PLoS ONE: Identifikation resistensmekanismer mod Five tyrosinkinasehæmmere Målretning ErbB /RAS Pathway i 45 kræftceller

Abstrakt

På grund af de lave samlede responsrater på 10-47% til målrettede kræftlægemidler, der er et stigende behov for prædiktive biomarkører. Vi havde til formål at identificere gener forudsige respons på fem allerede godkendte tyrosinkinaseinhibitorer. Vi testede 45 kræft cellelinjer til følsomhed over for sunitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib og gefitinib på klinisk administrerede doser. En modstand matrix blev bestemt, og genekspressionsprofiler af delmængder af resistente vs. følsomme cellelinier blev sammenlignet. Tredobbelte genekspression signaturer blev opnået fra caArray projektet. Betydning analyse af microarrays og rang produkter blev ansøgt om funktionen udvælgelse. Femoghalvfems generne blev også målt med RT-PCR. I tilfælde af fire sunitinib modstand forbundne gener, blev resultaterne valideret i kliniske prøver ved immunhistokemi. En liste over 63 top gener associeret med resistens mod de fem tyrosinkinaseinhibitorer blev identificeret. Kvantitativ RT-PCR-analyse bekræftede 45 af 63 gener identificeret ved microarray analyse. Kun to gener (

ANXA3

og

RAB25

) var relateret til følsomhed over for mere end tre-hæmmere. Den immunhistokemiske analyser af sunitinib-behandlede metastatiske nyrecellecancere bekræftet sammenhængen mellem RAB17, LGALS8 og EPCAM og samlet overlevelse. Sammenfattende vi bestemt prædiktive biomarkører for fem tyrosinkinaseinhibitorer, og valideret sunitinib modstand biomarkører ved immunhistokemi i et selvstændigt patient kohorte

Henvisning:. Pénzváltó Z, Tegze B, Szász AM, Sztupinszki Z, Liko I, Szendrői A, et al. (2013) Identifikation resistensmekanismer mod Five tyrosinkinasehæmmere Målretning ErbB /RAS Pathway i 45 kræftceller. PLoS ONE 8 (3): e59503. doi: 10,1371 /journal.pone.0059503

Redaktør: Stefan Wölfl, Universität Heidelberg, Tyskland

Modtaget: August 21, 2012; Accepteret: 15 februar 2013; Udgivet: Marts 29, 2013