PLoS ONE: En komparativ Oncology Study of Iniparib definerer sine farmakokinetiske profil og biologisk aktivitet i et naturligt forekommende Canine Cancer Model

Abstrakt

Udvikling af iniparib som et anti-cancer middel blev hindret delvist af dvælende spørgsmål vedrørende dens virkningsmekanisme, aktiviteten af ​​dets metabolitter, og deres potentielle akkumulering i tumorer. På grund af stærke ligheder i metabolisme af iniparib mellem mennesker og hunde, blev en veterinær klinisk forsøg i hunde med spontane kræftformer designet til at besvare specifikke spørgsmål vedrørende farmakokinetiske eksponeringer og tolerabilitet af iniparib. Hunde blev behandlet med iniparib alene og i kombination med carboplatin kemoterapi. Iniparib doser varierede mellem 10-70 mg /kg intravenøst ​​(IV). Plasma, tumor og normalt væv blev udtaget før og på forskellige tidspunkter planlagt efter eksponering for farmakokinetiske og biologiske analyser. De primære endepunkter omfattede karakterisering af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) og bestemmelse af narkotika engagementer, der kunne opnås i både normale og tumorvæv. Nitten hunde blev behandlet. DLT omfattede feber, anoreksi, diarre, neutropeni og trombocytopeni; de fleste effekter skyldtes carboplatin baseret på timingen af ​​bivirkning debut. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) af iniparib blev ikke identificeret. Moderat til høj variabilitet i plasma eksponering blev noteret for iniparib og alle metabolitter mellem dyr. Når kvantificerbare, iniparib og metabolit plasma: tumor nøgletal var 0,088 og 1,7 hhv. I denne undersøgelse blev iniparib veltolereret som et enkelt middel og i kombination med carboplatin over et område af doser. Men klinisk relevante koncentrationer af moderstoffet og udvalgte metabolitter var ikke påvises i hunde tumorvæv på ethvert studerede dosis, og dermed fjerne forventninger til klinisk respons hos hunde eller mennesker. Negative kliniske forsøg på mennesker, og usikkerheden i dens virkningsmekanisme, i sidste ende førte til beslutningen om at stoppe den kliniske udvikling af lægemidlet. Ikke desto mindre er de spørgsmål, der kan stilles og besvares inden for den sammenlignende onkologi tilgang er indlysende fra dette med succes gennemført komparative kliniske forsøg og eksemplificere værdien af ​​disse studier i lægemiddeludvikling

Henvisning:. Saba C, Paoloni M, Mazcko C, Kisseberth W, Burton JH, Smith A, et al. (2016) En sammenlignende Oncology Study of Iniparib definerer sine farmakokinetiske profil og biologisk aktivitet i et naturligt forekommende Canine Cancer Model. PLoS ONE 11 (2): e0149194. doi: 10,1371 /journal.pone.0149194

Redaktør: Kristy L. Richards, Cornell University, USA

Modtaget: August 10, 2015; Accepteret: 28 januar 2016; Publiceret: 11 feb 2016

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:.. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering: Denne forskning blev delvist understøttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health (NIH), NCI, center for Cancer Research. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Iniparib (4-iod-3-nitrobenzamid; BSI-201) er et stærkt lipofilt lille-molekyle prodrug, som metaboliseres til et aktivt C-nitroso mellemprodukt. Kendte downstream metabolitter fra dette aktive mellemprodukt omfatter Inba (4-iod-3-nitrosobenzamide), og IABM (4-iod-3-amino-benzamid), men deres forskellige anti-cancer styrker er ukendte. Den foreslåede afgiftning pathway af iniparib metabolisme resulterer i produktion af flere forskellige konjugater og IABA (4-iod-3-amino-benzoesyre). Iniparib blev oprindeligt udviklet som en poly adenosindiphosphatribose polymerase 1 (PARP1) inhibitor; dog nuværende viden tyder på, at dets aktivitet ikke er knyttet til PARP hæmning som oprindeligt tænkt. [1,2] Integrationen af ​​iniparib i kræft behandling protokoller blev oprindeligt støttet af opmuntrende resultater fra de første humane kliniske forsøg, specielt i behandlingen af ​​metastatisk triple -negativ brystkræft (TNBC). [3] Men en senere fase, fase III studie opfyldte ikke sine primære endepunkter demonstrere en forbedring af progressionsfri og samlet overlevelse. Selvom den kliniske udvikling af iniparib sidst blev stoppet, offentliggørelse af kliniske undersøgelser af iniparib i kombination med en bred vifte af kemoterapeutiske stoffer fortsætter. [4, 5, 6]

