PLoS ONE: manglende sammenhæng mellem Stem-Cell Proliferation og strålebehandling eller rygning-associerede Cancer Risk

Abstrakt

Baggrund

En nylig papir ved Tomasetti og Vogelstein (

Science

2015 347 78-81) foreslog, at variationen i naturlige kræftrisiko i vid udstrækning blev forklaret med det samlede antal af stilk-celledelinger, og at de fleste kræftformer opstod ved en tilfældighed. De foreslog en ekstra risiko score som måde til at adskille virkningerne af den stokastiske, replikative komponent kræftrisiko fra andre årsagsfaktorer, specielt dem på grund af det eksterne miljø og nedarvede mutationer.

Målsætninger

Vi testede hypotesen rejst af Tomasetti og Vogelstein ved at vurdere graden af ​​korrelation af stamceller divisioner og deres ekstra-risikoscore med strålings- og tobak-associeret kræftrisiko.

Metoder

Vi monteret en række lineære og log-lineære modeller til data om stilken celledelinger om året og kumulative stamcelle uenighed levetid og naturlig kræftrisiko, nogle taget fra papiret af Tomasetti og Vogelstein, augmented med de nuværende amerikanske levetid kræft risiko data, og også strålings- og tobak-associeret kræftrisiko.

Resultater

de data, samlet af Tomasetti og Vogelstein, som augmented her, er uforenelige med power-of-age forhold almindeligt observeret for forekomsten af ​​kræft og forudsigelser en flertrins carcinogenese model, hvis man gør stærk antagelse af ensartethed i antal driver mutationer tværs kræft sites. Analyse af partituret ekstra risiko og diverse andre foranstaltninger (antal stamceller divisioner om året, kumulative antal stamceller uenighed livet) anses af Tomasetti og Vogelstein tyder på, at disse er dårligt prædiktiv for tiden tilgængelige skøn over strålings- eller rygerelaterede associeret kræftrisiko-for kun én ud af 37 foranstaltninger eller logaritmiske transformationer heraf er der en statistisk signifikant korrelation (

s

0,05). med strålings- eller rygning-associeret risiko

konklusioner

de data, som anvendes af Tomasetti og Vogelstein er i konflikt med forudsigelser af en flertrins model af carcinogenese, under antagelse af ensartethed i antal driver mutationer tværs af de fleste kræft sites. Deres hypotese, at hvis den ekstra risiko score for en vævstype er høj så man kunne forvente, at miljømæssige faktorer vil spille en relativt større rolle i at kræft risiko er i strid med den manglende sammenhæng mellem score ekstra risiko og andre stilk -celle spredning indekser og strålings- eller rygning-relateret kræftrisiko

Henvisning:. Lille MP, Hendry JH, Puskin JS (2016) manglende sammenhæng mellem Stem-Cell Proliferation og strålebehandling eller rygning-associerede cancer Risk . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10,1371 /journal.pone.0150335

Redaktør: Keitaro Matsuo, Aichi Cancer Center Research Institute, JAPAN

Modtaget: 29 oktober, 2015; Accepteret: 10. februar, 2016 Udgivet: Marts 31, 2016

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:. Alle de data, der anvendes til vores analyse er givet i den vigtigste del af den nuværende papir, i tabel 1 og 2, og er alle stammer fra oplysninger, der allerede er offentliggjort, og derfor er offentligt tilgængelige. Vi har også uploadet alle datasæt anvendt samt alle relevante R kode som S2 Tekst og S3 Tekst henholdsvis

Finansiering:. Arbejde MPL blev støttet af Intramural Research Program for National Institutes of Health, den National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiologi og Genetik

