PLoS ONE: Sammenligning af 18F-AIF-NOTA-PRGD2 og 18F-FDG-optagelse i lymfeknuder Metastase af differentierede Thyroid Cancer

Abstrakt

En udbredt anvendelse af integrin α

Vp

3 billedbehandling har været dukker op i både prækliniske og kliniske studier. Men få undersøgelser rapporteret sin værdi i forhold til

18F-FDG PET, især for differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen (DTC). I denne undersøgelse, vi sammenlignede sporstof optagelsen af ​​

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG i lymfeknude metastaser af DTC at evaluere

18F-AIF-NOTA-PRGD2 sammenlignet med

18F-FDG.

Metoder

20 DTC patienter med formodede lymfeknude metastaser blev undersøgt med

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG PET /CT. 16 patienter, der gennemgår fin nål aspiration biopsi (FNAB) blev bedømt ved cytologi resultater. For læsioner uden FNAB, resultaterne af kliniske mellemstationer procedurer fungerede som standard reference (herunder hals ultralyd og serum thyroglobulin).

Resultater

I alt 39 formodede lymfeknudemetastaser blev visualiseret på PET /CT-billeder. 35 læsioner blev bekræftet som ondartet af FNAB og andre kliniske fund. Den gennemsnitlige

18F-AIF-NOTA-PRGD2 i radioaktive jod-refraktær (RAIR) læsioner og benigne læsioner var 2,5 ± 0,9 og 2,8 ± 0,9 hhv. Den gennemsnitlige SUV for

18F-FDG i alle maligne læsioner var 4,5 ± 1,6, mens i godartede læsioner var 3,3 ± 1,2. For alle maligne læsioner, den gennemsnitlige SUV efter

18F-FDG var signifikant højere end for

18F-AIF-NOTA-PRGD2 (P 0,05). Ingen signifikant korrelation blev fundet mellem SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG til 35 læsioner (r = 0,114,

P

= 0,515). Desuden 15 læsioner, hvis diameter er større end 1,5 cm havde højere

18F-AIF-NOTA-PRGD2 optagelse i forhold til de læsioner mindre end 1,5 cm.

Konklusion

Selv om de fleste lymfeknudemetastaser af DTC viste unormal optagelse af

18F-AIF-NOTA-PRGD2, dets diagnostiske værdi var ringere end

18F-FDG. Ingen korrelation blev fundet mellem optagelsen af ​​

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG, som kan foreslå de to sporstoffer giver supplerende oplysninger i DTC læsioner

Henvisning:. Cheng W, Wu Z, Liang S, Fu H, Wu S, Tang Y, et al. (2014) Sammenligning af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG-optagelse i lymfeknuder Metastase af differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen. PLoS ONE 9 (6): e100521. doi: 10,1371 /journal.pone.0100521

Redaktør: Juri G. Gelovani, Wayne State University, USA

Modtaget: 19 oktober, 2013; Accepteret: 28. maj 2014 Udgivet: 23 Jun 2014

Copyright: © 2014 Cheng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Fund (nr. 81.271.612). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

integrin α

Vp

3-receptoren er blevet nøje undersøgt og viste sig at spille en væsentlig rolle i angiogenese og tumormetastase. Det udtrykte fortrinsvis på forskellige tumorceller og endotelceller, men var lav på moden endotel- og epitelceller [1] – [5]. I dag, integrin α

Vp

3 er blevet betragtet som et værdifuldt mål for diagnose og behandling af maligne tumorer [6] – [7]. Mærkede ligander bærer peptidet Arg-Gly-Asp (RGD) har en høj affinitet og specificitet for integrin α

Vp

3, og er nedlagt integrin α

Vp

3 billedbehandling i både prækliniske og kliniske undersøgelser [8] – [9]. For nylig, for første gang Zhao et al. anvendt RGD billeddannelse i differentieret skjoldbruskkirtlen carcinom (DTC) patienter, og de konkluderede, at RGD billeddannelse var en lovende modalitet til diagnosticering og vejlede yderligere behandling af radioaktivt jod-refraktær (RAIR) DTC [10].