Spørgsmål vedrørende iniparib virkningsmekanisme, dets metabolitter, og deres ophobning og biologisk aktivitet i tumorer og normalt væv forbliver ubesvarede. Forskelle i metabolisme iniparib mellem mennesker og mus har udelukket brugen af ​​murine modeller til at undersøge dette stof, hvilket understreger behovet for alternative modeller til at undersøge den potentielle anvendelse af iniparib i kræft behandling protokoller. Når man sammenligner undersøgelser i humane patienter og raske Beagle hunde, var det tydeligt, at ligheder i iniparib farmakokinetik (PK) mellem disse arter findes, hvilket tyder på, at hunde kan være en vigtig model til at studere de sande virkningsmekanismer, aktivitet, og hensigtsmæssig brug af dette medicin. Specifikt har doser på 10-30 mg /kg i forsknings- hunde produceret eksponeringer af lægemiddel og metabolitter sammenlignelig med den testede humane kliniske dosis på 5,6 mg /kg (G. T. Emmons, personlig kommunikation). Plasma-elimination (t1 /2) af iniparib er hurtig ( 10 til 20 minutter). Mens den for de IABM og IABA metabolitter er langsommere (1-2 timer), i begge arter

ligheder i iniparib tolerabilitet mellem menneskelige patienter og raske beagler er blevet bemærket så godt. Når det bruges som et enkelt middel i menneskelige patienter, har toksicitet været minimal, og sikkerhedsmæssige analyser viser, at tilsætning af iniparib standard kemoterapi protokoller ikke mærkbart føje til deres giftighed profiler. Enkelt og flerdosis toksikokinetiske undersøgelser af iniparib alene i normale beagle hunde har illustreret sammenlignelige tolerabilitet ved oversættes doser over den humane patient regime (5,6 mg /kg IV to gange om ugen, se S1 plakat). Selv om disse undersøgelser i humane patienter og raske beagler har inkluderet nogle emner, støtter dataene oversættes PK tværs af arter og yderligere tillade samme arterne terapeutiske indeks spørgsmål at blive spurgt. Kollektivt, denne tilgang giver værdifuld støtte til den sammenlignende tilgang til udvikling af kræft narkotika.

Den komparative onkologi tilgang, specielt med henvisning til studiet af hunde med spontan kræft, tilbyder en mulig løsning på de tilbageværende spørgsmål om iniparib, dets metabolitter og deres ophobning i tumorer. Ud over de ligheder i lægemiddelmetabolisme, den store størrelse af hunde og deres naturligt forekommende, biologisk heterogene maligniteter muliggør indsamling af gentagne blod- og vævsprøver af forsøgslægemidlet PK og biofordeling. Sådanne kritiske spørgsmål, når besvaret af tumor-bærende hund model, tilføre værdi til de nuværende tilgange under lægemiddeludvikling. Derfor blev et klinisk forsøg i tumor-bærende hunde designet med følgende mål: 1) at bestemme plasma og tumor engagementer iniparib og dets metabolitter, der er knyttet til acceptable iniparib doser, 2) at bestemme det terapeutiske indeks (dosis-biologisk respons og dosis-toksicitet) i iniparib, 3) at bestemme iniparib eksponering i normale væv, og 4) at definere tumor iniparib og metabolitter når det anvendes som enkeltstof og i kombination med carboplatin. Det langsigtede mål er yderligere at validere denne hund komparativ onkologi model i udviklingen af ​​nye anti-cancer

