR = 1,24, 95% CI: 1,1-1,38,

P

0,0005, og rs8034191: OR = 1,21, 95% CI: 1,08-1,36,

P

= 0,001), mens denne størrelsesorden blev væsentligt styrket under dominerende model (rs1051730: OR = 1,38, 95 % CI: 1,18-1,61,

P

0,0005, og rs8034191: OR = 1,35, 95% CI:. 1,16-1,58,

P

0,0005)

meta-regressionsanalyse

for at identificere andre kilder til heterogenitet, vi foretog meta-regressionsanalyse af alder (middelværdi eller median værdi), køn (mand procent), og rygning (procent af nuværende og tidligere rygere) . Blandt disse variabler, sammenslutningen af ​​

CHRNA3

gen rs1051730 (korrelationskoefficient: 0,48,

P

= 0,069) og

AGPHD1

gen rs8034191 (korrelationskoefficient: 0,57,

P

= 0,043) polymorfier med risiko lungekræft blev observeret i tilfælde med en høj rygning sats under allel model (figur 3).

diskussion

Via en omfattende meta-analyse vi evaluerede sammenslutning af to fælles polymorfier på 15q25.1 med risiko for lungekræft. Samlede resultater viste, at

CHRNA3

gen rs1051730-A-allel og

AGPHD1

gen rs8034191-T-allelen kunne være risiko giver faktorer for udvikling af lungekræft hos kaukasiere, men ikke i East-asiater . Selvom potentielle kilder til heterogenitet ikke let kunne fjernes, nærværende undersøgelse, at vi ved, er det første meta-analyse til dato beskæftiger sig med foreningen af ​​disse to polymorfier med lungekræft modtagelighed.

Vi identificerede etnicitet som en potentiel kilde til mellem-undersøgelse heterogenitet ved undergruppe analyse. Genetisk heterogenitet er uundgåelig i identifikationen sygdom strategi [27]. Vi fandt, at sammenslutningen af ​​rs1051730 og rs8034191 polymorfier med risiko lungekræft var heterogen mellem kaukasiere og østasiater. Den signifikans blev kun observeret i det tidligere, som bestod med resultaterne af GWA undersøgelser fra vestlige populationer. Vi har også bemærket bemærkelsesværdige forskelle i

CHRNA3

gen rs1051730-A-allel og

AGPHD1

gen rs8034191-C allel mellem kaukasiere og østasiater, hvilket gør det meget vanskeligt at opdage de svage forening i asiater medmindre behandlingen af ​​en meget stor befolkning. Dette antyder, at forskellige genetiske baggrunde kan forårsage denne uoverensstemmelse eller at forskellige populationer kan have forskellige bindingsuligevægt mønstre. De undersøgte polymorfier kan være i binding med en anden kausal variant i en etnisk befolkning, men ikke i en anden [28]. For eksempel rs1051730 polymorfi er i fuldstændig koblingsuligevægt med potentielt patogene allel af rs16969968 (D398N) i

CHRNA5

gen [17], [29]. Vi spekulere derfor, at polymorfi rs1051730 kan have en pleiotropisk effekt på ætiologien af ​​lunge carcinogenese på tværs af forskellige etniske grupper. I betragtning af de divergerende genetiske baggrunde, er det nødvendigt at konstruere en database over polymorfier relateret til lungekræft i hvert etniske /racemæssige gruppe.

Udover den forstyrrende indflydelse etnicitet på samlet skøn, et skøn skal behandles med forsigtighed, når undersøgelser blev stratificeret efter studiedesign. I denne meta-analyse, for begge polymorfier, de risikofaktorer skøn i hospitals-baserede undersøgelser var stærkere end det i populationsbaserede studier. Udover den relativt lille stikprøve, bør ikke ses bort ulemper ved hospitals-baserede undersøgelser, som befolkningen lagdeling er fortsat et vigtigt spørgsmål [30]. To studier havde rekrutteret fag fra kun ét hospital, og dermed kan der være en snæver samfundsøkonomisk profil for begge tilfælde og kontroller. Desuden kan ringe sammenlignelighed mellem cases og kontroller på hospitalet-baserede undersøgelser udøver en confounding virkning på den sande forening i lyset af en regional specialitet for sygdommen og de differential hospitalsindlæggelse satserne mellem cases og kontroller [31]. I modsætning hertil kan emner fra fællesskabet eller den almindelige befolkning være mere repræsentativ for befolkningen, hvilket gør resultaterne fra populationsbaserede studier mere overbevisende. I betragtning af de bredere konfidensintervaller af estimater, er flere undersøgelser der kræves for at kvantificere effekten størrelse pålideligt.