Som vi alle ved , for DTC patienter med RAIR læsioner,

18F-FDG PET /CT blev anbefales generelt at lokalisere læsioner American Thyroid Association [11]. Selv Zhao et al. har rapporteret, at alle RAIR læsioner præsenteret højere optagelse af radioaktivt mærkede RGD sporstof, har det ikke vurderet, hvordan den RGD sporstof opførte sig i forhold til den fælles tumor diagnostiske middel

18F-FDG. Dette er af stor betydning, da RGD billeddannelse ikke kun kan lokalisere RAIR læsioner, men også kan planlægge yderligere målrettet terapi for RAIR DTC mens

18F-FDG PET /CT er en diagnose-kun modalitet. Derfor ønsker vi at vide, om der er en mulighed for, at RGD billeddannelse kan erstatte

18F-FDG PET /CT, der skal anvendes til RAIR DTC læsioner. Indtil nu, ingen undersøgelse rapporteret sådan sammenligning i DTC læsioner.

Da både integrin α

Vp

3 udtryk og øget glukosemetabolismen menes at korrelere med tumor aggressivitet og prognose [12] – [13], kan vi ikke udelukke, at der er en sammenhæng mellem det RGD sporstof optagelse og

18F-FDG optagelse, hvilket betyder

18F-FDG kan give oplysninger, der svarer til

18F-AIF-NOTA -PRGD2 selvom de to sporstoffer har helt anderledes farmakologisk mekanisme. I tilfælde af en tæt sammenhæng mellem optræk de to sporstoffer, ville der ikke være behov for de nye RGD billeddannende midler, som

18F-FDG har allerede med succes anvendt i klinisk rutine.

I denne undersøgelse vi evaluerede integrin α

Vp

3 udtryk for lymfeknudemetastaser i DTC ved hjælp af en roman RGD peptid sporstof

18F-AIF-NOTA-PRGD2 [14] – [15], og sammenlignet optagelsen af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG i lymfeknudemetastaser i DTC til at evaluere RGD billeddannelse i DTC patienter og om der var en sammenhæng mellem de to sporstoffer “optagelse.

Patienter og metoder

20 DTC patienter (11 kvinder og 9 mænd) blev rekrutteret fra Nuclear Medicine Department of Shanghai Xin Hua Hospital. Gennemsnitsalderen var 38,6 ± 16,2 y (ringede: 21-65 y) og den mediane vægt var 71,5 kg (ringede: 43-132 kg). Alle patienter havde gennemgået en tidligere total eller næsten total thyroidectomy og radiojod terapi. Patient inklusion var baseret på følgende kriterier: alder over 18 år; en negativ graviditetstest; klinisk acceptabel nyre- og leverfunktion; patienter blev mistænkt med lymfeknude metastaser, som er baseret på hals ultralyd (US) og serum thyroglobulin (TG), med yderligere oplysninger fra computertomografi (CT) og diagnostisk

131I-hele kroppen scanning (

131I-WBS). Før

131I-WBS og PET /CT scanning, patient ‘serum TSH blev kontrolleret til 30 mU /l. 16 patienter var planlagt til at gennemgå US-styrede bøde-nål aspiration biopsi (FNAB) inden for 3 uger efter PET /CT scanning. For læsioner uden FNAB som de uhensigtsmæssige steder og 4 patienter, der ikke ønsker at udføre med FNAB, andre kliniske fund (herunder hals USA, serum TG og TG-antistof) og klinisk opfølgning fungerede som sammenligningsgrundlag.