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende risici

Introduktion

stamceller er en type celle. i hvert væv, der er ansvarlige for opretholdelse vævshomeostase. Der er stigende opmærksomhed viet til stamceller og deres rolle i den kræftfremkaldende proces [1]. En nylig papir Tomasetti og Vogelstein [2] har vakt stor interesse, og foreslog, at “levetid risiko for kræft i mange forskellige typer [blev] stærkt korreleret … med det samlede antal afdelinger af de normale selvfornyende [stamceller] celler” . Tomasetti og Vogelstein foreslog en kausal fortolkning af deres resultater, erklærede, at “inkorporering af en Replikativt komponent som en … kvantitativ faktor for kræft risiko kræfter nytænkning af vores forestillinger om kræft årsagssammenhæng. Bidraget fra de klassiske determinanter (ydre miljø og arv) til [replikativ, celle-deling forbundet] tumorer er minimal. Selv for [deterministiske, ikke-replikative] tumorer dog replikativ [celle-deling forbundet] effekter er afgørende “, og at” vores analyse viser, at stokastiske effekter forbundet med DNA-replikation bidrage på en væsentlig måde at human cancer incidens i USA “[2].

Tomasetti og Vogelstein [2] analyserede data på 31 kræftformer, korrelere naturlig kræftrisiko for den pågældende væv med dens samlede antal stilk-celledelinger. De foreslog, at den høje grad af korrelation (

ρ

= 0,804, 95% Cl 0,63, 0,90), og den relativt høje R

2 (0,646, 95% konfidensinterval 0,395, 0,813) underforstået, at en høj andel, “65% … af forskellene i kræftrisiko blandt forskellige væv kan forklares med det samlede antal af stamceller divisioner i de væv”. Derfor er de tilskrives en stor del af variationen i kræftrisiko til tilfældigheder eller “bad luck”, specielt de stokastiske virkninger af DNA-replikation-induceret mutationer. Tomasetti og Vogelstein [2] definerede en ekstra risiko score (ERS) med det formål at skelne “virkningerne af denne stokastiske, replikativ komponent fra andre årsagsfaktorer det vil sige, der skyldes det eksterne miljø og arvelige mutationer”.

En af de mere almindelige mønstre i alder-incidens kurver for epitelial kræft er, at forekomsten varierer omtrent som

C

[alder]

β

for nogle konstanter

C

β

. For de fleste epitelial kræft i voksenalderen, eksponenten

β

alder synes at ligge mellem 4 og 6 [3]. Den såkaldte flertrins model af carcinogenese af Armitage og Doll [4] blev udviklet som en måde tegner sig for dette ca. log-log variation af kræfttilfælde med alderen. Meget er gjort brug af Armitage-Doll flertrins model som ramme for at forstå tidsforløbet for carcinogenese, især til modellering effekter af forskellige former for erhvervsmæssig og miljømæssige påvirkninger, og samspillet mellem forskellige kræftfremkaldende stoffer [5-9]. Den Armitage-Doll modellen har også været anvendt til at bestemme antallet af førerens-genmutationer forbundet med to typer af kræft [10]. Den Armitage-Doll model [4] forudsætter, at en malign neoplasma opstår fra en normal celle som et resultat af

k

irreversible arvelige ændringer (såkaldte “driver mutationer”). Med en hastighed på

λ

i

(

t

) per celle per tidsenhed, i en alder af

t

cellerne i rummet der har akkumuleret

jeg

-1 arvelige driver mutationer erhverve en mere. Hvis det forventede antal celler i rum, som har akkumuleret

jeg

arvelige driver mutationsændringer er givet ved

N

i

(

t

) (med

N

0 stamceller pr væv), så hvis føreren mutationsrater antages konstant (

λ

m

(

t

) ≡

λ

m

) kræft incidensraten i en alder

t

er ca. givet [11] af: (1)

Dette antyder, at der tegner sig for den observerede variation i forekomsten af ​​kræft og dødelighed af

C

[alder]

β

med

β

mellem 4 og 6 [3], at antallet af føreren mutation etaper

k

skal ligge mellem 5 og 7.