Materialer og Metoder

Sammenlignende Oncology Trials Consortium (COTC):. Clinical Trial Conduct

Alle hunde blev vurderet ensartet og behandles inden for en defineret klinisk protokol med Institutional Animal Care og brug Udvalg (IACUC) godkendelse på hvert COTC tilmelding websted (The Ohio State University, Colorado State University, Auburn University, Texas a M University, University of California-Davis, University of Missouri, og University of Wisconsin-Madison). Den NCI-COP revideret berettigelse screening og godkendt forsøg bogføring af hver enkelt patient. Informeret ejer samtykke er nødvendig for indrejse forsøg. Målene, infrastruktur og data rapportering af COTC er tidligere blevet beskrevet. [7,8] Derudover en data /Safety Monitoring Board (DSMB) indkaldes for hver COTC forsøg, der består af 5 COTC efterforskere (1 stol og 4 udvalg medlemmer), der ikke er direkte deltager i forsøget. Dette udvalg gennemgår alle bivirkninger (AES) og data fra forsøget på både planlagte og ad hoc-basis afhængigt af alvorligheden og karakteren af ​​bivirkninger. Beslutninger om AE management, dosismodificering /optrapning, og ændring af den kliniske protokol er lavet i fællesskab mellem DSMB og sammenlignende Oncology Program personale. Denne veterinær klinisk forsøg hos hunde med kræft beskrevet heri blev gennemført gennem denne multi-institutionelle konsortium. Undersøgelsen protokol Den blev gennemgået og godkendt af hver deltagende institutions Institutional Animal Care og brug Udvalg

Trial berettigelse og indskrivning

Klient-ejede hunde der vejer 10 kg med histologisk bekræftet malignt melanom, planocellulært karcinom, eller bløddelssarkom var berettiget til optagelse i denne open-label prospektivt klinisk forsøg. Andre kriterier for støtteberettigelse, der kræves, at hunde være fri for betydelig co-morbid sygdom med en gunstig performance status (grad 0 eller 1 modificeret Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status), har en målbar tumor (er) ≥ 3 cm på den længste diameter modtagelig for seriel biopsi, og underskrevet ejer samtykke. Hunde med naive, tilbagevendende efter tidligere kirurgi eller metastatisk sygdom var berettiget; men hunde der får tidligere behandling med kemoterapi, immunterapi, eller strålebehandling blev udelukket. En 7-dages udvaskningsperiode for ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og kortikosteroider blev påkrævet før retssagen indvielse.

Hunde undergik evaluering indskrivning herunder måling af tumor byrde ved hjælp calipre, digital fotografering af tumor byrde, komplet blodtælling (CBC), serum biokemisk profil, urinanalyse (UA), thorax røntgenbilleder, og abdominal ultralydsundersøgelse (hvis klinisk indiceret) senest 10 dage efter den første iniparib behandling (dag 1). Hunde var berettiget til forsøget indskrivning hvis serumkreatininkoncentration øvre grænser for normal, samlede koncentration 2,0 mg /dl, hæmatokrit 25%, trombocyttal 50.000 /pi, eller nogen grad 2 eller højere hæmatologisk og /eller biokemisk abnormitet som vurderet af VCOG-CTCAE v1.1. [9]

Study skema

Forventet forsøg varighed for hver tilmeldt hund var 22 dage. En liste over patientens evaluering og udførte diagnostik ved hvert tidspunkt er sammenfattet i tabel 1. Hunde blev anset off undersøgelse efter afslutningen af ​​dag 22 og var fri til at modtage yderligere behandling skønnes hensigtsmæssigt af den behandlende læge. Hvis sygdomsprogression og /eller symptomatisk forværring blev dokumenteret i prøveperioden blev hundene fjernet fra undersøgelsen, og dag 22 kollektioner blev udført tidligt.