18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT

PET /CT scanning blev udført på en Biograph 64 PET /CT-scanner (Siemens Biograph MCT) i alle tilfælde. En time efter intravenøs injektion af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 (201,4 ± 45,1 MBq, range, 138,4-347,8 MBq) til patienterne, blev opnået de successive hele kroppen PET /CT-scanninger [14]. Den lavest mulige milliampere indstilling på scanneren blev brugt til at erhverve de CT-scanninger for dæmpning korrektion. De spiralformede CT scanning erhvervelse parametre var 120 kV, 0,5 s rotation; 3 mm skivetykkelse, og 0,8 mm interval. PET scanninger blev erhvervet i 3-dimensional mode og varierede fra toppen af ​​hovedet til midt på låret. Scanningen tid var 1,5 min pr seng position, og hver scanning dækket 7 seng positioner, med single-slice overlapning mellem seng positioner.

18F-FDG PET /CT

Standard patient forberedelse før

18F-FDG PET /CT scanning omfattede mindst seks timers faste og en serum glukose niveau på mindre end 6,7 mmol /l før sporstof injektion. Hver patient modtog 259-407 MBq (7-11 mCi)

18F-FDG intravenøst. Efter sporstof injektion, patienterne hvilede på en behagelig stol under

18F-FDG optagelse periode. PET /CT blev indledt 60 minutter efter injektion af

18F-FDG.

Imaging Analysis

De tilkøbte billeder blev analyseret med Analysis Software (Medex). Den sporstof optagelsen blev udtrykt i standardiserede optagelse er værdier (SUV’er), som blev beregnet i overensstemmelse med følgende formel: (målt aktivitet koncentration [Bq /ml] x kropsvægt [g]) /injiceret aktivitet [Bq]. Ellipsoide volumen af ​​interesse (VOI) blev trukket rundt om højeste optagelse til at omfatte hele læsionen. Den ydre kant af hver VOI blev halvautomatisk defineret af en isocontour svarende til 60% af den maksimale aktivitet i VOI. Den gennemsnitlige SUV i dette VOI blev anvendt til yderligere analyse. For læsioner, der ikke var identificerbare på billedet af en tracer (

18F-AIF-NOTA-PRGD2 eller

18F-FDG), blev VOI placeret på stedet for læsioner i henhold til CT og billedet af den anden sporstof. Storakse lymfeknuder i CT blev anvendt til analyse. For at undgå en skævhed ved patienter med et usædvanligt højt antal af læsioner (n 4). Blev læsioner med den højeste sporstof optagelse valgt (4 læsioner per person)

Statistik Analyse

Alle kvantitative data blev udtrykt som middel ± SD. Wilcoxon test blev udført for at sammenligne SUV’er mellem maligne og benigne læsioner. Sammenhængen mellem kvantitative parametre blev evalueret ved lineær regressionsanalyse og ved beregning af Pearson korrelationskoefficienten R. Statistisk signifikans blev testet ved hjælp af SPSS (version 19.0, IBM) i niveauet 5%.

Etik Statement

undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité af Shanghai Jiao Tong University og Shanghai Xin Hua Hospital og de institutionelle anmeldelse bestyrelser Shanghai Xinhua Hospital. Informeret skriftlige samtykke blev opnået fra alle patienter.

Resultater

20 DTC patienter med i alt 39 formodede lymfeknudemetastaser blev visualiseret på PET /CT-billeder, herunder 33 RAIR læsioner og 6 jod ivrig læsioner. FNAB blev udført på 20 RAIR læsioner og 5 jod-ivrig læsioner. Resultaterne viste 21 læsioner var maligne og 4 læsioner var godartede. For fire patienter, der ikke udfører FNAB, blev fundet i alt ni RAIR læsioner. Alle ni læsioner plus fem andre læsioner (uden at udføre FNAB siden upassende placering) blev bekræftet som metastaser af de øvrige kliniske fund, herunder unormal hals amerikanske billeder, forhøjet serum TG (median: 94,3 ng /l, ringede: 1 til 638,4 ng /L) og serum TG-antistof (for den eneste patient med normal TG, serum TG-antistof var 68,75 U /ml). Kort fortalt, 35 læsioner var maligne og 4 læsioner var godartede. Yderligere oplysninger om de patienter blev præsenteret i tabel 1.