Denne model kan let generaliseres til at tage hensyn til mellemliggende rum vækstrater i

k

rum, som er blevet gjort af Tomasetti

et al

. [10], på grundlag af tilnærmelser af Durrett og Moseley [12]. Antages det, at vækstraten induceret af

jeg

th driver mutation er

g

jeg

derefter kræftrisikoen bliver: (2)

Expression (2) indebærer, at levetiden kræftrisikoen (korrigeret for dødelighed af andre årsager),

CR

, er cirka: (3) hvor

L

er den forventede levetid. Hvis alle mutationsrater er ens (

λ

m

≡

λ

) dette (ca.) reducerer til: (4)

Siden det forventede antal stilk-celledelinger end livet,

D

, er givet ved: (5) indebærer det, at: (6), hvor: (7), dvs. kræft sats bør være proportional med den

F Hotel ((

g

i

),

k

) th magt af det forventede antal celledelinger pr stamcelle,

D-service /

N

0, og en lineær funktion af antallet af stamceller,

N

0. Det er også proportional med [

k

–

F Hotel ((

g

i

),

k

)] th magt af den forventede levetid,

L

, men som [

k

–

F Hotel ((

g

jeg

),

k

)] antages at være konstant på tværs væv (en antagelse diskuteres og analyseres nedenfor), som er

L

dette udtryk sammen med den endelige -ln [ ,,,0],

k

!] udtrykket er konstante. Som påpeget af Tomasetti

et al

. [10], er der ikke meget information om vækstraterne

g

jeg

. Efter Tomasetti

et al

. [10] vi derfor antage, at tilføjet af hver efterfølgende driver mutation fitness fordel er konstant, hvilket resulterer i

g

1 /

g

k

= 1 /

k

, således at: (8)

tilstrækkelighed tilnærmelse (8) kan måles ved, at med

k

= 5 til venstre side af udtrykket kan beregnes til at være 3,08, sammenlignet med den højre side af 1 + ln [5] = 2,61, og med

k

= 7 i venstre side af udtryk (8) kan være beregnet til at være 3,45, sammenlignet med den højre side 1 + ln [7] = 2,95. Men vi ikke bruge tilnærmelse (8) yderligere her. Det eneste ejendom, vi skal brug af

F Hotel ((

g

i

),

k

), som følger umiddelbart fra inspektion af udtryk (7) og (8), er, at det er en monoton voksende funktion af

k

.

Vi foreslår en række problemer med den fortolkning, Tomasetti og Vogelstein [2] giver. Disse omfatter:

overvejelser i forbindelse med standard flertrins carcinogenese model af Armitage og Doll [4] diskuteret ovenfor; og

analyse af strålings- eller rygning-associeret kræftrisiko i forhold til de ERS og forskellige andre foranstaltninger, der af Tomasetti og Vogelstein [2].

Alle Analysen er baseret på den data præsenteret af Tomasetti og Vogelstein [2], og er givet i tabel 1 og 2 og S2 Tekst. Analyse af disse data i lyset af vederlag (a) er angivet i tabel 3, og analyse i lyset af betragtning (b) i tabel 4-6. Vejviser

Metoder og data

Vi testede forudsigelse af udtrykket (6) via regression af logaritmen af ​​levetiden naturlige kræftrisiko, ln [

CR

], i relation til log over antallet af celledelinger pr stamcelle, ln [

D-service /

N

0] og log af antallet af stamceller, ln [

N

0]. Konkret vi monteret en model, hvor antages loggen risiko levetid kræft skal gives af: (9)

De anvendte data er hentet fra Tomasetti og Vogelstein [2], med mindre ændringer, der vedrører angivelserne for glioblastom og medulloblastom; antallet af inddelinger pr stamcelle (over et livsforløb) blev afledt ved at dividere den kumulative antal stamme-celledelinger med det totale antal af stamceller. Antallet af afdelinger pr stamcelle året stammer fra dette tal ved at dividere med 80 (den omtrentlige gennemsnitlige levetid, i år).