Alle tumor målinger blev registreret i centimeter og udføres selvstændigt af 2 klinikere. Selvom klinisk aktivitet ikke var en undersøgelse endepunkt blev tumor målinger sammenlignet mellem besøg og reaktioner bestemmes via RECIST 1.1 kriterier. [10] Hæmatologiske og biokemiske evaluering (CBC, serum biokemi profil, koagulationsparametre (PT /PTT), og UA) blev udført på et centralt laboratorium (Antech GLP, Morrisville, NC, USA) under GLP betingelser. På dag 8 blev en ekstra CBC, blod urea nitrogen (BUN), og serumkreatinin udføres på det respektive COTC institution at sikre sikker iniparib /carboplatin administration og evaluere toksiciteter forbundet med administration af iniparib alene. Blodtryk (indirekte eller betyde arterielt tryk) blev registreret på dag 1 og 8, før iniparib administration og 2 timer efter afslutningen af ​​infusionen.

Behandling Administration

Iniparib blev fortyndet i 0,9% natriumchlorid til en koncentration på 0,02 mg /ml til 0,2 mg /ml. Alle hunde fik iniparib som en 60-minutters IV-infusion på dag 1, 4, 8, og 11. Også på dag 8, modtog alle hunde carboplatin. Herefter analyseres CBC blev udført forud for carboplatin behandling for at sikre neutrofiltal var 1500 /gl og trombocyttal var 50.000 /uL tillader drug administration. Carboplatin, ved en måldosis på 300 mg /m

2 blev indgivet umiddelbart før iniparib administration via standard langsom bolusinjektion.

A 3 + 3 dosiseskalerende motiv blev anvendt til at tillade et minimum af 3 hunde at tilmelde per kohorte. [11] optrapning af dosis blev udført med et mål om at afgøre, om iniparib kunne administreres sikkert på og ud over forventede eksponeringer, der i øjeblikket anvendes i den menneskelige klinik. Kohorte eskalering betegnes i tabel 2. Bestemmelse af dosis ækvivalens mellem hund dosering kohorter og humane kliniske dosering var baseret på sammenligninger mellem C

max og AUC data indsamlet i normale hunde og en fase I klinisk forsøg.

Toksicitet grund iniparib eksponering var vurderbare i forsøgsdesign. Toksicitet blev vurderet ved hjælp af Veterinary Cooperative Oncology Group Common Toxicity Criteria for uønskede hændelser v 1.1 (VCOG-CTCAE). [9] Attribution af toksicitet blev udpeget som følge af narkotika, sygdom, forskningsprotokol eller anden årsag. Endvidere blev sikkerhed for tilskrivning udpeget som uafhængige, Usandsynligt, Muligt, sandsynlig eller Konkret. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) blev defineret som grad 3 eller højere toksicitet (undtagen hæmatologisk, kvalme og opkastning) refraktær over for standard understøttende behandling, eller grad 4 hæmatologiske, kvalme eller opkastning varede længere end 7 dage, eller at nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse. Individuel behandling forsinkelser eller dosisreduktioner fik lov hvis grad 3 eller 4 bivirkninger opstod under 11-dages forløb iniparib dosering. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev defineret som én dosis under den maksimalt opnåede i dosisøgning.

Farmakokinetik

Serum og plasma blev indsamlet fra alle hunde på dag 1, 4, 8 og 11 som skitseret i tabel 1. PK-analyse af plasma iniparib og udvalgte metabolitter (IABA, IABM, GS-konjugat, NAC-konjugat, Cys-konjugat, og Inba) blev udført på prøver opnået under og efter administration af lægemidlet. En 12-punkt PK samling over 13 timer (0, 30, 55, minutter efter starten af ​​infusionen, 5, 15, 30 minutter, 1, 2, 4, 6, 8, 12 timer efter afslutning af infusionen) blev udført på dag 1 og 8 i iniparib administration. Plasma PK prøver blev også opsamlet på dag 4 og 11 før behandling og ved afslutningen af ​​infusionen, og på dag 15. Serum blev opsamlet forbehandling på dag 1, og efter behandling på dag 1, 4, 8, 11, 15 og 22.