De gennemsnitlige SUV’er til

18F-AIF-NOTA-PRGD2 i alle RAIR læsioner (n = 29) og alle benigne læsioner (n = 4) var 2,5 ± 0,9 og 2,8 ± 0,9 hhv. Den gennemsnitlige SUV for

18F-FDG i alle RAIR læsioner var 4,5 ± 1,6, mens i godartede læsioner var 3,3 ± 1,2. Hverken

18F-AIF-NOTA-PRGD2 heller

18F-FDG viste signifikant forskellig sporstof optagelse i maligne og benigne læsioner (P = 0,576 og 0,133 henholdsvis). Yderligere undersøgelser var nødvendige, fordi det lille antal godartede læsioner i denne undersøgelse. For alle maligne læsioner, den gennemsnitlige SUV efter

18F-FDG var signifikant højere end for

18F-AIF-NOTA-PRGD2 (P 0,05) (Figur 1). De SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 i 5 læsioner var endnu lavere end 1,5, mens

18F-FDG optagelse var signifikant (median: 3.7; Rang: 3,2-8,2). Der var kun én læsion, hvor den gennemsnitlige SUV på

18F-FDG var lavere end 2,5, hvorimod viste højere

18F-AIF-NOTA-PRGD2 optagelse (middel SUV = 2,8). Ingen signifikant korrelation blev fundet mellem SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG i 35 maligne læsioner (r = 0,114,

P

= 0,515; fig.2).

Det udvidede lymfeknude identificeret på CT (A1 og B1) havde signifikant højere optagelse af

18F-FDG PET (B2-B3) end for

18F-AIF-NOTA-PRGD2 (A2 A3).

der var 25 lymfeknuder, hvis diameter var større end 1 cm. Nogen statistisk forskel i gennemsnitlige SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG var blevet fundet mellem læsioner større end 1 cm og læsioner mindre end 1 cm (P = 0,06 og 0,41, henholdsvis) . Men 15 læsioner, hvis diameter er større end 1,5 cm havde lidt højere optagelse af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 sammenlignet med de læsioner mindre end 1,5 cm (3,1 ± 0.7vs 2,4 ± 0,8; p 0,05), mens der var stadig ingen signifikant forskel på

18F-FDG optagelse mellem forskellige størrelser af lymfeknude læsioner.

Tre patienter (Patient nr 10-12) i vores studie med seks læsioner i alt koncentreret radioaktivt jod. De SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 i disse seks læsioner var blandt 2,7-4,0 (gennemsnit: 3,2). Vi sammenlignede de gennemsnitlige SUV’er af RAIR (n = 29) og af jod ivrig læsioner (n = 6). Resultatet viste, at ingen signifikant forskel på

18F-AIF-NOTA-PRGD2 optagelsen blev fundet samt

18F-FDG (P 0,05)

Diskussion

Non-invasiv. PET billeddannelse af integrin α

Vp

3 er blevet et vigtigt redskab for tumor diagnose og overvågning behandling i både prækliniske og kliniske undersøgelser [6] – [7], [14]. I øjeblikket har flere radioaktivt mærkede RGD peptider blevet evalueret i kliniske forsøg, og der forventes en mere udbredt anvendelse af PET billeddannelse af integrin udtryk i den nærmeste fremtid.

Med hensyn til diagnose, et multicenter studie af

99mTc -3PRGD2 for integrinreceptor billeddannelse af lungekræft viste, at

99mTc-3PRGD2 billedbehandling på 1 time var følsom nok til påvisning af lungekræft, med en følsomhed på 88% for semikvantitativ analyse [9]. Også den undersøgelse foretaget af Zhao et al. afsløret, at RGD billeddannelse er værdifuldt i diagnose af RAIR DTC [10]. Som den udbredte anvendelse af PET /CT i Kina og dens relativt høje opløsning, for første gang, vi har anvendt en ny PET-imaging agent

18F-AIF-NOTA-PRGD2 i DTC patienter, som viste længere tumor fastholdelse og enklere proces mærkning , og er med succes blevet anvendt i patienter med lungecancer og myokardieinfarkt /reperfusion dyremodel [14] – [15]. Som vi ved, fraværet af jod-koncentration evne RAIR DTC læsioner udgjorde en relativt svært ved læsion placering og terapi [16]. Derfor størstedelen af ​​patienter, der deltager i vores undersøgelse var RAIR DTC læsioner. I denne undersøgelse, vi sammenlignet

18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT med

18F-FDG PET /CT, for at se, om førstnævnte kan erstatte den senere i form af sin diagnostisk værdi i RAIR DTC læsioner, med sin ekstra overlegenhed vurdere tumor angiogenese.