Tomasetti og Vogelstein [2] vurdere den ekstra risiko score (ERS), givet ved: (10)

Det skal bemærkes, at

CR

, at være en sandsynlighed, altid er mindre end eller lig med 1, og

D

er normalt væsentligt større end 1, som vist i tabel 1 og 2, således at

ERS

vil næsten altid være negativ. Tomasetti og Vogelstein brugte en justeret ERS foranstaltning, defineret som

ERS

+ 18,49; tallet 18.49 blev afledt af en

K

-means clustering analyse [2]. [Note: Vi skal bevare den oprindelige definition af ERS givet ved ligning (10) -adding en konstant gør ingen forskel for nogen statistisk inferens bruge det.] De spekuleret på, at “hvis ERS for en vævstype er høj, der er, hvis der er en høj kræftrisiko for at vævstype i forhold til dens antal stilk-celledelinger-så ville man forvente, at miljø- eller nedarvede faktorer vil spille en relativt større rolle i at kræft risiko “[2]. For de fleste af analysen af ​​tabellerne 4-6 vi re-estimerede

CR

for hver kræftform, ved hjælp af baseline amerikanske kræftrisiko [13], i stedet for at bruge de skøn, givet af Tomasetti og Vogelstein [2]; kun for analysen i den nederste række i tabel 6 er de oprindelige kræft risici ved Tomasetti og Vogelstein ansat. Af denne grund ERS til forskellige slutpunkter er genberegnet med ligning (10), snarere end ved hjælp af værdierne ansat af Tomasetti og Vogelstein [2]. RE-anslået værdier

CR

ERS er angivet i tabel 1 og 2.

En test kan være lavet af antagelsen om Tomasetti og Vogelstein [2], at ERS kan være korreleret med den variation i følsomhed i et væv for miljøfaktorer, med bestråling-associeret og rygning-associeret cancer risiko som eksempler på sådanne faktorer, både mutagener, der inducerer et stort antal typer af cancer [14, 15]. Vi overvejede stråling-eksponering induceret kræfttilfælde risiko (Reić) evalueret af De Forenede Nationers Videnskabelige Komité for virkningerne af Atomic Radiation (UNSCEAR) [Tabel 70 i bilag A til [14]] til forskellige kræft sites, som vist i tabel 1; for leukæmi bruger vi stråling-eksponering induceret kræft dødsrisiko (REID) evalueret af UNSCEAR [Tabel 65 i bilag A til [14]]; dødelighed blev brugt, fordi leukæmi incidens ikke blev vurderet i den seneste LSS kræfttilfælde rapport [16], en foreløbig version, der dannede grundlag for de UNSCEAR evalueringer [14]. Det gør vi ved at montere en model, hvor: (11)

Lignende modeller blev monteret erstatte den forklarende (uafhængige) variable,

ERS

ved en af: (a) det samlede antal stem-celledelinger end levetid; (B) antallet af stem-celledelinger om året; eller (c) antallet af stamceller, som vi diskuterer nedenfor. Fra nu af i ligning (11) og efterfølgende diskussioner skal det forstås, at Reić erstattes af REID når det er hensigtsmæssigt (dvs. for leukæmi). Vi er mest interesseret her i parameteren