Tumor og normal væv biopsier blev også indsamlet fra alle hunde til at vurdere iniparib og udvalgte metabolitter (IABA, IABM, GS-konjugat, NAC-konjugat, Cys-konjugat, og Inba) væv niveauer før og efter terapi. Serielle incisional biopsier af tumoren blev indsamlet forbehandling (dag 1 før iniparib administration) og på dag 1 og 8, fem minutter efter administration. Disse biopsier blev også indsamlet på dag 15. Individuelle anæstesi planer blev gennemført af klinikere baseret på hver hund historie og aktuelle status sygdom. Normalt væv prøveudtagning fra en placering hosliggende til tumoren (hud, slimhinder eller muskel) forekom samtidigt. På hver biopsi tidspunkt blev to prøver opnået fra både tumoren og tilstødende normalt væv. For tumorbiopsier, en prøve blev flash-frosset i flydende nitrogen, og den anden anbringes i formalin, hvorimod både normale vævsprøver blev lynfrosset i flydende nitrogen. Alle biologiske prøver blev frosset og opbevaret ved -80 ° C og batch sendt på dag 22 efter indsamling til analyse ved anvendelse sonderende høj opløsning væskekromatografi koblet massespektrometri metoder. Den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) var 2,00-5,00 ng /ml i plasma og 2,00-10,00 ng /g i tumorer og normale væv. Plasma og vævskoncentrationer for iniparib og metabolitter på dag 1 og dag 8 blev manuelt indtastet i WinNonLin 5.2 software, (Pharsight Corp., USA) ved hjælp af nominelle prøveudtagningstidsrum for PK-analyse. Beskrivende statistik (middelværdi, standardafvigelse (SD), Koefficient af Variabilitet (CV%)) blev beregnet på plasma- og vævskoncentrationer pr analyt og behandlingsgruppe på dag 1 og dag 8.

Resultater

Nitten hunde blev indskrevet mellem marts 2012 og november 2012 Hund alder (median: 9 år; interval: 3-14), køn (9 kastrerede hanner, 1 intakt mandlige, 7 steriliserede hunner, og 2 intakte hunner), race (7 blandede racer og 12 rene racer) og kropsvægt (median: 27,5 kg; range: 13,8-90,2) blev registreret (tabel 3). En af 19 hunde blev trukket tilbage af sin ejer på dag 3 efter kun en dosis af iniparib, at reducere antallet af evaluerbare hunde i Kohorte 3 (35 mg /kg) fra 7 til 6.

antal hunde pr dosering kohorte er opsummeret i tabel 2. En hund i 35 mg /kg kohorte oplevet DLT herunder grad 3 feber, grad 4 neutropeni, og grad 4 trombocytopeni nødvendiggør indlæggelse. Disse begivenheder fandt sted på dag 20 i behandlingscyklus. Denne kohorte blev udvidet og ingen yderligere DLT blev observeret. En hund i 70 mg /kg kohorte oplevet DLT herunder grad 3 anoreksi og grad 3 diarré på dag 12 af behandlingen cyklus, som tilskrivning til iniparib blev anset for “Sandsynlig”. Denne hund havde også DLT herunder grad 4 neutropeni og trombocytopeni på dag 17 i behandlingscyklus. Denne hund blev indlagt for understøttende behandling for alle disse DLT.

Iniparib blev ikke betragtet som “Sandsynlig” årsag til al hæmatologisk DLT. Men alle faldt, inden for området for carboplatin neutrofile og blodplader nadir, og derfor DLT blev tilskrevet carboplatin alene. Alle andre bemærkede toksiciteter var milde.