Desuden er vores meta-regressionsanalyse fundet en sammenslutning af to undersøgte polymorfier med risiko for lungekræft hos patienter med en højere rygning sats . Vi definerede rygning sats baseret på den procentdel af nuværende og tidligere rygere hvis de er tilgængelige. Denne definition er usandsynligt at underminere vores observation, da udelukkelsen af ​​stadigt rygning kan føre til en undervurdering af risikoen for lungekræft. Desuden blev vores data om rygning og andre konfoundere udvundet fra de seneste publikationer (efter år 2008) fra professionelle kræft tidsskrifter som afspejlet af den høje kvalitet score. Derudover rygning er langt den største bidragyder til lungekræft, der tegner sig for omkring 90% af lungekræft incidens [32]. Tidligere undersøgelser viste, at polymorfier i

CHRNA3

gen var forbundet med en øget risiko for at ryge indledning, hvilket indikerer en potentiel genotype-fænotype interaktion [33].

De stærke sider ved denne undersøgelse omfatter den relativt stor stikprøvestørrelse, ingen afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt, og den høje kvalitet af de kvalificerede undersøgelser. Dog skal vores aktuelle undersøgelse tolkes med flere tekniske begrænsninger i tankerne. For det første, de fleste af de undersøgelser på dette metaanalyse var case-control studier, som er modtagelige for selektionsbias ved kun at medtage ikke-fatale tilfælde. For det andet, fordi kun publicerede studier i engelsk blev hentet, og de “grå” litteratur (artikler andre sprog end engelsk) var ikke medtaget, måske publikationsbias være muligt, selv om vores funnel plots og statistiske test ikke vise det. Men asymmetri i tragten plot, der enten visuelt fortolkes eller statistisk testet, kan skyldes en væsentlig forskel mellem de små og større undersøgelser, der skyldes iboende mellem-studie heterogenitet [34]. Fordi i øjeblikket har vi ingen gylden standard for at sammenligne resultaterne af tragt plot forsøg [34], Egger test og de sædvanlige tragt plottet er blevet udfordret. Vi kan ikke helt udelukke en lav sandsynlighed, at små negative undersøgelser mangler fra plottet. Ikke desto mindre, trim og fyld metode foreslog ikke mangler undersøgelser, der kræves for at gøre tragten plot symmetrisk for begge polymorfier. For det tredje, den enkelte locus-baserede karakter af metaanalyse udelukket muligheden for gen-gen og gen-miljø interaktioner, samt haplotype-baserede effekter, hvilket tyder på, at yderligere undersøgelser, der vurderer disse aspekter er nødvendige. For det fjerde, vi kun fokuseret på to polymorfier på 15q25.1 og ikke overveje andre kandidatgener eller polymorfier. Det er sandsynligt, at de undersøgte polymorfier af sig selv gøre en mindre deltagelse i risikovillig forudsigelse i patienter med lungecancer, men om de to polymorfier når integreret med andre risikofaktorer vil forbedre forudsigelse kræver yderligere undersøgelser.

Samlet set vi har udvidet tidligere individuelle studier ved at give overbevisende dokumentation for, at

CHRNA3

gen rs1051730-A-allel og

AGPHD1

gen rs8034191-T-allelen kunne være risiko giver faktorer for udvikling af lungekræft hos kaukasiere , men ikke i Øst-asiater. Vi har styrket de tidligere resultater om deltagelse af høj rygning sats med øget risiko lungekræft. Yderligere undersøgelser bør undersøge markørerne på og ved siden af ​​15q25.1 at afklare, om den nuværende forening er kausal eller på grund af koblingsuligevægt.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Kriterier for vurdering af genetisk sammenslutning af

CHRNA3

gen rs1051730 polymorfi og

AGPHD1

gen rs8034191 polymorfi med lungekræft

doi kvalitet:. 10,1371 /journal.pone.0037970.s001 Hotel (DOC)

Flowchart S1. .

PRISMA flowchart

doi: 10,1371 /journal.pone.0037970.s002

(PDF)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0037970.s003

(DOC)