α

1, ændringen i Reić pr

ERS

. Foranstaltningerne i Reić eller REID er dem estimeres ved en generaliseret absolutte risiko eller generaliseret relativ risiko model monteret på nuværende japanske atombombe overlevende data UNSCEAR [14]. Den kræfttilfælde [16] og dødelighed [17] data fra den japanske atombombe overlevende Life Span Study (LSS) kohorte er det primære grundlag for de fleste sæt risikoestimater opnået ved nationale og internationale stråling sikkerhedsudvalg, såsom Den Internationale Kommission for Strålebeskyttelse (ICRP) [18], UNSCEAR [14], og de biologiske virkninger af ioniserende stråling (BEI) udvalg [19]. Der er betydelig usikkerhed om, hvordan man skal overføre stråling risikoestimater mellem befolkningerne. Vi har brugt levetid befolkningens risiko estimater for en nuværende befolkning, der er så tæt som muligt på LSS kohorte, nemlig den japanske befolkning. Men selv i dette tilfælde er det ikke klart, hvordan man overfører risiko fra krigstidens-eksponerede LSS kohorte, dog med en række afsavn, til en aktuel japanske befolkning [20]. De to mest almindelige metoder til overførsel er baseret på risikomodeller udtrykt som den overskydende relative risiko (ERR) eller den overskydende absolutte risiko (EAR) produceret af udsættelse for ioniserende stråling under de atomare bombeangrebene. Brugen af ​​udtrykkene ERR og EAR i denne sammenhæng er lidt misvisende, da de fleste videnskabelige komitéer [18, 19] har udviklet modeller for relativ og absolut overrisiko med justering for nået alder, alder ved eksponering og andre risikofaktorer-modificerende variabler. Risiko overførsel er ofte antages at være midt imellem additiv (dvs. baseret på EAR modeller) eller multiplikativ (dvs. baseret på ERR modeller) [20], og ICRP [18] og BEI [19] har udviklet uafhængig kræft-site-specifikke vægtningsordninger for de bidrag, som øret og ERR modeller. Af denne grund har vi anvendt både Reić baseret på begge disse (ICRP [18], BEI [19]) ordninger i tabel 4, såvel som dem baseret på ren EAR eller ERR overførsel.

Ligeledes vi vurderer korrelationer af rygning-associeret kræftrisiko ved hjælp af data fra forskelle i dødelighed mellem nuværende og tidligere rygere,

Sm

diff

, på de britiske lægers kohorte [15] , som vist i tabel 2, montering af en model, hvor: (12)

Vi er mest interesseret her i parameteren

α

1, ændringen i

Sm

diff

pr

ERS

. Vi testede korrelationer af stedspecifikke kræftrisiko med:

antal stilk-celledelinger om året (eller log

10 [antal stilk-celledelinger om året]);

log

10 [kumulative antal stilk-celledelinger end levetiden];

ERS; og

log

10 [totale antal af stamceller]

Tests for foreningen blev udført ved at montere lineære modeller med afhængige foranstaltninger:.

Reić ( procent Sv

-1) (eller log

10 [Reić]); og

forskellen mellem dødelighed (per 10

5 per år) for nuværende rygere og tidligere rygere i de britiske lægers kohorte [15].

Endelig har vi dømt det vigtigt at vurdere effekten af ​​valget af kræft sites involveret i udvælgelsen stråling-associerede og tobak-associeret risiko. Tabel 1 og 2 repræsenterer en udvalgt delmængde af de 31 cancer sites, der af Tomasetti og Vogelstein [2], nemlig dem med data om stråling eller rygning risiko, nummerering 10 og 12 endepunkter hhv. Som sådan er det muligt, at vi kan have uforvarende udvalgte kræftsygdomme, der har et andet mønster af risiko. For at teste denne mulighed, vi monteret en lineær regressionsmodel af log

10 [levetid kræfttilfælde risiko], i forhold til at logge

10 [kumulative stem-celledelinger] til disse to undergrupper, samt den originale Tomasetti og Vogelstein data via modellen: (13)

Vi er mest interesseret her i parameteren

α

1, ændringen i ln [

CR

] pr ln [

D

].

på grund af muligheden for heterogenitet i de typer af tumor overvejes, særlig forskelle mellem tumorer i antallet af føreren mutationer, for visse følsomhed analyser (tabel 3 og 6 og tabel a og B i S1 Tekst) vi evaluerede model passer begrænser til disse fælles epitel websteder, der blev bedømt til at have et lidt større antal kritiske driver mutationer, der specifikt udelade tre kræftformer (leukæmi, knoglekræft ( osteosarkom), kræft i skjoldbruskkirtlen), der synes at have en kortere latenstid af induktion efter stråling [14].