Den gennemsnitlige SUV for

18F-AIF-NOTA-PRGD2 af alle maligne læsioner i denne undersøgelse var 2,6 ± 0,9, mens det for

18F-FDG var 4,5 ± 1,5 (P 0,05). Selv om de to sporstoffer har helt forskellige farmakodynamiske mekanismer, er det en kendsgerning, at en højere SUV normalt øger chancen for at få en pålidelig diagnose. I de fleste tilfælde blev SUV på 2,5 betragtes som afskæringsværdi i vores kliniske rutine, med en kombination af andre overvejelser, praktisk diagnose. I vores undersøgelse SUV’er for RGD sporstof i mange maligne læsioner er lige omkring denne afskæringsværdi og nogle endda lavere end 1,5, hvilket kan resultere i lav følsomhed. Nogle undersøgelser tilskrives den lavere SUV for RGD sporstof til grund, at

18F-FDG akkumuleret i de større antal af tumorceller mens

18F-mærket RGD peptid bundet primært til det mindre antal endotelceller [17]. Selv om ingen af ​​undersøgelse har rapporteret integrin α

Vp

3 ekspression i DTC læsioner, der var undersøgelser har observeret, at RGD peptid, som ikke kun bundet til tumorendotelceller men også tumorceller og ingen signifikant forskel i binding blev fundet mellem de to slags celler [18].

desuden har fem benigne lymfeknude læsioner blevet bekræftet som inflammatorisk hyperplasi af FNAB viste også en høj SUV-værdi (2,8 ± 0,9). Dette er ikke overraskende, da integrin α

Vp

3 spiller en vigtig rolle ikke kun i tumor progression, men også i makrofaginflammatoriske reaktioner [19]. Det betyder,

18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET /CT kan have en lav specificitet, som har brug for yderligere undersøgelser med større prøver for at bekræfte. Cervikal lymfeknuder med betændelse kunne også vise høj

18F-FDG optagelse på PET, men i den samlede

18F-FDG PET /CT blev rapporteret at være 71% følsomme, 96% specifik og 81,3% nøjagtig til identifikation af RAIR DTC læsioner [20].

men da den primære hensigt integrin α

Vp

3 billeddannelse var ikke meningen at diagnosticere tumorer, men snarere at evaluere tumorangiogenese, det har en lovende værdi i at identificere potentiel terapeutisk mål og overvågning anti-angiogenese terapi [7]. For DTC patienter med RAIR læsioner, som vi kender, kirurgisk resektion og strålebehandling ved ekstern bestråling repræsenterer de eneste behandlingsmuligheder. Kemoterapi var normalt ikke effektiv, da den manglende indskrivning af patienter med terapeutiske mål [21]. RAIR DTC læsioner er normalt for at være mere aggressive og metastatisk [22], afslørende celler er mere tilbøjelige til at have høj integrin α

Vp

3 udtryk, som kan målrettes ved integrin α

Vp

3-inhibitorer. Ud fra resultaterne af vores undersøgelse, nogle RAIR læsioner gjorde vise en høj integrin α

Vp

3 udtryk, mens andre ikke gjorde. I den forstand kan

18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET giver evaluering af tumor angiogenese til planlægning og overvågning af target anti-angiogenese terapier for RAIR DTC patienter. Desuden i prostatakræft, hjernesvulst og tumorer viste lav