Atten hunde kunne evalueres på dag 22 for tumorrespons vurdering. Der var ingen objektive responser, komplet eller delvis, blandt nogen af ​​hundene på ethvert tidspunkterne for undersøgelse. Fem af 18 (28%) havde progressiv sygdom (PD), mens de resterende 13 af 18 (72%) havde stabil sygdom (SD). (Tabel 3)

PK Resultater

Moderat til høj variabilitet blev observeret for iniparib og dets metabolitter plasmaniveauer eksponering mellem dyr. Mean PK parametre for hver dosering kohorte efter 1 times infusion af iniparib indgivet alene (dag 1) og med carboplatin (dag 8) er vist i tabel 4. Efter en 1-times infusion på dag 1 blev alle dyr udsat for iniparib og dets metabolitter. Påviselige koncentrationer lå over LLOQ op til 2,0 timer, op til 3,0 timer og op til 13,0 timer efter starten af ​​1-times infusion i iniparib, for IABM, og for alle andre metabolitter, henholdsvis uanset indgivne dosering. De vigtigste kvantificerbare metabolitter i plasma med højeste eksponeringer, uanset dosis og dag indgivet var GS-konjugat, Cys-konjugat, og Inba. På tværs af alle dosering kohorter (10-70 mg /kg), iniparib og dets metabolitter eksponeringer (C

max og AUC) var nogenlunde ens, uanset om iniparib blev administreret alene (dag 1) eller i kombination med carboplatin (dag 8) .

Som i plasma, de vigtigste kvantificerbare metabolitter i normale og tumorvæv var GS-konjugat, Cys-konjugat, og Inba; disse var kvantificerbar på alle iniparib doser. Normal og tumorvæv eksponering af iniparib og IABA var kvantificerbar på lavere niveauer, men ikke på alle doser eller i alle hunde, hvilket udelukker beregning af tumor: normal væv nøgletal. IABM var også kvantificerbar i tumorer på lavere niveauer, men blev fordelt med de højeste tumor /plasma ratio vurderes til 1,4 og 1,7 på dag 1 og dag 8 henholdsvis ved en dosis på 35 mg /kg af iniparib. Tumor til plasma nøgletal for iniparib og metabolitter for hver dosering kohorte efter 1 times infusion af iniparib administreret alene (dag 1) og med carboplatin (dag 8) er også vist i tabel 4.

Diskussion

værdien af ​​den sammenlignende onkologi model, ved hjælp af hunde med spontane kræftformer til at studere nye kræftbehandlinger, er blevet beskrevet tidligere, og illustrerer supplerende fordele til tilgangen. [12,13] Nøglefunktioner i denne model system er, at det tillader undersøgelser at forekomme i immun-kompetente, store dyr (hunde) med naturligt forekommende tumorer, som giver fordele såsom tilstedeværelsen af ​​naturligt syngen tumorassocieret vaskulatur og stroma, tumor heterogenitet, og vært immunresponser. En særlig udfordring af den traditionelle gnavermodellen at selskabsdyr hundemodel overvinder er evnen til at indsamle gentagne blod- og vævsprøver af forsøgslægemidlet PK. Den store størrelse af hunde gør en sådan prøveindsamling gennemførlig. Derudover, som det er tilfældet med iniparib, PK og metabolisme af lægemidler er ofte mere sammenlignelige mellem mennesker og hunde i modsætning til andre konventionelle prækliniske modeller. Endelig er mange almindelige hunde kræftformer kan sammenlignes med almindelige menneskelige kræftformer i ætiologi, biologiske adfærd, respons på behandlingen, og den samlede resultat. [14]