Alle lineære regressioner blev udført via almindelige mindste kvadraters [21], ved hjælp af R [22].

s

-værdier vist i tabel 4-6 blev generelt estimeret ved hjælp af en

F

-test [21], og er i forhold til de respektive trend parametre (

α

1,

α

2). I tabel 3

s

-værdier for hver parameter (

α

1,

α

2) blev estimeret ved hjælp af en 2-sidet

t

-test [21]. er i vid udstrækning De statistiske data for stamcelle omsætning anvendes (tabel 1 og 2) fra Tomasetti og Vogelstein [2] (med mindre modifikationer for glioblastom som angivet ovenfor). Men med henblik på montering modeller (11) og (12) ansat vi lidt forskellige skøn over levetid kræftrisiko [13], og tilsvarende modificerede estimater af ERS, afledt via udtryk (10).

Resultater

tabel 3 detaljer i fit model (6), og indikerer, at effekten af ​​

D-service /

N

0 (korrigeret for

N

0) er

α

1 = 0,524 (95% CI 0,281, 0,767), og kraften i

N

0 (korrigeret for

D-service /

N

0) er

α

2 = 0,540 (95% CI 0,312, 0,769), dvs både

α

1 og

α

2 er betydeligt mindre end 1. tabellen viser, at analyserne er stort set uændret, hvis disse tumorer med kort ventetid (leukæmi, knogle, skjoldbruskkirtel) er udeladt fra analysen.

tabel 4 og 5 samt figur A og B i S4 Text viser, at der ikke er bevis for foreninger (

s

0,05) af nogen af ​​disse foranstaltninger (antal stem-celledelinger om året, log

10 [kumulative antal stilk-celledelinger end livstid], ERS, log 10 [antal stamceller]) med Reić eller rygning dødelighed forskel, uanset den anvendte model

. Der er grænsetilfælde-signifikant stigende tendenser i forskellige mål for stråling risiko, specielt logge

10 [Reić] med log

10 [kumulative antal stilk-celledelinger] (

s

= 0,077), Reić med ERS (

s

= 0,079) og log

10 [Reić] med log

10 [antal stamceller] (

s

= 0,024) (tabel 4) , og disse modeller er også de eneste med R

2 0,2, selvom generelt svagere tendenser (

s

0,2) og mindre R

2 ( 0,2) er observeret med risici estimeres ved hjælp af Beir VII eller ICRP vægtet EAR /ERR modeller. Analyserne er stort set uændret, hvis disse tumorer med kort ventetid (leukæmi, knogle, skjoldbruskkirtel) er udeladt fra analysen (tabel A og B i S1 Text), selvom ingen tendenser nærmer statistisk signifikans (

s

0,1 ) og de fleste R

2 er små (alle, men fire er. 0,2)

resultatet af montering model (13), rapporteret i tabel 6, tyder på, at der er signifikant (

s

= 0,009) tendenser i log

10 [levetid naturlige kræfttilfælde risiko] vs enhed log

10 [kumulativ stem-celledelinger] i sæt af 10 stråling kræft sites (tabel 1), også (

s

= 0,036) i sæt af 12 tobak kræft sites (tabel 2). Tabel 6 viser også, at analyserne er stort set uændret, hvis disse tumorer med kort ventetid (leukæmi, knogle, skjoldbruskkirtel) er udeladt fra analysen.

Diskussion

Som beskrevet i indledningen, en ville forventer kræft sats at være proportional med den

k

th magt af det forventede antal celledelinger pr stamcelle, med

k

i intervallet 5-7 som det fremgår af formen af ​​alder -incidence forhold til de fleste kræftformer [3]. Ved udtrykket (6) dette indebærer, at kræft satsen skal være proportional med en effekt på det forventede antal divisioner pr stamcelle, med andre ord proportional med med