18F-FDG optagelse [23] – [25].,

18F-AIF-NOTA-PRGD2 PET kan stadig have fordele i form af diagnose

Som vi nævnte ovenfor, integrin α

Vp

3 udtryk og glukosemetabolismen blev begge menes at korrelere med tumor aggressivitet og progression. Derfor blev antaget nogle link til at eksistere mellem

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG trods af deres helt forskellige farmakodynamiske mekanismer. Faktisk har mange rapporter beskrevet en sammenhæng mellem

18F-FDG optagelse og angiogenese in vitro og in vivo [12] – [13]. Cheng et al. har vist, at

18F-FDG kan anvendes til at overvåge behandlingen af ​​integrin inhibitor cilengitide som er rettet α

Vp

3 og α

Vp

5 receptorer i knoglemetastaser [26]. I vores undersøgelse blev der imidlertid ikke en sådan sammenhæng findes mellem de gennemsnitlige SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2, og at af

18F-FDG, hvilket betød to sporstoffer giver supplerende oplysninger i DTC læsioner. Vores resultat var i overensstemmelse med nogle andre undersøgelser, der mente, at

18F-FDG optagelse var uafhængig af angiogenese [27]. Da ingen sammenhæng mellem

18F-FDG optagelse og angiogenese blev fundet i DTC læsioner,

18F-FDG PET /CT kan ikke erstatte RGD billeddannelse med hensyn til at vurdere tumor angiogenese og planlægning α

Vp

3 terapi.

Derudover undersøgte vi de gennemsnitlige SUV’er af lymfeknuder med forskellige størrelser. Som vi ved, når tumorerne vokse ud over 2-3mm, det øgede interstitielle tryk i tumoren inhiberer diffusionen af ​​metabolitter og næringsstoffer, der er nødvendige for tumorvækst og en tilstand af cellulær hypoksi begynder, hvilket kan føre til tumorangiogenese [28] – [29 ]. Desuden har Zhao undersøgelse påvist en sammenhæng mellem hurtig vækst tumor og integrin α

Vp

3 udtryk i RAIR læsioner [10]. Baseret på disse resultater, en positiv sammenhæng mellem integrin α

Vp

3 udtryk og læsion størrelse ville have været tænkelig. I vores undersøgelse i læsioner større end 1,5 cm, den gennemsnitlige SUV på

18F-AIF-NOTA-PRGD2 var højere end læsioner mindre end 1,5 cm. Dette resultat dels viste en positiv sammenhæng mellem integrin α

Vp

3 udtryk og læsion størrelse. Ikke desto mindre må vi overveje virkningen af ​​den delvise-volumen virkning, som sænker SUV værdien af ​​den lille størrelse læsionen og opstår typisk, når læsionen størrelse er mindre end 1 cm [30].

Udover RAIR DTC læsioner inkluderer vi også tre patienter med seks jod-ivrig DTC læsioner. De SUV’er af

18F-AIF-NOTA-PRGD2 jod-ivrig læsioner var blandt 2,7-4,0 (gennemsnit: 3,2) og ingen signifikant forskel på sporstof optagelsen blev fundet mellem RAIR og jod-ivrig læsioner. Dette resultat kan indikere, at disse læsioner har et potentiale for invasion og metastatisk og kræver mere aggressive behandlinger. Men da i vores studie patienter med jod-ivrig læsioner blev arrangeret at have radioaktivt jod ablation terapi, så høje integrin α

Vp

3 udtryk kan tilskrive ablation-induceret skade og reparation og det lille antal jod ivrig læsioner var sandsynligvis også føre til overbevisende resultater.

Konklusion

Selv om de fleste lymfeknudemetastaser af DTC viste unormal optagelse af

18F-AIF-NOTA-PRGD2, dets diagnostiske værdi ringere til den traditionelle imaging agent

18F-FDG mens det havde en fordel i evaluering af planlægning og overvågning målrettet anti-angiogenese terapi. Ingen korrelation blev fundet mellem optagelsen af ​​

18F-AIF-NOTA-PRGD2 og

18F-FDG, hvilket tyder på de to sporstoffer forudsat supplerende oplysninger i DTC læsioner.