Resultaterne af denne undersøgelse viser, at iniparib kan administreres sikkert i kombination med carboplatin til hunde med naturligt forekommende kræftformer ved og over doser relevant for dem, der anvendes i det menneskelige klinik. Når carboplatin tilsættes til behandlingsregime, går toksicitet ikke stige ud over den forventede med carboplatin alene. Iniparib er ryddet hurtigt fra plasma af tumor-bærende hunde over dosisintervallet 10-70 mg /kg. Men i doser op til 70 mg /kg hverken iniparib eller dets metabolitter akkumuleres betydeligt i tumor eller normalt væv. PK og tolerabilitet data indsamlet i humane patienter, der fik iniparib alene og i kombination med gemcitabin /carboplatin kemoterapi afslørede slående ligheder med data rapporteret heri. [3,4] Selv om en høj grad af variabilitet blev set, disse menneskelige data indsamlet fra patienter, der fik 5,6 mg /kg iniparib to gange om ugen er sammenlignelig med den tumorbærende hund dosering kohorter af 10-20 mg /kg af iniparib alene og i kombination med carboplatin. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser tolerabilitet men glansløse ydeevne iniparib i humane kliniske forsøg. [4] Nylige undersøgelser tyder på, at kliniske fordele kunne ses med inparib i kombination med temozolomid, og når det gives i doser betydeligt højere end tidligere studeret . Hunden model giver en glimrende mulighed for at fordybe sig yderligere ind i disse observationer i kraft af den facile karakter af serielle biologiske prøvesamlinger inden for de enkelte hunde patienter og eksisterende klinisk ekspertise blandt veterinære onkologer med sådanne behandlingsstrategier. De data, der præsenteres heri giver en naturlig platform til at basere sådanne fremtidige undersøgelser af forholdet mellem PK, PD og narkotika kombinationer. Desuden er disse data giver betydelig støtte til brugen af ​​hunde model, især når sammenlignende PK er afgørende for at afgøre, om narkotika target modulation sker ved tolerable doser med meningsfyldt ophobning inden tumorvæv. Faktisk er den manglende robust forståelse af narkotika ‘PK-PD relationer, mål modulation, og prædiktive biomarkører nævnt som nøglefaktorer i onkologi lægemiddeludvikling nedslidning. [15,16]

Sammenlignende onkologi forsøg ofte forud eller er gennemført sideløbende med menneskelige forsøg, og i mange tilfælde styre udviklingen af ​​sådanne forsøg. [17,18] Denne særlige komparative onkologi studie med iniparib blev udført parallelt med iniparib forsøg på mennesker. Selvom udviklingen af ​​iniparib som middel mod cancer er afsluttet, denne undersøgelse viser potentialet for komparativ tilgang til at tilføje nye data til den samlede udvikling af lægemidler (human og konventionelle prækliniske modeller) til at hjælpe med at afklare PK, PD og kombinationen tolerabilitet af efterforskning lægemidler, som alle er nødvendige for en vellykket udvikling af lægemidler.

som konklusion, denne sammenlignende onkologi studie i tumor-bærende hunde bekræfter, at de farmakokinetiske egenskaber og klinisk tolerabilitet af iniparib spejl, hvad der er observeret hos patienter humane cancer, både som enkeltstof og i kombination med andre kemoterapeutika. Vævet biodistribution data bekræfter iniparib manglende evne til at nå de relevante væv niveauer. Dette, kombineret med viden om, at PARP hæmning er ikke iniparib vigtigste virkningsmekanisme kan forklare de glansløse resultater i bekræftende menneskelige TNBC kliniske forsøg.

Støtte Information

S1 plakat. Pharmacokientics og metabolisme af iniparib for treatement af metastatisk triple-negativ brystkræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0149194.s001

(PDF)

Tak

Dette forskningen blev støttet delvist af Intramural Research Program for National Institutes of Health (NIH), NCI, center for Cancer Research. Resultaterne og fortolkninger præsenteret heri ikke afspejler de synspunkter, den amerikanske regering. Vi ønsker at takke det kliniske personale på hvert deltagende COTC websted, og de kæledyr og deres ejere for deltagelse.