F Hotel ((

g

i

),

k

) mellem 3,08 og 3,45. Vi har vist, at cancer er proportional til en potens af det forventede antal inddelinger per stamcelle med 95% øvre CI, der er mindre end 0,8 (tabel 3), omkring en fjerdedel af den nedre grænse for den foreslåede interval, 3,08, indebærer en vis inkonsekvens med alder-incidens relation og forudsigelser en flertrins carcinogenese model, hvis man gør stærk antagelse af ensartethed i antal driver mutationer tværs kræft sites, som vi diskuterer nedenfor. Analyse af ERS og forskellige andre foranstaltninger, der af Tomasetti og Vogelstein tyder på, at disse er dårligt prædiktiv af strålings- eller rygning-associeret kræftrisiko (tabel 4 og 5). Der er svag evidens på et marginale niveauer af statistisk signifikans (

s

= 0,024-0,080) af trend for fire foranstaltninger, to i forhold til ERS, en i forhold til kumulative stilk-celledelinger, og en i forhold til antallet af stamceller (tabel 4). Men sandsynligheden for fire eller flere uafhængige hændelser ud af de 37 testede tendenser i tabel 4 og 5, hver med sandsynlighed

s

, er, som tager værdien 0,218, når middelværdien

s

-værdi af disse fire,

s

= 0,065, erstattes. Hvis 37 ikke-signifikant (

s

0,1) tendenser i tabel A og B i S1 Tekst er inkluderet i denne samlede derefter den analoge beregning er, som tager værdien 0,716, når middelværdien

s

-værdi af

s

= 0,065 erstattes. Disse resultater antyder således ikke andet end tilfældige fund.

Tomasetti og Vogelstein udført yderligere analyse, korrelerer levetid antal stamceller celledelinger eller totale antal af stamceller med data om EAR eller ERR ved eksponering alder 30, taget fra tabel 11 i Preston

et al

. [16], der er beskrevet i en noget summarial måde i en online teknisk rapport [23]. Tomasetti og Vogelstein [23] observeret nogen korrelation mellem levetid antal stamceller celledelinger, eller totale antal af stamceller, og stråling-associeret EAR eller ERR til en vis grad parallelt vores fund. Tomasetti og Vogelstein hævder, at denne mangel på sammenhæng indebærer, at “sammenhængen … findes mellem kræftrisiko og det samlede antal stamceller divisioner er ikke på grund af virkningerne af miljømæssige faktorer, men snarere at replikative mutationer” [23]. Deres senere analyse tager ikke højde for, at der ikke er et enkelt tal, der beskriver stråling-associerede ERR eller EAR, som for de fleste kræft sites er stærkt modificeret ved alder ved eksponering, og opnåede alder, som det fremgår i alle tilfælde fra Preston

et al

. [16], og fra mange andre data [14]. Ved hjælp af kun en enkelt nummer til ERR eller EAR, for eksponering alderen 30 for hver kræft site er derfor noget vilkårlig, og ikke i tilstrækkelig grad tager hensyn til levetid stråling-associerede kræftrisiko, som vi anser for den mere legitim mængde; i nærværende papir, vi har vurderet disse stråling-associerede risici på en række måder, via Reić og REID. Der har ikke været nogen parallel analyse af rygning data ved Tomasetti og Vogelstein [23], således at i hvert fald det meste af den analyse, vi har gjort, rapporteret i tabel 3-5 og tabel A og B i S1 tekst, ser ikke blot på livstid antal stamceller celledelinger eller antal stamceller, men også antallet af stilk-celledelinger om året, og logaritmiske transformationer af disse foranstaltninger, er ikke parallel i dette online rapport [23].

Det kan udledes af den brug, Tomasetti og Vogelstein [2] gør af logaritmisk transformerede variabler (f.eks levetid kræftrisiko samlede stamceller divisioner) i deres analyse, at den relative risiko ville være den mest relevante foranstaltning med at vurdere “ydre” miljømæssigt drevet og ” intrinsic “celle-replikation drevet risiko. Men som det fremgår af tabel 4 er der ikke meget forskel lavet om man bruger relative risikomodeller, absolutte risikomodeller eller nogle blanding af de to for at vurdere levetid stråling risiko.

En bemærkelsesværdig nylig papir Wu

et al

. [24] analyseres igen dataene for Tomasetti og Vogelstein [2]. Deres analyse, kombineret med erfaringer fra en matematisk kræft model, som de udviklede, foreslog, at “iboende [non-replikation] faktorer bidrager kun beskedent (mindre end ~ 10-30% af livstidsrisiko) til udvikling af kræft”, en markant anderledes vurdering fra det lavet af Tomasetti og Vogelstein [2].

en kritisk antagelse i vores analyse af magt-age forhold er, at den underliggende proces kan beskrives ved flertrins model af Armitage og Doll, med et konstant antal driver mutation etaper

k

. Dette indebærer, at forekomsten i en alder

t

en effekt på alder er ca.

CN

0

t

k

-1 [4, 8, 11]. Mens dette er tilfældet for de fleste kræftformer betragtes her, med en række eksponenten

k

mellem 5 og 7 [3], er bestemt ikke tilfældet for visse pædiatriske tumorer, især akut lymfatisk leukæmi, som er ikke en af ​​de tumorer, der af Tomasetti og Vogelstein [2]. En mulig måde, som vores analyse kan undervurdere hældningen af ​​forholdet mellem ln [kræftrisiko] og ln [stem-celledelinger pr stamcelle] (dvs. ln [

D-service /

N

0]), der ved udtrykket (6) svarer til

F Hotel ((

g

i

),

k

) (en monoton voksende funktion af

k

), ville være, hvis der var en stærk negativ korrelation mellem antallet af føreren mutationer og antallet af stamceller divisioner af kræft type. Dette forventes ikke-hvis noget man ville forvente at korrelationen skal gå i den modsatte retning. Organismen har ikke råd til at have væv, hvor der er en høj grad af stamceller celledelinger, men hvor en enkelt mutation kan føre til cancer. Dette understøttes af de data, ja tumorerne med kort latenstid (leukæmi, knogle (osteosarkom), skjoldbruskkirtel), og formentlig derfor have et mindre antal cancer driver mutationer end den resterende (og lidt større) gruppe af epiteliale tumorer, har tendens til at har antallet af stamceller mutationer om året, eller i alt, der er mindre end middelværdien, og for knogle og kræft i skjoldbruskkirtlen er blandt de mindste værdier i samlede (tabel 1 og 2). Vi har også udført følsomhedsanalyser eksklusive tumorer med kort ventetid (leukæmi, knogle (osteosarkom), skjoldbruskkirtel); resultaterne af denne analyse er i det væsentlige den samme som den vigtigste analyse (tabel 3 og 6 og tabel A og B i S1 Text), hvilket antyder, at væsentlig skævhed ikke ville være resultatet af en sådan heterogenitet.

Det er en uundgåelig svaghed af analysen, at vi gennemfører, at vi kombinerer tværs kræftformer. Vi har bare enkelte målinger af celle omsætning pr kræft endpoint, og ligeledes enkelt skøn over de forskellige kræft risikomål pr endpoint. Ikke desto mindre, i det omfang den model af Armitage og Doll, med generalisering vi anvender til at tage hensyn til mellemliggende rum vækstrater [10, 12], diskuteret i indledningen, giver en samlende ramme, med et konstant antal driver mutation etaper

k

, som diskuteret ovenfor, kan dette være legitimt.

i de senere år har der været bevægelse væk fra brug af Armitage og Doll model [4], som postulerer en række independent rate -begrænsende mutationer og i form almindeligt anvendte også gør brug af en tilnærmelse til den betingede sandsynlighed for at stokastisk “præcis” modeller, der giver mulighed for mellemliggende celledeling eller apoptose. Eksempler på denne alternative metode omfatter to-mutationen model af Moolgavkar, Venzon, og Knudson [25, 26], og forskellige generaliseringer af dette, der giver mulighed for et større antal mutationsmønstre stadier [27], og inkorporeringen af ​​forskellige typer af genomisk ustabilitet [28, 29]. Amerikanske befolkning coloncancer forekomst kan beskrives ved en sådan model inkorporerer kun to hastighedsbegrænsende mutationer, kombineret med en destabiliserende mutationsbegivenhed [29-31].